段鵬羽 孫備 王剛 曹成亮

急性胰腺炎(AP)時(shí)胰腺局部炎癥可嚴(yán)重?fù)p傷散布在胰腺組織中的胰島α細(xì)胞、β細(xì)胞，使胰高血糖素分泌增加和胰島素分泌減少，最終引起機(jī)體血糖升高，稱之為胰源性糖尿病。近年研究表明，糖尿病本身亦是導(dǎo)致AP發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。AP與糖尿病都是復(fù)雜的全身多系統(tǒng)功能紊亂性疾病，糖尿病與AP相輔相成，胰腺炎癥可加重糖尿病，而糖尿病亦可加重胰腺感染程度，且感染與血糖升高可互為因果。機(jī)體血糖升高與重癥AP(SAP)發(fā)病密切相關(guān)，并且是其預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[1]。2型糖尿病患者與非糖尿病患者相比，AP發(fā)病率顯著增高，普通人群中AP的發(fā)病率是30.1/100000人年，而糖尿病患者中AP的發(fā)病率是54.0/100000人年[2-7]。本文就糖尿病在AP病程演進(jìn)中作用的最新研究做一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

1．高脂血癥：糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖和胰島素不足或胰島素抵抗等狀態(tài)下，胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，可出現(xiàn)高脂血癥，尤其酮癥酸中毒者血脂升高更為明顯。約20%～90%糖尿病患者伴有高脂血癥[8]。1型糖尿病患者體內(nèi)胰島素缺乏，從而引發(fā)脂肪組織的酯酶活性降低，三酰甘油(TG)清除障礙，高密度脂蛋白(HDL)代謝活性加快，最終產(chǎn)生高TG和低HDL的情況。2型糖尿病患者本身體內(nèi)胰島素水平較高、脂肪合成較多，可產(chǎn)生內(nèi)源性高TG血癥和高膽固醇血癥。內(nèi)源性高TG血癥會(huì)明顯加重AP病理?yè)p傷程度，M?ssner等[9]在大鼠胰腺腺泡細(xì)胞培養(yǎng)液中加入脂肪酸，結(jié)果顯示腺泡細(xì)胞受到的損傷程度與脂肪酸的作用時(shí)間和濃度呈顯著正相關(guān)。由于胰島素作用不足以及各種升糖激素的不斷增多使脂肪分解加速、利用減慢，機(jī)體TG水平明顯升高甚至產(chǎn)生乳糜血癥。胰脂酶分解胰毛細(xì)血管內(nèi)高濃度的TG，產(chǎn)生高濃度的游離脂肪酸和卵磷脂在胰腺腺泡細(xì)胞附近大量堆積，損傷胰腺及胰周組織，加重炎癥損傷程度；高濃度的游離脂肪酸亦可引起胰腺毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，導(dǎo)致胰腺供血不足，胰腺組織發(fā)生缺血性壞死[10]。高脂血癥誘發(fā)或加重AP主要與胰腺組織的損傷、水腫、壞死等病理過(guò)程緊密相關(guān)。高脂血癥時(shí)機(jī)體血液黏稠度增加,血液流變學(xué)異常，而血液流變學(xué)狀態(tài)異常則是AP重癥化的主要原因之一[11]。高TG可激活血小板，釋放大量具有強(qiáng)烈縮血管作用的血栓素A2(TXA2)，而具有擴(kuò)血管作用的前列腺環(huán)素(PGI2)分泌減少，導(dǎo)致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。這種胰腺血管內(nèi)易于產(chǎn)生血栓及血管內(nèi)皮損傷的情況顯著促進(jìn)了胰腺炎的病程發(fā)展。因糖尿病而長(zhǎng)期存在的血脂紊亂易引發(fā)膽結(jié)石。有研究報(bào)道糖尿病患者AP的發(fā)病率與年齡的增長(zhǎng)呈一定的相關(guān)性，但與膽石癥的關(guān)系更為密切[12]。膽石癥可使膽胰管共同開(kāi)口處痙攣造成壺腹黏膜損傷水腫，從而引起膽道感染及膽汁、胰液無(wú)法正常排泄，最終導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。

2．炎癥反應(yīng)：急性和慢性高血糖都被認(rèn)為是一種前炎癥狀態(tài)[13]。持續(xù)性高血糖狀態(tài)與AP患者全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)[14]。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，高血糖通過(guò)增加炎癥損傷和細(xì)胞死亡程度使胰腺腺泡細(xì)胞大面積萎縮，從而加重胰腺炎癥程度[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，高血糖狀態(tài)下的白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)等炎癥介質(zhì)水平顯著增加[15-16]，且IL-6、IL-18濃度的升高與AP病變嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。在雨蛙素誘導(dǎo)的小鼠AP模型中，TNF-α表達(dá)增加呈現(xiàn)時(shí)間依賴性，而TNF-α抑制劑則可有效延遲AP的病情發(fā)展[17]。分子生物學(xué)檢測(cè)顯示，高血糖大鼠肝組織的核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活性顯著增強(qiáng)；而在AP的炎癥反應(yīng)中，腺泡細(xì)胞內(nèi)NF-κB的過(guò)度激活也參與介導(dǎo)了胰腺局部和全身的炎癥反應(yīng)進(jìn)程，而抑制NF-κB的活化可明顯減輕胰腺組織及全身的炎癥反應(yīng)程度[18]。解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)存在于胰腺在內(nèi)的多種組織中，當(dāng)其在胰島細(xì)胞表達(dá)增加時(shí)，通過(guò)加速線粒體的氧化磷酸化解偶聯(lián)進(jìn)程。當(dāng)ATP生成減少時(shí)ATP/ADP比值下降，使細(xì)胞膜K+/ATP通道打開(kāi)增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，繼而Ca2+通道關(guān)閉，抑制Ca2+的內(nèi)流，使血液中的Ca2+濃度明顯增高[19]。研究證實(shí)Ca2+升高的水平與血淀粉酶活性以及胰腺組織病理改變程度呈正相關(guān)[20]，且使用鈣通道阻滯劑維拉帕米可阻斷胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的異常升高，從而減輕大鼠AP的炎癥反應(yīng)程度并緩解AP病情[21]。

3．免疫功能紊亂：糖尿病患者由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)多伴隨免疫功能紊亂，而免疫功能異常是AP病情惡化的重要因素之一[22-24]。在AP發(fā)病早期，機(jī)體免疫過(guò)激釋放大量細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)引發(fā)SIRS；而在病程中后期，機(jī)體會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammratory response syndrome, CARS)，使其處于免疫抑制狀態(tài)，從而增加了全身性感染的危險(xiǎn)性和病死率[25-26]。胰島素正常的生理功能可通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-IR)發(fā)揮細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成的作用，并且可以保護(hù)細(xì)胞避免發(fā)生凋亡反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，降低感染的發(fā)生率；而在高血糖時(shí)，細(xì)胞因子可直接降低胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體(IR)和胰島素受體底物-1(IRS-1)的磷酸化作用，引發(fā)胰島素抵抗，從而促使胰腺感染的發(fā)生難以控制，并增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

4．氧化應(yīng)激：糖尿病時(shí)的低HDL血癥可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，使低密度脂蛋白(LDL)更易發(fā)生氧化修飾反應(yīng)形成氧化型LDL，從而增加超氧陰離子自由基(O2·-)的大量產(chǎn)生，使一氧化氮(NO)失活，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，對(duì)胰腺微循環(huán)造成嚴(yán)重?fù)p傷。高血糖狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致組織缺血缺氧，使線粒體呼吸鏈中泄漏的氧衍生自由基增多，從而對(duì)胰腺組織產(chǎn)生負(fù)性影響。系統(tǒng)循環(huán)中血糖濃度升高時(shí)，細(xì)胞內(nèi)糖水平也會(huì)相應(yīng)升高，而細(xì)胞內(nèi)葡萄糖則主要通過(guò)無(wú)氧和有氧2種方式被利用。由額外增加的葡萄糖所引發(fā)的過(guò)度氧化作用增加了細(xì)胞內(nèi)自由基和過(guò)氧化物的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，尤其見(jiàn)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。研究顯示趨化因子受體CCR2+的吞噬細(xì)胞參與了胰腺組織的病理學(xué)損傷[27]。糖尿病時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性氧化物(ROS)產(chǎn)生增多，超過(guò)了抗氧化酶的處理能力，通過(guò)酶系系統(tǒng)(如各種氧化酶)與非酶系系統(tǒng)過(guò)度產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和氨基酸發(fā)生氧化損傷，并且增加的ROS還會(huì)誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)各種炎癥因子的過(guò)表達(dá)，通過(guò)激活MAP激酶(MAPK)中的p38和JNK-1，使炎癥遞質(zhì)釋放增加，從而加重了AP時(shí)的炎癥反應(yīng)程度?？梢?jiàn)，促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激在AP中的相互作用形成了一個(gè)惡性循環(huán)[28]。

5．其他：糖尿病時(shí)長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致ROS過(guò)度表達(dá)，在ROS介導(dǎo)下高血糖抑制胰島素轉(zhuǎn)錄激活因子表達(dá)，使葡萄糖進(jìn)入己糖胺生物合成旁路途徑增多，且體內(nèi)許多蛋白質(zhì)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，通過(guò)與胰島β 細(xì)胞上的AGEs受體結(jié)合發(fā)生氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，從而加重AP病程進(jìn)展[29]。

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)亦可在胰腺組織中大量表達(dá)，并受高血糖及AP病程的影響。在高血糖小鼠模型中，2種RAGE蛋白(RAGE5,6)的表達(dá)均明顯下降，且這種下降與AP的加重有著密切的關(guān)系。高血糖可通過(guò)增加其他RAGE生成并減少可溶性RAGE的表達(dá)進(jìn)一步加重AP病情[30]。

二、診斷

明確患者糖尿病診斷并不困難，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L即可確診。明確患者是否患AP也不難，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性發(fā)作劇烈而持續(xù)的上腹疼痛，伴惡心、嘔吐及發(fā)熱；血清淀粉酶≥正常值上限3倍；AP時(shí)特征性的CT表現(xiàn)；排除其他急腹癥。但能否在糖尿病患者合并發(fā)生AP時(shí)排除干擾因素快速明確診斷才是有效改善其預(yù)后的關(guān)鍵。糖尿病患者在日常生活中會(huì)有多飲、口干、多食、多尿等典型的臨床表現(xiàn)，而在出現(xiàn)酮癥酸中毒、高血糖高滲性狀態(tài)等急性并發(fā)癥時(shí)也會(huì)出現(xiàn)明顯的腹痛癥狀，但大多數(shù)患者先有食欲減退、惡心、嘔吐以及嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題后才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的表現(xiàn)。糖尿病患者并發(fā)AP的主要癥狀也是腹痛，且嘔吐后腹痛多無(wú)緩解，約有10%糖尿病患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒時(shí)合并AP[31]。由于臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，AP常常會(huì)被忽視，因此糖尿病患者腹痛時(shí)需要認(rèn)真查體、詳細(xì)詢問(wèn)病史并完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，急檢電解質(zhì)、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血糖、血酮、血淀粉酶、尿淀粉酶、尿酮等均?duì)診斷有所幫助，當(dāng)患者血糖升高超過(guò)17 mmol/L，尿糖陽(yáng)性，尿酮體強(qiáng)陽(yáng)性，血pH<7.35，且血漿滲透壓升高時(shí)，則可診斷為酮癥酸中毒，當(dāng)糾正糖尿病患者酮癥酸中毒后，患者仍然持續(xù)性腹痛時(shí)，應(yīng)立即行胰腺CT掃描，以確診是否患AP。

三、治療

糖尿病患者誘發(fā)AP時(shí)，由于2種疾病均為多系統(tǒng)的復(fù)雜性疾病，因此應(yīng)根據(jù)不同患者、不同疾病階段采取個(gè)體化治療方案。早期密切關(guān)注尿糖、尿酮、血脂、肝腎功能及酸堿電解質(zhì)的變化情況，記錄24 h液體出入量，使用小劑量胰島素靜脈滴注。一般入院時(shí)胰島素劑量為0.15 U·kg-1·h-1持續(xù)滴注，每30～60 min實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化；當(dāng)血糖低于14～15 mmol/L時(shí)，則可將胰島素6～12 U加入500 ml葡萄糖溶液中靜脈滴注，直到患者尿酮轉(zhuǎn)為陰性，此時(shí)可將胰島素劑量適當(dāng)降低，使患者的空腹血糖控制在8 mmol/L以內(nèi)。此外生長(zhǎng)抑素的使用也是必不可少的，常用劑量為5～10 mg生長(zhǎng)抑素溶于1 000 ml生理鹽水中，24 h持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。為防止感染發(fā)生還需預(yù)防性使用廣譜抗生素，積極給予禁食水、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療等措施，必要時(shí)采取手術(shù)治療。

綜上所述，糖尿病患者誘發(fā)AP的概率顯著高于正常人群，且其是多種因素共同作用的結(jié)果，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。糖尿病患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐時(shí)應(yīng)高度懷疑AP發(fā)生的可能，從而做出早期診斷，并密切關(guān)注血糖、血脂、尿酮變化，積極控制血糖，采取及時(shí)治療以預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生，從而有效提高其治愈率。

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