張 霞，張 文

作者單位：100730 北京， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一種慢性、系統(tǒng)性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn)，顯著特點(diǎn)是血清IgG4水平升高，受累組織中大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，可伴席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎[1]。隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)深入，其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新完善，不同專業(yè)制定了相關(guān)的器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括IgG4相關(guān)米庫利茲病(Mikulicz disease，MD)、IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)、IgG4相關(guān)性免疫性垂體炎等診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于該病為多器官、多系統(tǒng)受累疾病，單一器官受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯然不能反映疾病的全貌。因此，2011年在第一屆國際研討會(huì)上日本學(xué)者發(fā)布了IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)血清IgG4水平和病理IgG4+漿細(xì)胞浸潤情況制定了統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)目前應(yīng)用最為廣泛，可與器官特異性標(biāo)準(zhǔn)相互補(bǔ)充。然而，隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入以及血清IgG4水平檢測的廣泛開展，人們發(fā)現(xiàn)了許多臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和病理表現(xiàn)與IgG4-RD相似的疾病，這些疾病模擬IgG4-RD(如腫瘤、感染等)，或與該病存在重疊現(xiàn)象[如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophils cytoplasmic antibody related vasculitis，AAV)、Castleman病(Castleman disease，CD)等)]，需要臨床醫(yī)生高度重視并進(jìn)行識(shí)別。

1 IgG4-RD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的歷史

IgG4-RD是一種新近認(rèn)識(shí)的疾病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也經(jīng)過了器官特異性標(biāo)準(zhǔn)至綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)的過渡。臨床上，由于一些受累部位的組織病理標(biāo)本獲取困難，目前多采用綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。

日本學(xué)者Yoshida等[2]于1995年提出AIP概念，認(rèn)為該病的發(fā)病與自身免疫有關(guān)。 Hamano等[3]于2001年發(fā)現(xiàn)血清IgG4水平升高與AIP有關(guān)，2002年P(guān)earson[4]最早提出了AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Kamisawa等[5]于2003年提出IgG4相關(guān)疾病的概念，2011年更新了AIP的標(biāo)準(zhǔn)[6]，該標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了胰腺影像學(xué)、血清IgG4水平、組織病理和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)4個(gè)方面的評(píng)估，同年制定了IgG4相關(guān)性腎臟疾病[7-8]和IgG4相關(guān)性垂體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。IgG4-SC最初延用AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，于2012年制定IgG4-SC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。2009年Shimizu 等[11]發(fā)表了IgG4相關(guān)MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2014年Moriyama等[12]提出了更新的MD診斷標(biāo)準(zhǔn)，2015年和2016年分別制定了IgG4相關(guān)眼病[13]、IgG4相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。

目前應(yīng)用最廣泛的、2011年由日本IgG4工作組發(fā)表的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[15]：(1)1個(gè)或多個(gè)器官彌漫性/局限性腫大或腫塊；(2)血清IgG4>135 mg/dl；(3)病理組織學(xué)檢查顯示：①大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化；②IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%，且IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。符合1+2+3條者為確診，符合第1+3條者為擬診，符合第1+2條者為疑診。此外，診斷IgG4-RD尚需排除受累臟器的腫瘤及其他類似疾病，如干燥綜合征、硬化性膽管炎、CD、繼發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結(jié)節(jié)病、嗜酸性肉芽腫性血管炎等。

2 IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性

IgG4相關(guān)性疾病的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查。臨床表現(xiàn)主要是器官彌漫性或局限性腫大不具有特異性，腫瘤或其他疾病可出現(xiàn)相似表現(xiàn)。血清IgG4升高是IgG4-RD的特征性表現(xiàn)之一，其水平與病情有一定的相關(guān)性，但血清IgG4升高可見于其他疾病，如惡性腫瘤、變態(tài)反應(yīng)性疾病、AAV、結(jié)節(jié)病、慢性感染、結(jié)締組織病等。IgG4>135 mg/dl對(duì)IgG4-RD診斷的敏感性和特異性均不理想[16]。目前新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)正在制定中，可能會(huì)有特異性和預(yù)測性更佳的IgG4水平界值。

IgG4-RD的特征性病理學(xué)表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，可伴席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等。然而，在不同受累組織中及在不同疾病階段上述病理學(xué)表現(xiàn)差異較大[14]，如淋巴結(jié)、淚腺、唾液腺和皮膚易出現(xiàn)大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤，而胰腺、肺、膽道、腎臟、腹膜后組織中則多為散在性浸潤；席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎在胰腺、膽道和腹膜后病變中多見，卻很少見于唾液腺和淋巴結(jié)。疾病后期，病灶纖維化增多而漿細(xì)胞浸潤減少。此外，多中心CD、羅道病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastictumor，IMT)、木村病、淋巴增殖性疾病、干燥綜合征等受累組織也可出現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞浸潤。依據(jù)IgG4+漿細(xì)胞/HPF計(jì)數(shù)、IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比例劃分IgG4-RD診斷有局限性。

3 IgG4-RD的鑒別診斷(模擬和重疊)

IgG4-RD的鑒別診斷較為廣泛，取決于具體的受累部位和臨床表現(xiàn)。前面已經(jīng)提到，許多其他疾病可以模擬IgG4-RD，出現(xiàn)血清IgG4水平升高和受累臟器IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，因此，在臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)或治療反應(yīng)不典型的患者需仔細(xì)審視診斷是否正確。近年來發(fā)現(xiàn)，臨床和病理表現(xiàn)可與IgG4-RD部分重疊的疾病很多，如多中心型CD病、木村病、Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease，RDD)等，在國際相關(guān)組織制定的共識(shí)中也明確提出，IgG4-RD需排除這些模擬IgG4-RD的疾病。北京協(xié)和醫(yī)院近幾年有多個(gè)疑難病例都涉及這些問題，因此要給予足夠重視。下面介紹幾種常見模擬IgG4-RD或臨床與之有部分重疊的疾病。

3.1 感染

多種感染，特別是長期慢性感染，包括細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲感染時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗感染免疫的同時(shí)可以發(fā)生血清IgG4升高，甚至組織中IgG4+漿細(xì)胞浸潤[17]，臨床上與IgG4-RD難以鑒別。疑診IgG4-RD的患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度重視感染的可能：反復(fù)發(fā)熱(>38 ℃)；糖皮質(zhì)激素治療[≥0.6 mg/( kg·d)]無改善；C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高5倍以上；影像學(xué)檢查提示感染的可能，如有壞死、空洞、分隔性的腹部或盆腔積液；組織病理學(xué)檢查顯示壞死、中性粒細(xì)胞浸潤、找到病原菌；有其他病原體感染的證據(jù)，如梅毒、細(xì)菌、真菌等。此外，抗感染治療有效等也可作為鑒別要點(diǎn)。

3.2 腫瘤

IgG4-RD患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群[18]，同樣，有腫瘤病史的患者出現(xiàn)IgG4-RD的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤與IgG4-RD可相互模擬，如IMT[20]、淋巴瘤[21]、多中心Castleman病[22]等，需進(jìn)行詳細(xì)的病理學(xué)檢查，包括形態(tài)學(xué)分析(細(xì)胞異型性、淋巴濾泡形態(tài))、免疫組織化學(xué)檢查[如人活化素受體樣激酶1(human activator steroid kinase 1，ALK1)、C-Ros癌基因1(C-ros oncogene 1，ROS1)]加以鑒別。

2012年筆者報(bào)道淋巴瘤模擬IgG4相關(guān)疾病一例[23]，診治經(jīng)過提示：(1)診斷IgG4-RD需與惡性腫瘤相鑒別；(2)腫瘤患者也可以臨床模擬IgG4-RD，包括血清IgG4亞類升高、組織中IgG4+漿細(xì)胞浸潤和纖維化；(3)擬診IgG4-RD的患者如果治療反應(yīng)不佳應(yīng)重新考慮是否存在腫瘤等疾病模擬。

IgG4-RD患者可并發(fā)炎性假瘤(inflammatory pseudotumor, IgG4-IPT)，此時(shí)需要與IMT相鑒別。IMT為由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成的、常伴大量漿細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞的一種間葉性腫瘤，其病理改變可表現(xiàn)出諸多IgG4-RD的特征[24]，有學(xué)者提出兩者鑒別的要點(diǎn)有以下幾方面，滿足以下條件則支持IgG4相關(guān)性IPT：(1)組織中淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞>120/HPF；(2)異型性細(xì)胞<3個(gè)/HPF；(3)IgG4+漿細(xì)胞>60個(gè)/HPF；(4)IgG4/IgG>50%，反之則支持IMT。當(dāng)然，病理診斷受取材部位、是否治療等因素的影響，因此需結(jié)合臨床判斷。此外，免疫組織化學(xué)染色ALK陽性支持IMT的診斷。

CD是一類包括血液、腫瘤、風(fēng)濕病和病毒感染等多種臨床、病理特征交錯(cuò)的疾病，CD分為單中心性(UCD)和多中心性(MCD)，特發(fā)性MCD(idiopathic MCD，iMCD)指HHV-8病毒檢測陰性的MCD，包括透明細(xì)胞型、漿細(xì)胞型和混合型，其中漿細(xì)胞型CD與IgG4-RD臨床上有許多相似之處，如多發(fā)淋巴結(jié)腫大、受累淋巴結(jié)或器官中大量漿細(xì)胞浸潤、部分CD患者血清IgG4升高。部分IgG4-RD患者淋巴結(jié)受累的病理類型中也表現(xiàn)為CD。因此，血清中IgG4升高以及組織中IgG4+漿細(xì)胞浸潤的漿細(xì)胞型CD與IgG4-RD之間的關(guān)系目前在國際學(xué)術(shù)界尚有爭議，還有待進(jìn)一步區(qū)分。2017年發(fā)表的MCD國際診斷指南中也提出，診斷iMCD需要排除其他存在“CD樣LN”的病例[25]。

總之，疑診IgG4-RD的患者臨床上出現(xiàn)以下情況時(shí)需警惕腫瘤的可能：(1)病情進(jìn)展較快；(2)無法解釋的白細(xì)胞或血小板減低；(3)影像學(xué)受累器官病變范圍超越該器官范圍，或有其他征象高度提示腫瘤可能；(4)非門脈高壓性脾大(>14 cm)；(5)組織病理學(xué)檢查可見細(xì)胞異型性、免疫組化單一表型、輕鏈沉積、以及其他腫瘤特征者。

3.3 高嗜酸性粒細(xì)胞血癥

IgG4-RD易并發(fā)變態(tài)反應(yīng)性疾病及血嗜酸性粒細(xì)胞增多，部分患者可見受累組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，需與其他導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病如Kimura病、原發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征或繼發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(如腫瘤、藥物、寄生蟲病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等)相鑒別[26]。對(duì)于外周血嗜酸性粒細(xì)胞過高(>3×109/L)者，特別是受累器官表現(xiàn)不典型者診斷IgG4-RD應(yīng)慎重。

3.4 ANCA相關(guān)性血管炎

AAV和IgG4-RD均可導(dǎo)致全身多器官受累，部分AAV患者血清IgG4水平升高，受累組織IgG4+漿細(xì)胞浸潤，二者鑒別存在一定困難，需結(jié)合臨床和病理學(xué)評(píng)估[27]。AAV表現(xiàn)為侵蝕性鼻竇病變、肺部病變(表現(xiàn)為結(jié)節(jié)空洞)、新月體性腎小球腎炎，唾液腺病變及腹膜后纖維化不常見，而IgG4-RD為非侵蝕性鼻竇病變和間質(zhì)性腎炎，極少數(shù)可出現(xiàn)膜性腎??；肺部病變表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、磨玻璃樣、肺間質(zhì)病變，免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)ANCA陽性結(jié)果的同時(shí)，用ELISA法證實(shí)髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-或PR3-ANCA陽性，對(duì)診斷AAV相對(duì)特異；AAV的受累組織中可見中性粒細(xì)胞浸潤、血管炎、纖維素樣壞死、肉芽腫性炎癥、新月體性腎小球腎炎。近期有報(bào)道AAV患者并發(fā)IgG4-RD，表現(xiàn)為淚腺腫大、腹膜后纖維化以及腹主動(dòng)脈周圍炎等，作者提出AAV并發(fā)IgG4-RD為一種新的重疊綜合征[27]，兩者之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。

3.5 Erdheim-Chester病

Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD)患者可有皮膚、垂體、鼻竇、肺、腹膜后等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，血清IgG4升高，模擬IgG4-RD特征[28]，但大多數(shù)ECD患者有長骨硬化，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大量CD1a和S-100蛋白陰性泡沫樣組織細(xì)胞浸潤，基因檢測發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變。因此，疑診IgG4-RD患者如有長骨病變時(shí)應(yīng)與ECD進(jìn)行鑒別。

3.6 RDD

RDD又稱竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病(sinus hisliocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，是一種良性淋巴組織增生性疾病，以淋巴結(jié)受累為主，也可有淋巴結(jié)外多器官受累。結(jié)外受累可模擬IgG4-RD特征，表現(xiàn)為臟器的腫脹、硬化，輔助檢查可出現(xiàn)血清IgG4升高，甚至病理學(xué)檢查也有IgG4+的漿細(xì)胞浸潤，易誤診為IgG4-RD[29]。典型病理學(xué)表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞(CD14+、 CD1a-、S100+/-、CD68+)胞質(zhì)內(nèi)存在正常外觀的淋巴細(xì)胞(伸入運(yùn)動(dòng))，組織病理學(xué)顯示IgG4 數(shù)目及IgG4/IgG比值為臨界值，席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等IgG4-RD特征性病理改變少見。以往認(rèn)為RDD和IgG4-RD可以并存，目前則更傾向于依賴病理特點(diǎn)可將IgG4-RD與RDD區(qū)分[30]。2017年北京協(xié)和醫(yī)院王立等[31]報(bào)道了6例RDD模擬IgG4-RD患者，認(rèn)為RDD在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查上雖可出現(xiàn)與IgG4-RD類似的表現(xiàn)，但目前證據(jù)從臨床病程、病理特點(diǎn)、預(yù)后等方面進(jìn)行差異分析后更傾向于兩者并不屬于同一疾病譜，診斷IgG4-RD需排除RDD。鑒別時(shí)需注意血清IgG4水平及其與其他亞類的關(guān)系，病理學(xué)檢查除關(guān)注IgG4+漿細(xì)胞的數(shù)目和比值外，還需注意有無IgG4-RD特征性的席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎等表現(xiàn)及免疫組織化學(xué)中S100等組織細(xì)胞染色陽性及伸入現(xiàn)象，必要時(shí)須與病理科醫(yī)生及時(shí)溝通和討論，以從病理表現(xiàn)上鑒別RDD與IgG4-RD。

綜上所述，當(dāng)患者具有以下表現(xiàn)者不支持IgG4-RD:(1)臨床方面：以反復(fù)非感染性發(fā)熱(>38 ℃)為突出表現(xiàn)，或糖皮質(zhì)激素治療(≥0.6 mg/( kg·d))4周后臨床表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)及放射學(xué)表現(xiàn)無改善；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查方面：無法解釋的白細(xì)胞或血小板數(shù)目或比例降低，外周血嗜酸性粒細(xì)胞過高(>3×109/L)，PR3或MPO- ANCA、抗SS-A 或SS-B、抗 dsDNA、RNP 或Sm抗體、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibo-dies，AMA)、Scl-70等測定陽性，或冷球蛋白血癥；(3)影像學(xué)方面：發(fā)現(xiàn)腫塊、壞死、空洞、出血、血管豐富或外凸的腫塊、分隔性腹盆腔積液等，或4～6周內(nèi)快速進(jìn)展的病變不能排除感染或腫瘤；少見部位受累，腦、骨骼、關(guān)節(jié)、胃腸道、肝臟、子宮、卵巢、輸尿管、膀胱或前列腺的局部病灶而無其他IgG4-RD器官受累，如長骨骨干多灶性骨硬化病灶提示脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester disease，ECD)、非門脈高壓性脾大(>14 cm)；(4)病理學(xué)方面：細(xì)胞異型性、免疫組織化學(xué)檢測單一表型、輕鏈沉積者需考慮腫瘤；免疫組織化學(xué)檢測ALK1或ROS1陽性提示IMT，S100陽性巨噬細(xì)胞伸入提示RDD；可見大量中性粒細(xì)胞浸潤、壞死性血管炎、帶狀壞死病變、肉芽腫改變。

IgG4-RD是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，也是容易被腫瘤、感染等所模擬的疾病。2011年國際診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前使用最廣泛的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)的特異性尚不理想，目前國際上正在進(jìn)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的更新，期待特異性更強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。