許夢雪 曹文英 吳 瑾

（重慶市第九人民醫(yī)院神經(jīng)內科，重慶400700）

1.歷史回顧

1927年Vaughn等[4]報道在33例偏頭痛發(fā)作的病人中有12例(36.4%)有明確的過敏誘發(fā)因素。1952年，Unger等[5]發(fā)現(xiàn)55例偏頭痛病人中有32位病人有過敏史，而且這32位病人中50%的人有遺傳性過敏疾病，他們通過研究發(fā)現(xiàn)這些偏頭痛病人通過控制可能誘發(fā)過敏的食物的攝入，比如牛奶、咖啡、糖等可以減少偏頭痛的發(fā)作；由此，他們推斷偏頭痛事實上是一種過敏性疾病。在1965年“過敏性頭痛”曾被當作是一個疾病被報道，其依據(jù)是Shapiro等[6]通過給予100位被診斷為“過敏性頭痛”的病人接受抗過敏治療或飲食控制治療，經(jīng)過隨訪調查，其中36%的病人頭痛完全緩解，40%的病人明顯改善，19%的病人輕度改善。但是該研究中的頭痛病人并未區(qū)分為偏頭痛或其他類型頭痛。

然而在接來下的研究中也有學者駁斥早前的結論，因為他們發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期和緩解期，偏頭痛病人和正常人中血清IgE的水平無統(tǒng)計學差異[7]。但近年，Gazerani[8]等人發(fā)現(xiàn)在70例偏頭痛病人中的血清中，相較正常人有更高的IgE和組胺水平，而其中60%有過敏史，且合并過敏癥的病人血清IgE和組胺水平更高，急性發(fā)作期也有著更高的組胺水平。Davey等人發(fā)現(xiàn)，過敏性哮喘的病人偏頭痛發(fā)病率更高[9]。2013年，Oztur等人報道在80名過敏性鼻炎病人中，50%合并偏頭痛，其中5%為先兆性偏頭痛，而對照組中，偏頭痛病人占18.75%，而且均為非先兆性偏頭痛，合并過敏性鼻炎的偏頭痛病人，其頭痛頻率也更高[10]。值得一提的是，2007，墨西哥的一項研究發(fā)現(xiàn)，在56例頻發(fā)的偏頭痛病人中檢測出多種食物的IgG抗體，控制飲食能明顯控制頭痛的發(fā)作[11]；同時， 一項來自土耳其的研究也發(fā)現(xiàn)在選取的30例偏頭痛病人中，檢測出266種食物過敏原的IgG抗體[12]。這提示在合并有食物過敏的偏頭痛病人中，IgG介導的過敏反應可能參與到偏頭痛的發(fā)病機制。

在美國，頭痛的誤診帶來巨大的經(jīng)濟負擔。“竇性頭痛”是一個常見的臨床診斷，然而繼發(fā)于鼻竇炎的頭痛實則少見。2007年，Eross等[13]收集了100例診斷竇性頭痛的病人，根據(jù)國際頭痛協(xié)會(IHS)國際頭痛疾病分類第二版(ICHD-II)的診斷標準，發(fā)現(xiàn)其中52%為有或無先兆的偏頭痛，11%為藥物過度使用相關的慢性偏頭痛及可能的藥物過度使用性頭痛，23%為可能性偏頭痛，偏頭痛持續(xù)狀態(tài)和叢集性頭痛分別占1%，繼發(fā)于鼻竇炎的頭痛只占3%，另外9%為臨床未分類的頭痛。Dodick認為，偏頭痛誤診為竇性頭痛原因在于它的促發(fā)因素往往為天氣變化(83%)、季節(jié)轉變(73%)、接觸過敏原(62%)或海拔高度的改變(38%)，這也常常是造成鼻竇炎急性發(fā)作的原因；其次，76%的偏頭痛病人的疼痛發(fā)生在三叉神經(jīng)第二支分布區(qū)域（單側或雙側），62%的偏頭痛病人有過雙側前額部疼痛及上頜部疼痛；此外，偏頭痛病人常伴隨鼻塞、眼瞼水腫、流鼻涕、結膜充血、流淚、眼瞼下垂等自主神經(jīng)癥狀，這都造成了偏頭痛的誤診。在這項研究中，通過ICHD-II診斷為偏頭痛的病人中，54%有過敏性鼻炎發(fā)作史，76%至少有一次急性鼻竇炎發(fā)作，發(fā)病率遠遠高于普通人群。這提示我們，偏頭痛、過敏性疾病、鼻部及竇部相關疾病之間的相關性值得進一步探討。這些研究對于困擾了變態(tài)反應學家和神經(jīng)科學專家們近一個世紀的關于偏頭痛和過敏癥是否相關的這個問題提供了最新的貢獻。

2.流行病學

Aamodt等[14]通過對51383名頭痛或呼吸系統(tǒng)相關疾病病人進行問卷調查，發(fā)現(xiàn)頭痛病人的哮喘、花粉過敏、慢性支氣管炎的發(fā)病率為正常人群的1.5倍，并且這種相關性與頭痛頻率呈正相關。2008年，英國一項流行病學調查通過收集51 000名偏頭痛病人，發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)作的風險為非偏頭痛病人的1.3倍[15]。美國的一項流行病學調查中，收集了10 198名4～18歲的兒童及青少年，發(fā)現(xiàn)其中17.1%有頭痛發(fā)作，而這類兒童更容易發(fā)生哮喘及花粉過敏[16]。Karlstad也發(fā)現(xiàn)超過35 000名年輕的哮喘病人中，他們的偏頭痛患病率較非哮喘病人高[17]。去年，Rony Shreberk-Hassidim等[18]也通過搜集1 187 787名青少年接觸性皮炎病人，偏頭痛的患病率更高。而今年Silverberg等[19]發(fā)表的一項兒科大樣本研究發(fā)現(xiàn)患有濕疹的兒童，將有更大的可能患偏頭痛。這些大樣本的流行病學研究都進一步證明，偏頭痛與過敏癥有著相關性。

3.共同的神經(jīng)體液傳導通路

偏頭痛是一種與環(huán)境及遺傳因素相關的復雜的疾病，目前有較多關于其發(fā)病機制的研究，但其確切的機制仍未清楚，主要有以下4種學說：①血管源學說：認為偏頭痛是原發(fā)性血管疾病，與顱內外血管擴張有關；②皮層擴散抑制學說：偏頭痛先兆是由擴展性皮層抑制引起；③遺傳學說：認為多種遺傳因素與環(huán)境因素相互作用促使偏頭痛的發(fā)生[20]；④三叉神經(jīng)血管學說。偏頭痛的發(fā)病機制雖然學說眾多，但至今尚未清楚。其中，三叉神經(jīng)血管學說認為當三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，可引起神經(jīng)肽類物質如降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、P物質、神經(jīng)激肽A等釋放增加，這些活性物質作用于鄰近腦血管壁，引起神經(jīng)源性炎癥包括血漿蛋白外滲(plasmaprotein extravasation, PPE)、神經(jīng)源性血管擴張(neurogenic vasodilatation, NV)和肥大細胞脫顆粒，從而參與頭痛的形成[21]。

硬腦膜中的肥大細胞毗鄰三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元和腦膜血管組織[22]。CGRP除了作用于腦膜血管使其擴張外，還可使硬腦膜肥大細胞脫顆粒，肥大細胞激活后釋放多種神經(jīng)和血管活性物質包括組胺、5-HT、緩激肽、前列腺素、TNF-α、血管內皮生長因子和白細胞介素等[23]。這些炎癥和促炎癥介質可以引起腦膜血管擴張、通透性增加、激活腦膜傷害性感受器并促進CGRP的釋放，從而形成一個正反饋通路。組胺是肥大細胞顆粒中主要的物質，早期研究報道稱偏頭痛病人血漿組胺水平有所升高，偏頭痛病人吸入或靜滴組胺可引起偏頭痛樣頭痛，而在非偏頭痛對照組中只引起輕度頭痛[24]。這都表明了肥大細胞在偏頭痛的發(fā)病機制中起到一定作用。

過敏癥為主要由IgE介導的Ⅰ型超敏反應超敏反應，肥大細胞脫顆粒釋放主要介質組胺及其他血管活性物質。組胺在血漿中的半衰期很短，但已確定它是引起人類過敏癥的重要介質。至于非IgE介導的過敏癥的產(chǎn)生機制不十分清楚，推測是由于補體被激活導致過敏毒素C3a和C5a的產(chǎn)生這些分子可直接使平滑肌收縮和血管通透性增加。研究已證實，組胺能引起、維持并加重偏頭痛發(fā)作[25]，但外周的組胺并不能透過血腦屏障。室周器官(circumventricular organs, CVOs)由于缺乏血腦屏障，循環(huán)中的組胺由此進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[26]。雖然血中進入中樞的組胺極少，但外周組織中的肥大細胞卻能通過室周器官迅速透過血腦屏障，成為中樞系統(tǒng)中肥大細胞的主要來源。硬腦膜肥大細胞毗鄰三叉神經(jīng)痛覺傳入纖維。值得注意的是，大腦血管內皮細胞及室管膜細胞，也能分泌組胺[27]。Bolay等[28]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛為局部無菌性炎癥，而組胺在此起到重要作用。如前所述，大量聚集的肥大細胞脫顆粒，釋放血管活性物質作用于NK1受體從而導致P物質及CGRP釋放，從而引起疼痛。而P物質及CGRP，又引起腦膜肥大細胞細胞脫顆粒，從而形成正反饋通路[29]。2006年，Bellamy等[30]就發(fā)現(xiàn)伴有過敏性鼻炎的偏頭痛病人在頭痛發(fā)作急性期唾液中VIP（血管活性腸肽）和CGRP水平明顯升高。Cady等[31]報道通過內鏡發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期的病人存在鼻充血和流涕，而且過敏性鼻炎和偏頭痛面部疼痛或鼻痛可能與CGRP、VIP和其他神經(jīng)遞質有關。因此，猜測過敏反應產(chǎn)生的IgE及肥大細胞脫顆粒是合并有過敏癥的偏頭痛病人的重要發(fā)病機制之一。

靜脈注射硝酸甘油(nitroglycerin, NTG)為偏頭痛經(jīng)典模型，硝酸甘油也為已知能誘發(fā)偏頭痛發(fā)作的因素之一[32]。Laura等[33]通過給小鼠間歇注射硝酸甘油模擬慢性偏頭痛模型。硝酸甘油誘發(fā)頭痛的生物學效應是通過一氧化氮(nitric oxide, NO)所誘導的。NO為NTG在體內的代謝產(chǎn)物，是一種氧自由基，可以直接擴張顱內外動脈，并能維持中樞敏化[34,35]，近期研究發(fā)現(xiàn)，NO還能直接促進三叉神經(jīng)釋放CGRP[36]。有意思的是，NO為過敏性疾病中重要炎癥介質，組胺可以促進單核細胞分泌NO，具有促炎作用[11]。這也提示我們，過敏炎癥中所產(chǎn)生的NO可能直接導致偏頭痛的發(fā)作。

4.治療前景

如前所述，肥大細胞、組胺等在偏頭痛和過敏癥的發(fā)病過程中均起到了關鍵作用，因此在這個基礎上有學者開始嘗試使用免疫治療過敏癥的藥物治療偏頭痛的病人。Mansfield等[37]發(fā)現(xiàn)抗組胺藥聯(lián)用鎮(zhèn)靜劑可能減輕頭痛的發(fā)作。2002年的一項開放性對照研究發(fā)現(xiàn)給予口服孟魯斯特5 mg 每天一次共24周，能減少哮喘的發(fā)作且明顯減少合并哮喘和偏頭痛的兒童及成人的頭痛發(fā)作次數(shù)，能抑制肥大細胞釋放的炎癥介質導致的哮喘[38]。而兩種組胺H1受體拮抗劑，氟桂利嗪、賽庚啶，已經(jīng)證實能緩解偏頭痛發(fā)作，被用作偏頭痛預防性治療藥物[39]。Martin等[40]發(fā)表一篇關于過敏癥和偏頭痛的文章，研究中他們發(fā)現(xiàn)在年輕的過敏癥伴隨偏頭痛的病人，給予抗過敏治療可以緩解偏頭痛發(fā)作的癥狀。2016年Yalcin AD等人通過對哮喘合并COPD的病人使用抗IgE治療，發(fā)現(xiàn)能降低其偏頭痛的發(fā)作[41]。一些臨床前研究也發(fā)現(xiàn)，組胺拮抗劑能減輕偏頭痛發(fā)作[42]。Alstadhaug[43]提出，組胺H3、H4受體拮抗劑可能有預防偏頭痛的作用。而最近的一項2017年的研究中，給予小劑量組胺或N - α -甲醛-組胺也可以預防偏頭痛的發(fā)作，這可能與其結合神經(jīng)細胞上組胺H3自身受體有關[44]。

綜上所述，偏頭痛與過敏癥存在一定相關性，兩者有為共病的可能，過敏反應可能是引起偏頭痛發(fā)作的機制之一，但其具體機制尚不十分清楚，且對于臨床上更多的過敏癥而不合并偏頭痛的病人，其機制也不明確，抗過敏藥物治療的臨床研究試驗的文章目前為止仍較少，研究偏頭痛與過敏癥的相關性，將給偏頭痛的診斷、治療及預防提供了新的臨床思路。