簡(jiǎn) 介

與靜脈給藥相比較，藥物鞘內(nèi)輸注只需較少的藥物劑量即可達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。但是對(duì)藥物鞘內(nèi)注射的效果了解尚不足，限制了該技術(shù)的進(jìn)步。鞘內(nèi)注射時(shí)藥物的分布受多種因素影響，包括腦脊液流動(dòng)模式、鞘內(nèi)輸注方案、藥物親脂性等。而目前尚未有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)輸注給藥的標(biāo)準(zhǔn)化指南。在體模型和臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)難以相互比較，因?yàn)楦餮芯恐兴幬镒⑸淞?，持續(xù)時(shí)間，輸注速率，輸注總摩爾數(shù)，藥物種類和受試者物種類型等參數(shù)各不相同。本研究采用信息化個(gè)體特異性人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)模型預(yù)測(cè)藥物的分布。不久的將來，這種預(yù)測(cè)方式可以成為優(yōu)化鞘內(nèi)輸注治療策略的有力工具。

方 法

1. 人體數(shù)據(jù)

本研究獲取了2名健康男性人類受試者（26歲，29歲）的解剖學(xué)數(shù)據(jù)。通過相位對(duì)比MRI技術(shù)獲取一位29歲的男性受試者顱腦和脊柱中含腦脊液的空間的解剖數(shù)據(jù)。通過CINE-MRI技術(shù)得到脊柱軸平面處的腦脊液流速。整合心動(dòng)周期期間小腦延髓池軸平面16個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腦脊液流速M(fèi)RI測(cè)量值得到腦脊液每搏輸出量。同時(shí)，重建受試者個(gè)體化計(jì)算機(jī)虛擬模型，該模型包括了含腦脊液的區(qū)域和腦、脊髓區(qū)域。

2. 臺(tái)式模型藥物體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)

根據(jù)受試者1的中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI解剖數(shù)據(jù)構(gòu)建一個(gè)臺(tái)式模型，通過此模型研究注射容積和腦脊液搏動(dòng)對(duì)鞘內(nèi)輸注的影響。心率的變化會(huì)引起腦脊液搏動(dòng)頻率改變，設(shè)置腦脊液搏動(dòng)頻率為40、72、120次/分鐘。心輸出量的變化會(huì)影響腦脊液每搏輸出量，每搏輸出量分別為0.5、1、2 ml。將臺(tái)式模型的L1-L2鞘內(nèi)注射接口連接藥物輸注泵。根據(jù)總注射量確定示蹤劑輸注濃度，輸注容積分別為1、5、10、20 ml，示蹤劑濃度分別為1、0.1、0.05%，輸注速率為0.0167～10 ml/min。臺(tái)式模型通過光學(xué)染色示蹤裝置觀測(cè)藥物濃度分布。用MATLAB進(jìn)行后期圖像處理，計(jì)算機(jī)重建示蹤劑的濃度分布。根據(jù)時(shí)間變化沿脊柱的神經(jīng)元軸繪制濃度分布圖。

3. 藥物輸注模型

根據(jù)人體醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)重建顱腦和脊柱內(nèi)含腦脊液空隙的受試者個(gè)體化計(jì)算機(jī)模型。通過一個(gè)藥物運(yùn)輸方程計(jì)算腦脊液中藥物擴(kuò)散速率。同時(shí)根據(jù)Navier-Stokes方程計(jì)算腦脊液流動(dòng)區(qū)域。藥物進(jìn)入組織間隙后，可以通過血管內(nèi)血液攝取將藥物從組織中清除。通過計(jì)算機(jī)模擬藥物輸注泵（Medtronic，美敦力）進(jìn)行鞘內(nèi)持續(xù)輸注。同時(shí)模擬腰椎引流管（Medtronic，美敦力），并將其置于受試者個(gè)體化計(jì)算機(jī)模型中L1-L2穿刺部位處的硬腦膜。通過ANSYS Fluent 15.0 (ANSYS Inc, Canonsburg, PA)計(jì)算腦脊液流動(dòng)和物種輸注方程。模擬輸注參數(shù)來匹配藥物體外擴(kuò)散臺(tái)式試驗(yàn)，此外，對(duì)受試者模型進(jìn)行藥物泵藥物輸注，導(dǎo)管流速為0.005 ml/min。

4. 模型比較

將MRI測(cè)量的腦脊液流動(dòng)情況與人類計(jì)算模型中待測(cè)的脊髓平面的腦脊液流動(dòng)情況匹配，從而驗(yàn)證模型是否與實(shí)際匹配。體外擴(kuò)散臺(tái)式實(shí)驗(yàn)中，將臺(tái)式模型的藥物擴(kuò)散情況與相應(yīng)的計(jì)算模型中的示蹤劑擴(kuò)散情況相比較，以此驗(yàn)證預(yù)測(cè)的藥物運(yùn)輸情況是否與臺(tái)式模型匹配。從醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)獲得中樞神經(jīng)系統(tǒng)尺寸大小數(shù)據(jù)，并且將其優(yōu)化，以匹配臺(tái)式替代物的尺寸形狀。

結(jié) 果

1. 在體腦脊液搏動(dòng)與計(jì)算機(jī)模型的比較

在受試者1中，CINE-MRI測(cè)量數(shù)據(jù)與計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果比較，每個(gè)心動(dòng)周期的腦脊液搏出量的誤差在C4節(jié)段為0.9%，在T6節(jié)段為1.6%，在L4節(jié)段為1.5%。腦脊液流場(chǎng)影響著藥物的生物分布，創(chuàng)造了一種受試者個(gè)體化計(jì)算模型，可以預(yù)測(cè)腦脊液流動(dòng)區(qū)域。

2. 體外腦脊液流動(dòng)和計(jì)算機(jī)模型的比較。使用光學(xué)方法追蹤示蹤劑，以1 ml/min的速率輸注5 ml藥物，觀察隨時(shí)間變化的藥物擴(kuò)散狀態(tài)。個(gè)體輸注研究通過計(jì)算與臺(tái)式模型的藥物擴(kuò)散比較，結(jié)果顯示混合前和混合后最大差值小于5.2%，平均差值為1.8%。

3. 計(jì)算機(jī)模型模擬鞘內(nèi)輸注

（1）輸注量

模擬顯示，藥物泵以0.0167 ml/min的速度輸注時(shí)，搏動(dòng)性腦脊液的流動(dòng)區(qū)域沒有發(fā)生明顯改變，即低輸注速度時(shí)，藥物擴(kuò)散主要由心搏驅(qū)動(dòng)的腦脊液搏動(dòng)控制。10 ml/min的大劑量或者約10%脊髓腦脊液總量的注射會(huì)產(chǎn)生藥物噴射現(xiàn)象，將藥物沿脊髓向顱端推進(jìn)。推注結(jié)束后，腦脊液重新回到心搏驅(qū)動(dòng)的腦脊液搏動(dòng)模式。

注射不同體積的藥物后60 s的擴(kuò)散容積結(jié)果如下。1 ml藥物輸注時(shí)，藥物的擴(kuò)散體積限制在注射點(diǎn)附近的區(qū)域，體積為1.8 ml。2.5 ml藥物輸注時(shí)，藥物擴(kuò)散容積為6.2 ml，1分鐘后到達(dá)胸腰區(qū)域。在5 ml和10 ml藥物輸注中，藥物可出現(xiàn)于胸段?？焖佥斪?0 ml藥物，藥物沿注射部位到T9神經(jīng)根擴(kuò)散18 ml，擴(kuò)散容積達(dá)40 ml。這些在模型上的結(jié)果證明，藥物注射的容積大小與藥物在椎管內(nèi)的有效生物分布有直接關(guān)系。

本研究也模擬了藥物連續(xù)輸注的方案，輸注速度為0.005 ml/min。在受試者1中，藥物向顱側(cè)擴(kuò)散4.2 cm，向尾側(cè)擴(kuò)散2.9 cm。在受試者2中則分別為5.3 cm和2.7 cm。受試者1的脊髓腦脊液空隙長度為65 cm，腰骶容積為51 ml，脊髓腦脊液總?cè)莘e為98 ml。而受試者2的數(shù)據(jù)分別為70 ml、44 ml和106 ml。

（2）藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

在受試者個(gè)體化模型上研究了生物化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)對(duì)鞘內(nèi)輸注后藥物擴(kuò)散的影響。1 ml的輸注容積以1 ml/min的速率進(jìn)行輸注，模擬了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)引起藥物的擴(kuò)散。①嗎啡：其組織攝取較慢。藥物注射完畢的瞬時(shí)，腰部注射點(diǎn)的藥物濃度最大。30 min后，注射部位嗎啡濃度降低一半，藥物擴(kuò)散至胸段T2處。由于組織攝取率低，94%的嗎啡存在于腦脊液。注射后60 min，嗎啡分布在整個(gè)脊髓上直至小腦延髓池。大部分藥物存在于胸腰段，81%仍然存在于腦脊液中。②阿芬太尼：該藥物具有高組織攝取率。注射后，藥物存在于腰部區(qū)域。此后，5%的藥物被組織迅速吸收。注射后30 min后，阿芬太尼從T6擴(kuò)散到L5，只有46%存在于腦脊液中。60 min后，大部分的阿芬太尼被組織吸收，只有14%殘留于腦脊液中。高組織攝取率的特性降低了脊髓蛛網(wǎng)膜下腔的擴(kuò)散容積使其不能超過胸中段T6水平。③舒芬太尼：其組織攝取率極低。60 min后，模擬結(jié)果顯示舒芬太尼到達(dá)小腦延髓池，幾乎所有藥物99.3%仍然存在于腦脊液間隙。④最后研究了嗎啡通過血液循環(huán)清除的情況。60 min后，79%的嗎啡存在于腦脊液中，組織中為15%，6%通過血管途徑從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除。

（3）搏動(dòng)

受試者1的模型進(jìn)行5 ml鞘內(nèi)推注后，通過改變腦脊液搏動(dòng)來研究脈搏對(duì)藥物擴(kuò)散的影響。120 BPM的藥物擴(kuò)散速度快于72 BPM。40 BPM情況下的藥物擴(kuò)散容積最小。進(jìn)行4 h的藥物混合示蹤并計(jì)算混合鋒速度，發(fā)現(xiàn)在40、72、120 BPM三種情況下混合鋒速度分別為0.47、0.63和1.02 cm/min。

4.靶向脊柱水平的模擬

不同脊柱水平的治療需要不同的靶向治療策略將藥物輸送至相應(yīng)位置。以0.0167 ml/min的速率模擬外置藥物泵的緩慢連續(xù)輸注，L1水平濃度峰值出現(xiàn)在1 h后，擴(kuò)散至T9和L4之間。以1 ml/min的速率單次快速輸注可以達(dá)到腰部區(qū)域的快速靶向的目的，藥物集中于T8-L3水平而濃度峰值位于注射點(diǎn)。在人體鞘內(nèi)輸注模擬中，采用大容量輸注可以達(dá)到脊髓頸段水平的治療。模擬多次藥物推注方案，將5 ml藥物以1 ml/min的速率推注，隨后立即以10 ml/min的速率將5 ml的人工腦脊液推注。1 h后，C3到T4之間為高濃度區(qū)域。使用大容量注射劑量隨后以人工腦脊液沖洗可以達(dá)到高節(jié)段水平。以1 ml/min的速率注射5 ml藥物，隨后以10 ml/min速率注射10 ml的人工腦脊液，可實(shí)現(xiàn)顱腦藥物的靶向輸注。大部分輸注藥物被輸送至頸椎和腦實(shí)質(zhì)部位。

討 論

鞘內(nèi)注射通過增加療效同時(shí)降低不良反應(yīng)而在疼痛管理中發(fā)揮了重要作用，但是幾乎沒有平臺(tái)可用以研究最佳輸注方案。通過受試者個(gè)體化模型，我們希望提供更加精準(zhǔn)的藥物靶向，從而減少副作用。該模型只使用了2個(gè)健康受試者，臨床有效性較為局限，但結(jié)果提示輸注參數(shù)的選擇與藥物擴(kuò)散相關(guān)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)臺(tái)式模型中的研究結(jié)果顯示，增加注藥速度可擴(kuò)大藥物覆蓋范圍。示蹤劑擴(kuò)散的速度首先由注射的沖擊力決定，隨后由腦脊液搏動(dòng)引起的對(duì)流擴(kuò)散決定。研究發(fā)現(xiàn)臺(tái)式模型的推測(cè)結(jié)果與中樞神經(jīng)系統(tǒng)計(jì)算機(jī)模型一致性較高，表明這里提出的受試者個(gè)體化計(jì)算機(jī)模型可以預(yù)測(cè)不同輸注模式和腦脊液搏動(dòng)引起的藥物擴(kuò)散。未來腦脊液流場(chǎng)模型可以研究呼吸運(yùn)動(dòng)，身體運(yùn)動(dòng)和脊柱曲度的影響。

一個(gè)重要結(jié)果是在注藥期間腦脊液搏動(dòng)和輸注速率的影響。在受試者搏動(dòng)較弱的模型中，我們發(fā)現(xiàn)藥物擴(kuò)散速度較慢，這可能會(huì)將藥物局限在注射部位。低輸注速率使顱側(cè)擴(kuò)散減少，而大容積藥物注射可以使藥物迅速擴(kuò)散甚至進(jìn)入大腦。注意這種情況，以免引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。本研究希望通過計(jì)算機(jī)模型試驗(yàn)高風(fēng)險(xiǎn)的輸注方案，為臨床醫(yī)師提供輸注參數(shù)的相關(guān)信息，從而減少鞘內(nèi)輸注的并發(fā)癥。

本研究也通過推注后人工腦脊液沖洗藥物靶向輸注至高于注射點(diǎn)的區(qū)域，且限制了所經(jīng)過的脊髓節(jié)段的藥物濃度。對(duì)基因治療研究或顱腦端靶向來說，無藥物成分的多次輸注有較大研究價(jià)值。未來，多次輸注以及大劑量輸注可能與針對(duì)腦實(shí)質(zhì)的酶替代療法或者基因治療相關(guān)。計(jì)算機(jī)模型提供了一個(gè)平臺(tái)，可以在動(dòng)物和人體測(cè)試之前靈活地驗(yàn)證各種假設(shè)以及非常規(guī)治療方法。然而，腦脊液中可輸注入的液體量有一定限制。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)來看，腦脊液總體積的10%～15%的注射體積是上限。

藥物靶向輸注計(jì)算機(jī)模型的建造與具體臨床病例研究不同。脊髓靶控輸注模型可以作為計(jì)算機(jī)模型用于優(yōu)化藥物運(yùn)輸策略。未來的研究應(yīng)嚴(yán)格遵守個(gè)體鞘內(nèi)輸注的案例研究，以比較結(jié)果并提出替代的藥物輸注策略。不同的輸注策略，如單次大劑量注射或含有腦脊液沖洗的多次輸注可以實(shí)現(xiàn)不同的藥物擴(kuò)散特征。

目前的模型中，除了在藥物泵持續(xù)輸注的比較中包括了受試者2，其余所有計(jì)算方案僅針對(duì)受試者1進(jìn)行。在多受試者實(shí)驗(yàn)中初步研究表明，相同的輸注方案中2個(gè)受試者模型表現(xiàn)出相似的藥物分布特征。本研究沒有研究大樣本案例的平均趨勢(shì)，而是側(cè)重于鞘內(nèi)輸注參數(shù)對(duì)個(gè)體的影響。我們使用個(gè)體化方法評(píng)估計(jì)算預(yù)測(cè)，該方法根據(jù)個(gè)體情況評(píng)估每個(gè)受試者的需求。結(jié)果表明，使用提出的的計(jì)算方法進(jìn)行鞘內(nèi)注射方案?jìng)€(gè)體性優(yōu)化，這種想法在原則上是可行的。在未來，更多的受試者可以改進(jìn)這項(xiàng)研究的中的成果。此類研究可以以性別、年齡和身材為控制因素，研究鞘內(nèi)注射的藥物分布模式。

Bernard對(duì)豬的實(shí)驗(yàn)中，藥物泵輸注速度與本研究的0.0167 ml/min相同，為1 ml/min。在豬的研究中，檢測(cè)瞬時(shí)藥物濃度顯示，注射點(diǎn)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持高藥物濃度水平。在60 min內(nèi)距離注射點(diǎn)頭端5 cm處濃度不斷增加，在200 min內(nèi)尾端5 cm濃度不斷增加。此外，在頭端10 cm處用采樣探測(cè)器檢測(cè)到一定量的藥物。藥物泵輸注方案中，以相同輸注速度(0.0167 ml/min)輸注，鞘內(nèi)注射1 h后出現(xiàn)了額頭側(cè)6.8 cm和尾側(cè)4.1 cm的藥物分布。模型中的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)與豬模型不同，然而，藥物傳播的趨勢(shì)是相似的。下一步將進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模擬之間詳細(xì)比較的研究，這將進(jìn)一步驗(yàn)證計(jì)算機(jī)模型的合理性。

未來，根據(jù)藥物特異性藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)建造模型且驗(yàn)證完成后，所提出的計(jì)算方法可用于設(shè)計(jì)人體試驗(yàn)?，F(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)模型不能解釋病人解剖結(jié)構(gòu)的影響，也缺乏機(jī)械運(yùn)輸和反應(yīng)模型，因此無法推斷出所需的結(jié)果或指導(dǎo)原則。本研究提出的計(jì)算方法可以提供藥物的預(yù)期分布，是整合計(jì)算機(jī)模型并作為展示病人個(gè)體化治療方案安全性工具的第一步。