劉彩芬 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，長春130000)

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國偏頭痛患病率約為 9.3%[1]，本病臨床表現(xiàn)多為單側(cè)發(fā)作的搏動樣頭痛。偏頭痛人群罹患心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險高于健康人群，此外，伴隨偏頭痛發(fā)作的非頭痛癥狀涉及多個系統(tǒng)，其中伴發(fā)心血管系統(tǒng)癥狀并不少見，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致心源性猝死。但以往臨床醫(yī)師對此并未足夠重視，為提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對偏頭痛病人心血管系統(tǒng)異常及其嚴(yán)重性的認(rèn)識，本文對偏頭痛相關(guān)心血管系統(tǒng)異常表現(xiàn)及其機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、偏頭痛相關(guān)心血管系統(tǒng)異常

1. 偏頭痛相關(guān)心臟癥候群

偏頭痛相關(guān)心血管系統(tǒng)異常的臨床癥狀包括心悸、胸痛、暈厥及猝死等，均出現(xiàn)于偏頭痛急性發(fā)作期。文獻(xiàn)報道[2]1例42歲男性病人，偏頭痛病史12年，約每月發(fā)作1次，有時伴嘔吐，數(shù)次嘔吐后出現(xiàn)心悸，心悸時心電圖表現(xiàn)為房顫，多次發(fā)作均如此，通過電復(fù)律或靜點(diǎn)普羅帕酮可恢復(fù)竇性心律，而頭痛緩解期則無心悸癥狀，心電圖正常，提示偏頭痛發(fā)作可誘發(fā)心律失常。頭痛發(fā)作時出現(xiàn)的胸痛癥狀可能存在兩種情況：其一是與鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)，如舒馬曲坦(5-羥色胺受體激動劑)可引起冠狀動脈血管痙攣導(dǎo)致偏頭痛病人出現(xiàn)胸痛，Stillman 等[3]報道1例53歲女性病人，規(guī)律健身，無吸煙及酗酒史，無心血管系統(tǒng)疾病病史，童年開始有偏頭痛發(fā)作，長期口服舒馬曲坦緩解偏頭痛 (100 mg/次，≥10次/月)，病人曾兩次于應(yīng)用舒馬曲坦后出現(xiàn)胸痛，當(dāng)時心肌酶學(xué)及心電圖并無特異性改變，心血管造影診斷為血管痙攣性心絞痛，停用舒馬曲坦后未再發(fā)生嚴(yán)重胸痛。另一種情況為未使用鎮(zhèn)痛藥物，伴隨偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)的胸痛，于頭痛緩解時消失，La fi tte等[4]報道1例 40歲男性先兆偏頭痛病人，無心臟病病史、家族史及心血管疾病危險因素，頭痛頻率約為半年1次，每次發(fā)作持續(xù)1天左右，口服麥角胺可有效終止頭痛發(fā)作，36歲時的1次偏頭痛急性發(fā)作，未使用麥角胺，于頭痛最重時首次出現(xiàn)胸骨后壓榨性疼痛，心電圖表現(xiàn)為竇性心律，V1-3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肌酸激酶輕度增高 (200 U/L)，舌下含服硝酸甘油后胸痛迅速緩解，2小時后心電圖恢復(fù)正常，5小時后心肌酶恢復(fù)正常，冠狀動脈造影正常，考慮胸痛原因?yàn)槠^痛急性發(fā)作誘發(fā)的冠狀動脈血管痙攣。此外，也有偏頭痛相關(guān)暈厥及猝死的報道，Paisley等[5]報道了1個偏頭痛相關(guān)周期性暈厥的家系，1位47歲女性，偏頭痛病史38年，27歲時開始于偏頭痛發(fā)作前期及發(fā)作期出現(xiàn)不同程度暈厥，與體位改變及運(yùn)動相關(guān)，包括體位性低血壓及血管迷走性暈厥，其父親、7個子女及5個兄弟姐妹中的4人均經(jīng)歷過伴隨偏頭痛出現(xiàn)的暈厥，該家系提示偏頭痛與血管迷走性暈厥之間可能存在基因聯(lián)系。偏頭痛相關(guān)心源性猝死較為罕見，Monroe等[6]于2015年報道1例 31歲男性病人，童年時期開始有偏頭痛發(fā)作，平均每月發(fā)作2次。在28歲時1次頭痛發(fā)作伴暈厥時心電圖記錄到竇性心動過緩（20～30次/分）、房性期前收縮、竇性停博及非特異性的心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，而頭痛發(fā)作間期心電圖正常，遂接受心臟起搏器植入術(shù)治療，3年后，于清晨被發(fā)現(xiàn)死于家中，病人入睡前曾抱怨偏頭痛發(fā)作，心臟起搏器記錄到死亡當(dāng)天凌晨2點(diǎn)發(fā)生室性心動過速（295次/分），尸檢提示心肌存在急性缺血缺氧改變，考慮死亡原因可能與偏頭痛發(fā)作誘發(fā)的心律失常相關(guān)。偏頭痛發(fā)作伴發(fā)的心臟癥狀雖均為個案報道，總結(jié)發(fā)現(xiàn)具有以下特點(diǎn)：病人年紀(jì)較輕，無心臟基礎(chǔ)疾病，臨床癥狀多由心律失常引起且僅出現(xiàn)于頭痛急性發(fā)作期，頭痛緩解期則癥狀消失。

2. 偏頭痛相關(guān)心臟超聲影像學(xué)改變

多普勒超聲可以準(zhǔn)確反映心臟血流變化及舒縮功能異常。Kalayc?o?lu等[7]觀察了53例先兆偏頭痛病人超聲心動圖變化，并根據(jù)頭痛發(fā)作頻率將病人分為2組：高頻組≥1次/周，22人，占41.6%，低頻組＜ 1次/周，31人，占58.4%，結(jié)果表明，與頭痛發(fā)作間期相比，頭痛發(fā)作期病人心臟三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動速度峰值、幅度及等容收縮期心肌加速度顯著降低，右心室自由應(yīng)變參數(shù)（右心室收縮期應(yīng)變率及舒張期應(yīng)變率）下降，高頻組更為顯著，肺動脈收縮壓以及右心室心肌活動指數(shù)顯著增高，表明頭痛發(fā)作期病人心室收縮功能不全，且與頭痛發(fā)作頻率呈正相關(guān)。頭痛緩解期與發(fā)作期不同，Ekici等[8]對55例偏頭痛病人及52例健康對照組使用多普勒超聲儀進(jìn)行心臟收縮及舒張功能的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期偏頭痛病人心臟舒張功能不全較健康對照組約高6倍，心臟收縮功能兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)偏頭痛病史時間長短再分為兩組（n1≥10年、n2 ＜ 10年）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者更易于出現(xiàn)心室舒張功能障礙，說明偏頭痛病人頭痛發(fā)作間期存在心室舒張功能不全，且與偏頭痛病史長短呈正相關(guān)。偏頭痛病人存在心臟舒縮功能異常，頭痛發(fā)作期表現(xiàn)為心室收縮功能障礙，緩解期表現(xiàn)為心室舒張功能異常。心臟的收縮與舒張功能受多種因素影響，如自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、心肌能量代謝等，長期反復(fù)偏頭痛發(fā)作，心臟舒縮功能不全將進(jìn)行性加重，導(dǎo)致偏頭痛病人易出現(xiàn)心血管系統(tǒng)功能障礙。

3. 偏頭痛相關(guān)心臟電生理學(xué)異常

（1）心率變異性

心率變異性指逐次心搏間期的微小差異，可反映心臟交感神經(jīng)活性、心臟迷走神經(jīng)活性及二者的平衡協(xié)調(diào)關(guān)系，心率變異性分析方法常用的有時域法及頻域法，時域法常用參數(shù)為全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of all NN intervals,SDNN)及全程相鄰竇性心搏RR間期之差的均方根值(square root of the mean sum of the square of difference between adjacent NN intervals, RMSSD)，通常，SDNN降低 (＜ 100 ms) 提示交感神經(jīng)興奮性增高，RMMSD降低(＜ 25 ms)提示副交感神經(jīng)興奮性減弱。頻域法常用參數(shù)為高頻功率 (high frequency, HF) 及低頻功率 (low frequency, LF)，受人類自主神經(jīng)晝夜節(jié)律的影響，白天以低頻成份為主，夜間高頻成份增加。目前認(rèn)為，高頻成分由迷走神經(jīng)介導(dǎo)，低頻成分由交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)共同介導(dǎo)，LF/HF反應(yīng)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)間的相互作用及二者的均衡性，與交感神經(jīng)興奮性呈正相關(guān)，偏頭痛病人頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)短陣室性心動過速[6]，盡管存在局限性，仍舊引起一些學(xué)者的關(guān)注。Matei等[9]觀察了27例偏頭痛病人(10例為先兆偏頭痛，17例為無先兆偏頭痛)和10例同年齡健康對照組，通過24小時動態(tài)心電監(jiān)測，進(jìn)行心率變異性的分析，該研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，無先兆偏頭痛病人夜間SDNN及RMSSD顯著降低，高頻減少而低頻相對增加，白天上述參數(shù)無明顯變化。先兆偏頭痛組白天及夜間SDNN、RMSSD均降低，夜間高頻減少而低頻增加，白天僅高頻減少，LF/HF夜間增加，提示偏頭痛病人尤其是伴有先兆者，夜間副交感神經(jīng)功能障礙而交感神經(jīng)興奮性相對增高，自主神經(jīng)功能平衡失調(diào)，這也可能是偏頭痛病人多于夜間發(fā)作或加重的原因之一。

（2）心電圖波形的改變

研究表明[10,11]，30%偏頭痛病人頭痛發(fā)作期出現(xiàn)1次或多次心電圖異常（包括竇性心律不齊、房性或室性期前收縮），66%出現(xiàn)T波倒置，40%出現(xiàn)ST段改變，20% PR間期大于0.2 s，40%校正后QT間期大于0.44 s。心電圖 P波及QT間期分別反應(yīng)心房及心室的電活動變化，相對于P波及QT間期，P波離散度（P波最大值與最小值的時間差值）及QT間期離散度（QT間期最大值與最小值之間的差值）靈敏度更高，分別反應(yīng)心房及心室復(fù)極，可以預(yù)測房性、室性心律失常及心源性猝死的風(fēng)險，偏頭痛病人在頭痛發(fā)作期PR間期及校正后QT間期較頭痛緩解期顯著延長，QT間期離散度及P波離散度明顯增加，提示頭痛發(fā)作期存在心室及心房的復(fù)極障礙，易出現(xiàn)心律失常，如房顫、室性心動過速等。

（3）心房電活動異常

偏頭痛病人頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)房性心律失常，如房性期前收縮、房顫等，Celikbilek等[12]對45例偏頭痛病人及26例健康對照組進(jìn)行了病例對照研究，行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖及多普勒超聲儀檢查后，通過心房機(jī)電耦合來反應(yīng)心房電活動傳導(dǎo)，分別測定從橫向二尖瓣、橫向三尖瓣及中隔二尖瓣三處體表心電圖P波開始到心臟舒張?jiān)缙诘臅r間，橫向及中隔二尖瓣與橫向三尖瓣的差值分別代表心房間及心房內(nèi)的電活動傳導(dǎo)。結(jié)果表明，與對照組相比，偏頭痛病人心房內(nèi)及心房間均存在電活動傳導(dǎo)延遲，P波離散度顯著高于對照組，提示偏頭痛病人房性心律失常的風(fēng)險高于健康人群。

二、偏頭痛相關(guān)心血管系統(tǒng)異常的發(fā)病機(jī)制

1．解剖學(xué)基礎(chǔ)

一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究[13]表明，偏頭痛病人自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率顯著高于對照組，分別為46% 和31%。眾所周知，心肌細(xì)胞及冠狀動脈上分布著豐富的自主神經(jīng)，心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)可造成心臟功能及其電生理參數(shù)的異常[11]，如交感神經(jīng)功能亢進(jìn)可出現(xiàn)心動過速、房顫等快速型心律失常，迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)可出現(xiàn)心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常，電生理異常如心臟電活動延遲、P波離散度及QT間期離散度增加等。其解剖學(xué)機(jī)制目前存在以下兩種學(xué)說：腦干藍(lán)斑(中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng))與額葉皮層之間存在特定的纖維聯(lián)系，促使偏頭痛發(fā)作的因素，如光刺激、飲食、壓力、創(chuàng)傷等，可通過額葉與腦干之間的神經(jīng)纖維影響藍(lán)斑結(jié)構(gòu)的功能，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能紊亂[14]。此外，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray,PAG) 可能與自主神經(jīng)功能相關(guān)[15]，額葉皮層通過額葉-PAG回路激活與自主神經(jīng)功能相關(guān)的PAG區(qū)，從而影響心臟自主神經(jīng)功能。

2.神經(jīng)遞質(zhì)的異常

（1）去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE)

NE主要由中樞NE能神經(jīng)元合成和分泌，是交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元釋放的一種神經(jīng)遞質(zhì)，釋放入突觸間隙的NE約10%可進(jìn)入血漿，使血漿去甲腎上腺素水平快速增高，持久刺激交感神經(jīng)，造成NE耗竭，多種其他交感神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、前列腺素、三磷酸腺苷等）釋放增加。Martinez[16]等研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人頭痛發(fā)作期血漿NE水平明顯低于對照組，而腦脊液及血漿中的其他兒茶酚胺類物質(zhì)（多巴胺等）較對照組僅輕度降低，提示偏頭痛病人存在中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。研究表明[17]，偏頭痛病人于頭痛發(fā)作期及緩解期均存在交感神經(jīng)功能障礙。不同于多系統(tǒng)萎縮癥 (multiple system atrophy, MSA) 及單純自主神經(jīng)功能障礙癥(pure autonomic failure, PAF)，仰臥位時，偏頭痛病人血漿NE水平較對照組顯著降低，直立位時血漿NE比基線上升近50%，增幅約為對照組的60%，而MSA及PAF體位改變時血漿NE無明顯增加，提示偏頭痛病人不存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的解剖缺失，也尚無證據(jù)表明偏頭痛病人存在中樞及外周交感神經(jīng)解剖缺失，外源注射腎上腺素能受體激動劑后，可觀察到三者與對照組相比，均有明顯的血壓增高，偏頭痛病人還表現(xiàn)為心率增快，有暈厥病史的偏頭痛病人上述變化更加明顯，說明偏頭痛病人具有腎上腺素能受體超敏性。因此推測，偏頭痛發(fā)作時，交感神經(jīng)興奮性增加，易出現(xiàn)心動過速、期前收縮等心律失常，同時造成NE過度消耗，血漿NE水平下降，此外，由于病人存在腎上腺素能受體超敏性，β受體阻滯劑可防止NE釋放時引起心動過速 ，同時，還可以抑制神經(jīng)元突觸前膜β受體功能 ，減少NE的釋放，降低血漿中NE水平，防治偏頭痛。綜上，偏頭痛病人長期存在交感神經(jīng)功能障礙，自主神經(jīng)功能平衡失調(diào)。

（2）5-羥色胺 (serotonin, 5-HT)

偏頭痛病人頭痛發(fā)作期血清5-HT含量顯著高于發(fā)作間期[7]。偏頭痛發(fā)作時5-HT釋放增加，5-HT與其血漿轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)肺動脈血管平滑肌增生，肺血管緊張度增高，出現(xiàn)肺動脈高壓[18]，右心室后負(fù)荷及室壁張力增加，長期反復(fù)偏頭痛發(fā)作可造成右心室心肌結(jié)構(gòu)重塑，易出現(xiàn)右心室舒縮功能不全。5-HT作為一種介導(dǎo)偏頭痛發(fā)作的血管活性物質(zhì)，可誘發(fā)無菌性炎癥，造成血管內(nèi)皮損傷，引起冠狀動脈微血管病變。此外，由于偏頭痛發(fā)作時交感神經(jīng)興奮性增加，大量血小板活化因子促使血小板聚集，引起血液相對高凝狀態(tài)，使心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險增加。

3.遺傳易感性

偏頭痛本身具有遺傳易感性，Paisley等[5]對偏頭痛相關(guān)周期性暈厥的家系報道提示偏頭痛相關(guān)心臟自主神經(jīng)功能障礙可能與遺傳因素有關(guān)。體位性心動過速是心臟自主神經(jīng)功能異常的典型癥狀，但對伴隨偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)的體位性心動過速綜合征及血管迷走性暈厥的病人進(jìn)行線粒體基因突變的檢測，并未得出陽性結(jié)論，可能因其納入研究的病例數(shù)太少 (n = 6)，使研究存在局限性[19]。

三、小結(jié)

偏頭痛病人于頭痛發(fā)作期可伴發(fā)房顫、室性心動過速、冠狀動脈血管痙攣，出現(xiàn)心悸、胸痛、暈厥甚至猝死，于頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期存在心臟舒縮功能障礙及電生理功能異常，如心率變異性異常、電活動傳導(dǎo)延遲等，其發(fā)病機(jī)制可能與偏頭痛病人存在自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)及遺傳因素有關(guān)，另外，應(yīng)重視偏頭痛止痛劑，如曲普坦類藥物的潛在危害。深入對偏頭痛相關(guān)心臟異常及其病理生理學(xué)機(jī)制的研究，對偏頭痛相關(guān)心血管系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。

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