李慧莉 王 云

（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科，北京100020）

脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 為藥物治療效果不好的慢性頑固性疼痛（如脊髓損傷后神經(jīng)痛、截肢后幻肢痛、腰椎手術(shù)后疼痛綜合征等）病人帶來了希望。SCS不會像一些鎮(zhèn)痛藥物如嗎啡引發(fā)成癮和耐受，也沒有大多數(shù)鎮(zhèn)痛藥物常有的明顯副作用。雖然SCS技術(shù)在治療慢性疼痛方面有效并具有很大的潛力，但其鎮(zhèn)痛機理仍不十分清楚，臨床上仍然有相當一部分病人（60%）在接受SCS治療后疼痛癥狀沒有得到明顯改善。因此，有必要深入了解SCS鎮(zhèn)痛機制，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理選擇SCS術(shù)適應(yīng)癥、優(yōu)化刺激參數(shù)和增強SCS鎮(zhèn)痛功效并最終長期解除疼痛折磨。除傳統(tǒng)SCS外，近年來也發(fā)現(xiàn)新式SCS、背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)電刺激以及硬膜下電刺激有很好的臨床效果，其鎮(zhèn)痛機制各有不同。本文將分別就傳統(tǒng)SCS、新式SCS、DRG電刺激以及硬膜下電刺激治療慢性疼痛的機制進行闡述，以期為疼痛的治療提供更多新思路和新認識。

一、傳統(tǒng)SCS治療神經(jīng)病理性疼痛機制

傳統(tǒng)SCS刺激參數(shù)一般為頻率：40～60 Hz、波寬：150～500 μs、波幅：以疼痛區(qū)域產(chǎn)生刺麻感為準。該技術(shù)自推廣以來，廣泛應(yīng)用于外周神經(jīng)病理性疼痛的治療，尤其對腰椎手術(shù)失敗綜合征及復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征鎮(zhèn)痛效果顯著，其鎮(zhèn)痛機制如下。

1. γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid, GABA)系統(tǒng)

脊髓背角廣動力域 (wide dynamic range, WDR)神經(jīng)元是脊髓背角中與痛覺信息傳遞關(guān)系密切的二級神經(jīng)元，也是脊髓中唯一發(fā)現(xiàn)接受多種類型初級感覺纖維傳入的神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，WDR神經(jīng)元在神經(jīng)病理性疼痛模型中呈現(xiàn)高興奮狀態(tài)，這種狀態(tài)與興奮性氨基酸數(shù)量的增多以及脊髓局部抑制性氨基酸系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)[1,2]。對神經(jīng)病理性疼痛模型進行研究，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)SCS緩解疼痛的過程主要分三步：首先誘導(dǎo)脊髓背角抑制性氨基酸GABA釋放，繼而降低興奮性氨基酸谷氨酸濃度，最終解除WDR神經(jīng)元高興奮狀態(tài)。其中，GABA-B受體的激活似乎一定程度上影響了谷氨酸的釋放。且在接受傳統(tǒng)SCS治療的動物模型中，GABA的釋放及其后續(xù)反應(yīng)僅體現(xiàn)在刺激治療有效組。為了進一步證實GABA系統(tǒng)在傳統(tǒng)SCS鎮(zhèn)痛中發(fā)揮的作用，Stiller CO等人通過鞘內(nèi)注射GABA-B受體興奮劑baclofen發(fā)現(xiàn)，對SCS治療不敏感的神經(jīng)病理性疼痛模型接受GABA-B受體興奮劑后轉(zhuǎn)為敏感[1]；此外，研究者發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給予GABA受體拮抗劑bicuculline可以中和這一作用，再次肯定了GABA系統(tǒng)在傳統(tǒng)SCS治療神經(jīng)病理性疼痛中的作用，并且為傳統(tǒng)脊髓SCS治療神經(jīng)病理性疼痛提供了藥物輔助這一新思路。

2.膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)

在研究藥物輔助SCS的過程中發(fā)現(xiàn)，對于傳統(tǒng)SCS治療無效的神經(jīng)病理性疼痛模型，鞘內(nèi)給予非治療劑量的可樂定能顯著增加腦脊液內(nèi)乙酰膽堿濃度，進而提高傳統(tǒng)SCS療效的敏感性，且鞘內(nèi)給予膽堿酯酶抑制劑能夠減弱這種鎮(zhèn)痛作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)SCS升高脊髓背角內(nèi)乙酰膽堿濃度，同時行為學測試發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用依賴于毒蕈堿M4受體的激活[3]。即傳統(tǒng)SCS通過增加脊髓背角內(nèi)乙酰膽堿濃度，激活毒蕈堿受體影響下游神經(jīng)活性物質(zhì)，最終實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。為了進一步肯定膽堿能系統(tǒng)的作用，Song Z等人鞘內(nèi)注射非治療劑量的毒蕈堿受體興奮劑后發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)SCS對神經(jīng)病理性疼痛療效的敏感性顯著提高[4]，再次證實傳統(tǒng)SCS治療神經(jīng)病理性疼痛的機制可能與膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)的激活有關(guān)。

3.腦干下行抑制系統(tǒng)

早期針對神經(jīng)病理性疼痛的機制研究認為，脊髓上節(jié)段的神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)在鎮(zhèn)痛過程中發(fā)揮了較少的（＜ 10%）作用。但近年來越來越多的實驗結(jié)論肯定了腦干下行抑制通路的鎮(zhèn)痛作用[5]。為了研究脊髓和脊髓上節(jié)段在鎮(zhèn)痛機制中的作用，Barchini J等人在大鼠胸、頸段水平分別進行傳統(tǒng)SCS，發(fā)現(xiàn)對于脊髓背柱神經(jīng)纖維完整的大鼠，兩種刺激均可以減輕神經(jīng)病理性疼痛；而對于雙側(cè)脊髓背柱神經(jīng)纖維損傷的大鼠，這種鎮(zhèn)痛作用受到抑制[6]。進一步對鎮(zhèn)痛效果定量評估發(fā)現(xiàn)，脊髓背柱神經(jīng)纖維的阻斷可降低高達50%的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。提示腦干下行抑制通路在傳統(tǒng)SCS鎮(zhèn)痛過程中發(fā)揮了極其重要的作用。此外，對腦干不同區(qū)域進行微電極監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，SCS能夠選擇性的激活延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)五羥色胺能細胞和“關(guān)閉”細胞[7]，升高脊髓節(jié)段五羥色胺的濃度，繼而調(diào)控脊髓GABA能中間神經(jīng)元，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，且相應(yīng)細胞激活的現(xiàn)象僅在SCS治療有效的動物中可見，而對SCS治療無效的動物中并未觀察到上述現(xiàn)象。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)SCS促使去甲腎上腺素能細胞在藍斑中大量聚集，但脊髓節(jié)段尚未發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素增多的直接證據(jù)。這些研究充分肯定了腦干下行抑制系統(tǒng)在傳統(tǒng)SCS鎮(zhèn)痛過程中的重要性，同時進一步完善了疼痛傳導(dǎo)過程。

4. 電刺激脊髓背柱與電刺激背根或外周神經(jīng)的效應(yīng)差異

研究表明，電刺激脊髓背柱能夠明顯降低神經(jīng)病理疼痛大鼠脊髓背角WDR神經(jīng)元的高興奮性，并抑制活動依賴性神經(jīng)元興奮反應(yīng)；而背根電刺激僅抑制假手術(shù)大鼠脊髓WDR神經(jīng)元的興奮性反應(yīng)。這項創(chuàng)新性研究揭示了脊髓背柱電刺激和背根電刺激鎮(zhèn)痛效應(yīng)的不同細胞機制。脊髓背柱電刺激與外周神經(jīng)電刺激對神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓中樞敏化有不同影響，SCS可同時抑制WDR神經(jīng)元的C-成分反應(yīng)和興奮性的“短期敏化/上發(fā)條”現(xiàn)象，而外周神經(jīng)電刺激只能抑制WDR神經(jīng)元的“短期敏化現(xiàn)象”反應(yīng)。這一結(jié)果提示，脊髓背柱是電刺激治療的最佳靶點。

根據(jù)疼痛閘門控制學說推斷，傳統(tǒng)SCS所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果與其所能激活的A-β有髓神經(jīng)纖維的數(shù)量在一定范圍內(nèi)應(yīng)該呈正相關(guān)性。在采用清醒動物來研究SCS鎮(zhèn)痛作用的實驗研究中，SCS的刺激強度通常稍低于可以誘發(fā)由實驗者肉眼所觀測到的動物軀干或下肢肌肉收縮的刺激強度。這一強度通常被認為是清醒動物所能耐受的最高SCS刺激強度。然而，對于SCS在運動閾值刺激強度下所激活的A-β有髓神經(jīng)纖維的數(shù)量一直不清楚。Guan研究組通過比較在神經(jīng)損傷大鼠同側(cè)坐骨神經(jīng)所記錄到的SCS所誘發(fā)的復(fù)合動作電位波型的大小，發(fā)現(xiàn)SCS在運動閾值強度下只激活了很小一部分的A-β有髓神經(jīng)纖維，且在SCS產(chǎn)生了明顯鎮(zhèn)痛效果的神經(jīng)損傷動物上所記錄到的坐骨神經(jīng)復(fù)合動作電位比那些對SCS鎮(zhèn)痛效果反應(yīng)不佳的動物上所記錄的要大[8]。這說明激活更多的背柱纖維可能有助于SCS更有效地緩解疼痛。

二、新式SCS治療慢性疼痛機制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)SCS對神經(jīng)病理性疼痛和缺血性疼痛的療效不盡人意。因此，有學者提出是否可以通過調(diào)整刺激參數(shù)改善SCS鎮(zhèn)痛療效，即新式SCS。由于新式SCS既能緩解神經(jīng)病理性疼痛，又能解決傳統(tǒng)SCS不能治療的大部分缺血性疼痛，近十年來廣泛應(yīng)用于臨床。據(jù)統(tǒng)計，全球每年實施的SCS治療多達40 000例，其中超過60%采用的是新式SCS[9]。

1.高頻率SCS (high frequency sCS, HF SCS)

傳統(tǒng)SCS中，電刺激信號可沿神經(jīng)纖維實現(xiàn)順行和逆行傳導(dǎo)。逆行傳導(dǎo)的電信號通過抑制WDR神經(jīng)元興奮性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；而順行傳導(dǎo)的電信號由于興奮粗神經(jīng)纖維，誘發(fā)所謂的“刺麻感”。這種不舒適感已成為判斷電刺激是否可行的金標準，大大限制了傳統(tǒng)SCS在臨床的應(yīng)用。與傳統(tǒng)SCS不同，HF SCS刺激參數(shù)為頻率：1～10 kHz、波寬：30～50 μs、波幅：以疼痛區(qū)域不產(chǎn)生刺麻感為準。這一調(diào)整使得HF SCS可以在不產(chǎn)生“刺麻感”的基礎(chǔ)上有效鎮(zhèn)痛，但作用原理尚不明確。

（1）離子通道

目前針對HF SCS鎮(zhèn)痛機制的研究尚停留在猜想階段，已有的幾個觀點包括神經(jīng)細胞膜去極化、超極化以及兩者的共同作用。電腦模擬HF SCS以及動物研究發(fā)現(xiàn)，作用部位神經(jīng)細胞整體處于去極化狀態(tài)，且這種狀態(tài)與競爭性鈉、鉀離子通道的激活有關(guān)。鈉離子內(nèi)流以及鉀離子的外流使得刺激電極所在部位的鈉離子外流受限，從而引起神經(jīng)細胞膜的去極化[10]。同時，電腦模擬HF SCS發(fā)現(xiàn)不同離子通道的激活與電刺激的頻率以及波形有關(guān)。綜合分析電刺激參數(shù)發(fā)現(xiàn)，影響其效能的可能不是頻率、波幅或者波寬中單獨的一個，而是他們作用的整合，即單位時間內(nèi)通過神經(jīng)組織的電荷量。即單位時間內(nèi)刺激達到一定強度時，離子通道發(fā)生動力學改變，影響疼痛的傳導(dǎo)。

（2）WDR神經(jīng)元

WDR神經(jīng)元作為疼痛傳導(dǎo)通路中重要的“門”，接受多種軀體感覺神經(jīng)纖維的傳入，同時將整合信號上行傳遞給丘腦，激發(fā)高級中樞對疼痛信號的反應(yīng)。為了研究WDR神經(jīng)元在HF SCS鎮(zhèn)痛過程中的作用，Cuellar等人將電極放置在硬膜外并確保其覆蓋WDR神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)HF SCS可以抑制WDR神經(jīng)元興奮性[11]。但后續(xù)的研究中鮮有證據(jù)支持Cuellar的結(jié)論，且由于WDR神經(jīng)元對疼痛刺激存在興奮恢復(fù)期[12]，當興奮性監(jiān)測時間恰好位于其恢復(fù)期時，無法獲知WDR神經(jīng)元是否處于興奮抑制狀態(tài)。據(jù)此推測Cuellar研究結(jié)果中體現(xiàn)的WDR神經(jīng)元抑制現(xiàn)象可能是由于WDR神經(jīng)元興奮恢復(fù)期的存在，而非抑制WDR神經(jīng)元的興奮性。

（3）節(jié)段性控制

研究發(fā)現(xiàn)HF SCS的刺激波幅一旦超過感覺閾值，病人即產(chǎn)生不舒適感。因此，臨床應(yīng)用的HF SCS刺激波幅通常較小。針對臨床應(yīng)用的刺激參數(shù)進行電腦模擬發(fā)現(xiàn)，HF SCS治療并沒有產(chǎn)生背根神經(jīng)阻滯作用。且Crosby等人通過研究神經(jīng)損傷動物模型的單一背根神經(jīng)發(fā)現(xiàn)，臨床刺激參數(shù)下HF SCS既不會阻斷也不會募集背根神經(jīng)，即使刺激波幅調(diào)整到運動閾值的80%仍觀察不到背根神經(jīng)變化[13]。此外，對脊髓上節(jié)段鎮(zhèn)痛機制的研究發(fā)現(xiàn)，接受下肢疼痛傳入纖維的丘腦薄束核在HF SCS過程中并不表現(xiàn)激活狀態(tài)。提示與傳統(tǒng)SCS不同，HF SCS發(fā)揮作用的部位可能不涉及脊髓、脊髓上節(jié)段，即HF SCS的鎮(zhèn)痛機制以局部節(jié)段性控制為主。

（4）粗、細神經(jīng)纖維

Arle等人通過電腦模擬HF SCS發(fā)現(xiàn)，在臨床刺激參數(shù)下，電刺激能夠阻斷脊髓背柱粗神經(jīng)纖維，同時募集中、細神經(jīng)纖維，繼而下行抑制WDR神經(jīng)元興奮性[14]。這使得HF SCS能夠在抑制疼痛的基礎(chǔ)上去除傳統(tǒng)SCS帶來的刺麻感。遺憾的是，這一猜想沒有得到臨床結(jié)果的支持。對于10 k Hz HF SCS治療的疼痛病人，尚沒有可靠的臨床指征指向粗神經(jīng)纖維功能的抑制。且Crosby等人的研究中也提到HF SCS不會產(chǎn)生背根神經(jīng)纖維的阻斷或募集作用[13]。

2.成簇脊髓電刺激 (Burst SCS)

成簇電刺激技術(shù)最早來自持續(xù)性經(jīng)皮電刺激，20世紀70年代有研究專門對比了持續(xù)、成簇經(jīng)皮電刺激的療效，發(fā)現(xiàn)成簇經(jīng)皮電刺激可以作用于更多種類的傷害性疼痛。在此基礎(chǔ)上提出了成簇SCS的概念：每5個小刺激為一簇，小刺激頻率為500 Hz，簇刺激頻率為40 Hz。自臨床應(yīng)用以來，成簇SCS達到了頗為滿意的治療效果，尤其對腰骶部疼痛的治療效果顯著，但其鎮(zhèn)痛機制尚不明確。

De Ridder 等人認為正常神經(jīng)電活動是不完全規(guī)律的，這一點使得成簇SCS更易模擬神經(jīng)細胞的生理狀態(tài)。同時，由于減少了隨時間連續(xù)的突觸后電位總和，成簇SCS能夠作為大腦的喚醒器從而激活皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元。DE Ridder等人對成簇SCS治療病人的EEG進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)成簇SCS通過脊髓丘腦內(nèi)側(cè)通路，激活疼痛相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)功能，如背側(cè)前扣帶回和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，同時減弱背側(cè)前扣帶回和海馬旁皮質(zhì)之間的聯(lián)系[15]。對此，DE Ridder給出的解釋是，成簇SCS作用于C纖維與I板層神經(jīng)元之間的突觸結(jié)構(gòu)，進而影響上行傳導(dǎo)通路中的丘腦背外側(cè)核，即通過疼痛傳導(dǎo)內(nèi)側(cè)通路發(fā)揮作用。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，成簇SCS的鎮(zhèn)痛過程不涉及GABA-B受體的作用，而該受體對于傳統(tǒng)SCS鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。據(jù)此推測，不同于傳統(tǒng)SCS通過脊髓丘腦外側(cè)通路發(fā)揮作用，成簇SCS可能激活不同的神經(jīng)活性物質(zhì)，作用于脊髓丘腦內(nèi)側(cè)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

此外，對比不同刺激參數(shù)下成簇SCS的鎮(zhèn)痛效果發(fā)現(xiàn)，成簇SCS的鎮(zhèn)痛效果與每簇電荷量有關(guān)[16]，這與HF SCS的研究結(jié)果部分相似，即“單個”刺激強度（單位時間內(nèi)電荷量、每簇電荷量）達到一定要求時，離子通道發(fā)生動力學改變，觸發(fā)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

三、DRG電刺激治療慢性疼痛機制

DRG作為痛覺傳入的第一級神經(jīng)元在痛覺傳導(dǎo)中起著極為重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，作為外周與中樞疼痛信號傳遞的中轉(zhuǎn)站，DRG本身的變化是神經(jīng)病理性疼痛模型中最早期的病理改變，具體體現(xiàn)在神經(jīng)元細胞膜電生理特性、膜融合蛋白含量、以及基因表達水平上的變化[17,18]。這種改變使得DRG對刺激信號的濾過作用消失，從而引起外周疼痛信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛傳導(dǎo)。

近年來有研究者專門針對DRG提出了一項新的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)：DRG電刺激，即通過修復(fù)DRG的病理狀態(tài)，阻斷疼痛信號向脊髓節(jié)段的傳導(dǎo)[19]。與傳統(tǒng)SCS相比，DRG電刺激可以帶來更精準的刺麻感，具體表現(xiàn)在疼痛部位全刺麻感的覆蓋以及非疼痛部位少有的不適反應(yīng)。更重要的是，DRG刺激的療效不會在短期內(nèi)消失，且體位改變不會影響其治療效果。這可能受益于DRG附近特有的解剖結(jié)構(gòu)。首先，DRG臨近骨質(zhì)結(jié)構(gòu)空間有限，刺激電極有效作用于靶位點的同時不會輕易發(fā)生移位；其次，包裹DRG神經(jīng)元的腦脊液在局部形成一個薄凹槽，使得電流對外擴散受限，進一步限制了刺激信號傳向周圍組織，給疼痛部位帶來精準、穩(wěn)定的刺麻感。以此為基礎(chǔ)，DRG電刺激可以實現(xiàn)低波幅下的鎮(zhèn)痛作用。不僅減少了電池的耗電量、降低了電池的更換率還節(jié)約了治療成本，因此值得給予更多的臨床關(guān)注。

四、硬膜下電刺激治療慢性疼痛機制

硬膜下電刺激是最早應(yīng)用于臨床的SCS，通過硬膜下植入電極直接作用于脊髓起到鎮(zhèn)痛作用。由于腦脊液良好的電傳導(dǎo)性，大大減少了電流分流，使得硬膜下電刺激能夠作用于更深層面的脊髓組織，但更大的代價是復(fù)雜的神經(jīng)外科操作以及由此帶來的一系列并發(fā)癥，如脊髓損傷、感染、腦脊液外流、血腫、慢性纖維化等。這些因素嚴重限制了硬膜下電刺激的臨床應(yīng)用，因而很快被硬膜外電刺激替代。近年來，有研究者在原有基礎(chǔ)上對硬膜下電刺激進行了改進，發(fā)明了一種能夠靶向激活神經(jīng)通路的技術(shù)，即人類脊髓調(diào)節(jié)系統(tǒng) (human spinal cord modulation system, HSCMS)[20]。HSCMS可 以選擇性的激活脊髓神經(jīng)纖維，同時避免臨近非靶向神經(jīng)纖維的興奮，如背根神經(jīng)的細小分支。雖然對于這些神經(jīng)纖維的特定功能現(xiàn)在還不得而知，但這種高選擇性使得SCS發(fā)揮靶向鎮(zhèn)痛作用變成了可能，尤其針對硬膜外SCS無法解決的頑固性疼痛。當然，HSCMS技術(shù)仍需解決諸多問題，比如如何避免外科操作本身帶來的并發(fā)癥以及如何減輕對脊髓的壓迫作用等。

五、展望

作為治療慢性疼痛的一種神經(jīng)調(diào)控手段，脊髓和背根神經(jīng)節(jié)電刺激鎮(zhèn)痛具有臨床效果肯定、鎮(zhèn)痛機制復(fù)雜的特點。因而未來對于電刺激的研究需要多學科、多中心、大規(guī)模的臨床試驗，來探究其機制、參數(shù)、程控等諸多方面的內(nèi)容，以期更好的服務(wù)臨床。

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