鄭文潔, 李 璐

作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2018年3月，Annals of the Rheumatic Diseases雜志發(fā)表了《2018年最新白塞綜合征臨床管理EULAR指南》[1](以下簡(jiǎn)稱指南)，該指南是國(guó)際上關(guān)于白塞綜合征(Be?het syndrome，BS)診治和管理的最新指導(dǎo)性意見，對(duì)指導(dǎo)BS的臨床實(shí)踐有重要意義。

1 指南制定背景

BS是一種以血管炎為基本病理表現(xiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、全身性疾病，以反復(fù)發(fā)作的口腔和生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及關(guān)節(jié)、血管、消化道、神經(jīng)等全身多個(gè)系統(tǒng)。關(guān)于“Beh?et syndrome(BS)”和“Beh?et disease(BD)”的命名一直存在爭(zhēng)議，鑒于BS疾病表現(xiàn)具有地域差異性，某些癥狀在家系成員中出現(xiàn)更頻繁以及不同器官受累者的藥物療效(尤其細(xì)胞因子抑制劑)不盡相同，多數(shù)專家更傾向于“BS”的命名方法，故本指南題目更名為BS。

2008年國(guó)際上發(fā)表了首個(gè)關(guān)于BS管理的EULAR推薦，其在BS患者的臨床診療方面發(fā)揮了重要作用，但該推薦仍有不足之處，如缺乏血管受累患者在手術(shù)和介入治療方面的指導(dǎo)意見。10年來，隨著新的相關(guān)報(bào)道和研究數(shù)據(jù)的不斷出現(xiàn)和更新，尤其是近年來BS診療過程中應(yīng)用的生物制劑的逐漸增加，迫切需要新的指南以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。最新指南制定的目的在于更新并完善對(duì)BS患者的管理，并確定未來的相關(guān)研究方向。

制定本指南的專家委員會(huì)成員包括來自歐洲和韓國(guó)的20名BS專家、1名護(hù)士、2名BS患者、2名負(fù)責(zé)文獻(xiàn)回顧的研究員和1名方法學(xué)專家，這20名BS專家來自于不同的亞專業(yè)領(lǐng)域，包括內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、眼科、皮膚科、神經(jīng)科、消化內(nèi)科、口腔保健醫(yī)學(xué)和血管外科等。本指南共含5條總體原則和10條推薦指南。

2 指南主要內(nèi)容和解讀

2.1 總體原則(協(xié)議等級(jí)：9.5±0.7)

本指南的總體原則：(1)BS呈現(xiàn)典型的復(fù)發(fā)和緩解的臨床病程，治療目的是及時(shí)抑制炎癥加劇和復(fù)發(fā)，防止不可逆的器官損傷；(2)多學(xué)科協(xié)作創(chuàng)造最佳治療的必要條件；(3)根據(jù)患者年齡、性別、疾病類型、器官嚴(yán)重程度和患者的意愿進(jìn)行個(gè)體化治療；(4)眼、血管、神經(jīng)和胃腸道受累者預(yù)后不佳；(5)部分患者疾病表現(xiàn)可能隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而緩解。

2.2 相關(guān)推薦及解讀

2.2.1 推薦一、黏膜及皮膚受累：(1)口腔和生殖器潰瘍應(yīng)采用局部治療方法，如糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。預(yù)防黏膜及皮膚病變復(fù)發(fā)應(yīng)首選秋水仙堿，尤其是結(jié)節(jié)性紅斑或生殖器潰瘍(證據(jù)等級(jí)：ⅠB，推薦等級(jí)：A)。膿皰性或痤瘡樣病變的局部治療和全身治療同尋常痤瘡(證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦等級(jí)：D，協(xié)議等級(jí)：9.4 ±0.8)。(2)導(dǎo)致BS腿部潰瘍的原因可能是靜脈瘀血或閉塞性血管炎，應(yīng)由皮膚科和血管外科醫(yī)生協(xié)同制定治療計(jì)劃(證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦等級(jí)：D)。(3)選擇性應(yīng)用硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、沙利度胺、干擾素-α、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)阻斷劑或apremilast(證據(jù)等級(jí)：IB，推薦等級(jí)：A)。

解讀：多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized con-trolled trials，RCTs)研究了不同免疫調(diào)節(jié)/抑制劑對(duì)黏膜損傷的療效。秋水仙堿對(duì)生殖器潰瘍和結(jié)節(jié)性紅斑，尤其是對(duì)女性患者療效好，但對(duì)口腔潰瘍是否有效仍存在爭(zhēng)議。秋水仙堿和免疫抑制劑對(duì)膿皰性或痤瘡樣病變者的療效有限。沙利度胺可用于嚴(yán)重口腔、生殖器潰瘍及皮膚病變的治療，但可導(dǎo)致胎兒畸形，故妊娠婦女禁用。沙利度胺有引起神經(jīng)軸索變性的不良作用。Apremilast是一種新型的口服PED4抑制劑，可有效改善口腔和外陰潰瘍，且不良反應(yīng)少。

2.2.2 推薦二、眼部受累：(1)與眼科醫(yī)師密切合作，治療的最終目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持緩解狀態(tài)。BS和炎癥性眼病累及眼球后段者應(yīng)給予AZA(證據(jù)等級(jí)：IB，推薦等級(jí)：A)、環(huán)孢素-A(證據(jù)等級(jí)：ⅠB，推薦等級(jí)：A)、干擾素-α(證據(jù)等級(jí)：ⅡA，推薦等級(jí)：B)或單抗類TNF-α阻斷劑(證據(jù)等級(jí)：ⅡA，推薦等級(jí)：B)治療，全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用須聯(lián)合免疫抑制劑如AZA(證據(jù)等級(jí)：ⅡA， 推薦等級(jí)：B，協(xié)議等級(jí)：9.5±0.6)。(2)患者伴初發(fā)的或反復(fù)發(fā)作的急性威脅視力的葡萄膜炎時(shí)應(yīng)給予大劑量糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗(infliximab， IFX)或干擾素-α治療。伴有單眼惡化者在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上可選擇玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射(證據(jù)等級(jí)：ⅡA，推薦等級(jí)：B，協(xié)議等級(jí)：9.4±0.7)。

解讀：BS眼部受累通常表現(xiàn)為累及眼后節(jié)的后/全葡萄膜炎，呈慢性復(fù)發(fā)性，常雙側(cè)受累，臨床預(yù)后差，在保持積極治療下致盲率仍可高達(dá)約20%。應(yīng)進(jìn)行早期診斷，并評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，密切監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)以防止永久性功能喪失甚至失明。眼部BS管理須與眼科專家密切合作。

AZA和環(huán)孢素-A在保存視力和預(yù)防BS葡萄膜炎復(fù)發(fā)方面的臨床證據(jù)較為充分?；陂_放性、觀察性或回顧性的多項(xiàng)研究顯示，IFX和干擾素-α對(duì)BS葡萄膜炎均有較高的緩解率，其中IFX可以快速起效并改善視力，干擾素-α持續(xù)應(yīng)答好。治療方式的選擇須根據(jù)患者的具體情況而定。阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADA)和IFX治療難治性葡萄膜炎的療效相似，故在原發(fā)性或繼發(fā)性BS葡萄膜炎治療無效或發(fā)生不良反應(yīng)的患者中IFX和ADA可以相互替換。

2.2.3 推薦三、孤立性前葡萄膜炎：如有預(yù)后不良因素(青年、男性及早期發(fā)病)應(yīng)考慮全身免疫抑制劑的使用(證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦等級(jí)：D，協(xié)議等級(jí)：9.0±0.8)。

解讀：2008版指南并未對(duì)孤立性前葡萄膜炎患者提出全身用藥建議。本指南提出青年、男性及早期發(fā)病的有孤立性葡萄膜炎的BS患者為高危人群，部分患者可能會(huì)發(fā)展為眼后段葡萄膜炎，全身免疫抑制劑的應(yīng)用可能有保護(hù)性作用，但暫無相應(yīng)數(shù)據(jù)支持該結(jié)論。

2.2.4 推薦四、急性深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)：對(duì)于DVT可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑如AZA、環(huán)磷酰胺(cyclophospha-mide，CTX)或環(huán)孢素-A治療(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ,推薦等級(jí);C,協(xié)議等級(jí)：9.3±0.8)。

解讀：BS并發(fā)DVT為炎性血栓，不易脫落，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)低；無明確證據(jù)顯示易栓傾向增加，且單獨(dú)應(yīng)用抗凝的患者血栓復(fù)發(fā)率仍較高；并發(fā)動(dòng)脈瘤者抗凝可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于并發(fā)DVT的BS患者是否聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑和抗凝劑一直存在爭(zhēng)議。本指南對(duì)3個(gè)回顧性研究進(jìn)行meta分析，顯示與單用抗凝劑相比，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制可減少BS患者DVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(RR：0.17)，而與單獨(dú)使用免疫抑制劑相比，聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑在預(yù)防DVT復(fù)發(fā)上沒有明確獲益(RR：0.75)?；谝陨显?，對(duì)于急性DVT的治療，指南強(qiáng)調(diào)了免疫抑制劑療法的主導(dǎo)地位。

2.2.5 推薦五、難治性靜脈血栓：TNF-α單克隆阻斷劑治療。如果患者有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，并排除肺動(dòng)脈瘤存在，可同時(shí)加入抗凝療法(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：8.7±0.8)。

解讀：盡管meta分析提示應(yīng)用免疫抑制劑加用抗凝劑不會(huì)降低DVT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)回顧性研究顯示不應(yīng)用抗凝劑可能會(huì)增加血栓后綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.8)，且兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究顯示抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，因此本指南推薦，對(duì)于頑固性靜脈血栓患者，除外并發(fā)肺動(dòng)脈瘤者，可以考慮抗凝治療。

2.2.6 推薦六、動(dòng)脈瘤：(1)肺動(dòng)脈瘤：推薦使用高劑量糖皮質(zhì)激素和CTX治療，難治性者可考慮采用TNF-ɑ單抗治療。大出血風(fēng)險(xiǎn)較高者可考慮栓塞治療，其療效優(yōu)于開放性手術(shù)(證據(jù)等級(jí);Ⅲ,推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：9.2±0.9)。(2)主動(dòng)脈及外周動(dòng)脈瘤：在進(jìn)行干預(yù)修復(fù)手術(shù)之前應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素及CTX治療。如果患者出現(xiàn)癥狀，應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)或支架置入術(shù)(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦等級(jí)：C， 協(xié)議等級(jí)：9.0±1.0)。

解讀：免疫抑制劑能夠減少血管炎癥反應(yīng)，有利于治療血栓病變，減少血栓復(fù)發(fā)，并能提高動(dòng)脈病變緩解率。本指南推薦，有肺動(dòng)脈瘤和血栓者首選高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療，可采用CTX每月靜脈沖擊療法，糖皮質(zhì)激素的用法為甲潑尼龍連續(xù)3 d靜脈沖擊后口服潑尼松1 mg/(kg·d)。研究表明，嚴(yán)重血管炎癥性BS患者用傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療效果不佳者，或者不能耐受傳統(tǒng)免疫抑制治療者可使用生物制劑，尤其是單抗類TNF-α抑制劑療效更好，能夠有效改善病情。

血管白塞病的手術(shù)適應(yīng)證和時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。當(dāng)動(dòng)脈瘤破裂或即將破裂和動(dòng)脈阻塞時(shí)需選擇外科手術(shù)治療。手術(shù)患者死亡率高，除緊急情況外應(yīng)該慎重選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。血管內(nèi)介入療法侵襲性低，還能降低發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。血管白塞病的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，包括移植物阻塞、吻合血管瘤形成和吻合口漏，與潛在的血管炎癥反應(yīng)有關(guān)，術(shù)前和圍手術(shù)期使用免疫抑制可降低動(dòng)脈瘤的再發(fā)率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2.7 推薦七、胃腸道受累的診斷：應(yīng)通過內(nèi)鏡檢查和/或影像學(xué)檢查確定BS患者是否有胃腸道受累，排除非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)引起的潰瘍、炎癥性腸病和感染(如結(jié)核)(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：9.2±0.9)。

解讀：腹痛、腹瀉、腸道潰瘍等病因有多種，如腸結(jié)核、炎癥性腸病等，因此診斷和鑒別診斷至關(guān)重要。腸BS的診斷需依據(jù)符合BS診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床表現(xiàn)，此外還應(yīng)有內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的消化道典型潰瘍，以回盲部最多見，典型的表現(xiàn)為單發(fā)或局限性多發(fā)(≤5個(gè))的、圓形或類圓形位置較深的大潰瘍，潰瘍邊緣分明。

2.2.8 推薦八、難治性/嚴(yán)重胃腸道受累：如患者胃腸道有穿孔、大出血和梗阻應(yīng)緊急行手術(shù)探查。急性發(fā)作期患者應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合改善疾病藥物(如5-ASA或AZA)進(jìn)行治療；病情嚴(yán)重和/或難治性患者應(yīng)考慮使用TNF-ɑ單抗和/或沙利度胺治療(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ,推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：8.8±0.9)。

解讀： 胃腸道受累治療的證據(jù)主要來自于回顧性觀察研究數(shù)據(jù)資料，治療決策的確定取決于胃腸道受累程度，急性發(fā)作期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素潰瘍可以快速愈合；氨基水楊酸類藥物(5-ASA)是輕、中度腸BS患者的一線治療藥，并可做為緩解期的維持療法，AZA可做為維持緩解狀態(tài)并預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)的治療藥物。多項(xiàng)研究顯示，英夫利昔和阿達(dá)木單抗能快速治療難治性腸BS，并能維持腸BS患者長(zhǎng)期處于緩解狀態(tài)，且耐受性好。BS患者胃腸道穿孔、大出血和梗阻時(shí)應(yīng)緊急進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)用免疫抑制劑可以降低術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.9 推薦九、神經(jīng)系統(tǒng)受累：(1)急性發(fā)作的實(shí)質(zhì)受累患者應(yīng)給予高劑量糖皮質(zhì)激素(開始治療后應(yīng)緩慢減量)聯(lián)合免疫抑制藥物(如AZA)治療，避免使用環(huán)孢素-A。病情嚴(yán)重或難治性患者TNF-ɑ單克隆阻斷劑應(yīng)作為一線藥物(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：9.1)。(2)首次發(fā)作的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成應(yīng)給予高劑量糖皮質(zhì)激素(開始治療后應(yīng)減量)治療?？啥唐谑褂每鼓幬?。須對(duì)顱外血管病變進(jìn)行篩查(證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦等級(jí)：C，協(xié)議等級(jí)：9.0) 。

解讀：神經(jīng)系統(tǒng)受累主要分為實(shí)質(zhì)受累和非實(shí)質(zhì)受累。實(shí)質(zhì)受累根據(jù)病變部位分為多灶/彌漫病變、腦干、大腦、脊髓病變等，非實(shí)質(zhì)受累又稱為血管神經(jīng)白塞病，以顱內(nèi)靜脈竇血栓多見，實(shí)質(zhì)受累和非實(shí)質(zhì)受累在管理上不同。

對(duì)于腦實(shí)質(zhì)受累者，本指南推薦高劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。采用甲潑尼龍靜脈沖擊療法，用量1 g/d，連續(xù)7d后改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，1個(gè)月后每10～15天逐漸減少5～10 mg。近年來越來越多的生物制劑用于難治/或重癥腦實(shí)質(zhì)受累的BS治療，本指南推薦對(duì)于初發(fā)的嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)受累者、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和AZA仍存在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性病變者或慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)損傷者可考慮用單抗類TNF-ɑ阻斷劑。

對(duì)于急性顱內(nèi)靜脈竇血栓者應(yīng)給予高劑量糖皮質(zhì)激素治療，以達(dá)到快速緩解的目的，但首次發(fā)作者加用免疫抑制劑是否有益尚無研究證據(jù)的支持。同時(shí)由于此種類型病變復(fù)發(fā)率低，故有專家認(rèn)為不必加用免疫抑制劑，可短期應(yīng)用抗凝劑。

回顧性研究的meta分析提示，應(yīng)用環(huán)孢素-A會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的風(fēng)險(xiǎn)(RR=12.66)。故工作組建議神經(jīng)系統(tǒng)受累的BS患者應(yīng)避免應(yīng)用環(huán)孢素-A，即使神經(jīng)系統(tǒng)受累不再活動(dòng)。

2.2.10 推薦十、關(guān)節(jié)受累：急性關(guān)節(jié)炎患者首選秋水仙堿治療；急性單關(guān)節(jié)炎患者可選擇關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射；AZA、干擾素-α或TNF-α阻斷劑可用于治療復(fù)發(fā)性或慢性關(guān)節(jié)炎(證據(jù)等級(jí)：IB，推薦等級(jí)：A，協(xié)議等級(jí)：9.0±1.0)。

解讀：BS患者關(guān)節(jié)受累的典型表現(xiàn)是急性、復(fù)發(fā)性外周單關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎，以膝、踝關(guān)節(jié)多見，偶見慢性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎多為非侵蝕性，畸形和侵蝕性病變罕見；部分關(guān)節(jié)炎具有自限性，癥狀可在2～3周內(nèi)消失。RCTs表明，秋水仙堿可以預(yù)防關(guān)節(jié)炎。

3 結(jié)語(yǔ)

本指南的優(yōu)點(diǎn)在于匯聚了來自多國(guó)家、多學(xué)科專家的意見，納入了對(duì)相關(guān)疾病管理更為全面的觀點(diǎn)，同時(shí)還有2名BS患者的全程參與。本指南的不足之處在于關(guān)于BS疾病血管、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)受累的治療意見主要是基于觀察性和非對(duì)照性研究證據(jù)以及專家意見，雖有用于皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、眼受累藥物的RCTs證據(jù)，但很少有平行對(duì)照試驗(yàn)資料；在研究設(shè)計(jì)、結(jié)果評(píng)估和患者的選擇上均存在異質(zhì)性，故難以對(duì)不同藥物的有效性進(jìn)行比較；同時(shí)本指南沒有考慮經(jīng)濟(jì)因素。

本指南還列出了尚待研究的主要問題，如血栓形成患者抗凝治療的作用以及干擾素-α和TNF-α阻斷劑治療眼部受累的療效比較等。

我國(guó)是BS高發(fā)地區(qū)，目前BS的診斷和治療現(xiàn)狀仍不令人滿意，迄今仍然面臨著諸多困惑和挑戰(zhàn)。我們應(yīng)以此指南的發(fā)表為契機(jī)，廣泛開展BS相關(guān)臨床研究，并進(jìn)一步用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，為我國(guó)BS的研究做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。