李 峰， 李 纓*， 王 蕾， 沈 波， 鄒建洲， 高秋鳳， 徐煒新

1. 上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 201800 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200032 3. 上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 201800

血液透析聯(lián)合血液灌流清除維持性血液透析患者成纖維細(xì)胞生長因子23的療效觀察

李 峰1， 李 纓1*， 王 蕾1， 沈 波2， 鄒建洲2， 高秋鳳1， 徐煒新3

1. 上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 201800 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200032 3. 上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院檢驗科，上海 201800

目的比較傳統(tǒng)血液透析(hemodialysis，HD)和HD聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion, HP)對維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者外周血成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)的清除效果。方法選擇2016年1月至6月上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院血液凈化中心收治的MHD患者，隨機(jī)分為HD組和HD聯(lián)合HP(HD+HP)組，各30例。HD組：每周3次，每次4 h。HD+HP組：每周HD 2次，每次4 h；HP聯(lián)合HD 1次，每次2 h；單獨HD 2 h。兩組治療周期均為6個月。分別測定并記錄兩組患者在治療開始及治療周期結(jié)束時的血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、FGF-23、血清磷(P)、鈣(Ca)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及甲狀旁腺激素(iPTH)等水平。結(jié)果治療前兩組患者間Hb、Alb、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF-23差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療6個月后，兩組患者BUN、Scr均較治療前降低(P<0.05)，HD+HP組患者血P、iPTH、FGF-23較治療前降低(P<0.05)。治療后兩組患者間血P、iPTH、FGF-23差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Hb、Alb、BUN、Scr差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論HD聯(lián)合HP治療模式安全有效；與傳統(tǒng)HD相比，HD聯(lián)合HP治療模式可有效降低MHD患者血清P、iPTH、FGF-23水平。

血液透析；血液灌流；成纖維細(xì)胞生長因子23

成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)是新近發(fā)現(xiàn)的一種由骨細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)磷因子[1]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者中，高FGF-23血癥與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、動脈粥樣硬化、血管功能異常、左心室肥厚密切相關(guān)[2]。近期研究[3-4]顯示，F(xiàn)GF-23是維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)發(fā)生及全因死亡的獨立危險因素。因此，維持MHD患者血FGF-23在正常水平具有重要的臨床意義。傳統(tǒng)血液透析(hemodialysis, HD)可有效清除血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等小分子毒素，然而對FGF-23的清除效果尚存爭議[5-6]。血液灌流(hemoperfusion, HP)近年來作為傳統(tǒng)HD補(bǔ)充技術(shù)用于MHD患者治療已引起人們廣泛關(guān)注。HP以吸附方式清除部分中分子毒素，但對FGF-23的清除效果目前仍鮮有報道。因此，本研究旨在比較HP聯(lián)合HD和單純HD對MHD患者血清FGF-23的清除效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至6月在上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院血液凈化中心行MHD的患者60例為研究對象。收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積(body surface area, BSA)、血壓、透析齡、原發(fā)病、合并癥等，并記錄主觀整體評估(SGA)評分、Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)[7]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)MHD≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神疾病；(2)自身免疫性疾?。?3)入組前1個月內(nèi)感染或使用抗生素；(4)入組前1個月內(nèi)手術(shù)或外傷；(5)入組前1個月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件，如急性冠脈綜合征、心肌梗死、動脈夾層、惡性心律失常等；(6)其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、肝硬化失代償期等。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 患者分組 將患者隨機(jī)分為HD組(30例)和HD+HP組(30例)。HD組采用德國貝朗低通量聚砜膜透析器(Diacap LOPS15)，每周透析3次，每次4 h，血流速度250～300 mL/min，低分子肝素鈉抗凝，透析液為碳酸氫鹽。HD+HP組每周先給予HD治療2次，治療方法與HD組一致，第3次行HD+HP治療，灌流器串聯(lián)于透析器前，聯(lián)合治療2 h后撤除灌流器，再單獨HD治療2 h，血流速度250～300 mL/min。血液灌流器為中國珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)的樹脂HA130型灌流器。兩組患者均觀察6個月。

1.3 生化指標(biāo)檢測 分別于治療前及治療周期結(jié)束時抽取患者空腹靜脈血5 mL，檢測血糖(Glu)、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、BUN、Scr、血清白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、血清鈣(Ca)、磷(P)；采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測兩組患者全段甲狀旁腺激素(iPTH)和FGF-23水平。

1.4 透析充分性比較 分別于治療前及治療周期結(jié)束時計算患者單室尿素清除指數(shù)(Kt/V)及尿素下降率(URR)。Kt/V=-ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W。其中，ln是自然對數(shù)，R是透析后尿素氮/透析前尿素氮，t是1次透析時間(單位為h)，UF是超濾量(單位為L)，W是患者透析后體質(zhì)量(單位為kg)。URR(%)=(C0-C)/C0×100，其中C0為透析前血尿素氮濃度、C為透析后血尿素氮濃度(單位為μmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 60例患者中，男性31例，女性29例；年齡(55.20±12.10)歲，透析齡13.38～74.53個月，平均41.35個月；原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎34例(56.7%)，糖尿病腎病11例(18.3%)，多囊腎4例(6.7%)，原因不明者7例(11.7%)，其他4例(6.7%)。兩組患者性別、年齡、透析齡、原發(fā)病、BSA、CCI評分、SGA評分、血壓控制、治療前各指標(biāo)(Hb、Alb、Kt/V、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF-23)等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者一般資料及臨床指標(biāo)比較 N=30

2.2 兩組治療后生化指標(biāo)比較 治療6個月后，兩組患者BUN、Scr較治療前均降低(P<0.05)，HD+HP組患者血P、iPTH、FGF-23較治療前降低(P<0.05)。治療后兩組間血P、iPTH、FGF-23差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Hb、Alb、BUN、Scr差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3 兩組患者治療后URR及Kt/V比較 HD組平均URR為(67.92±6.30)%，Kt/V為1.46±0.21；HD+HP組患者平均URR為(68.14±5.05)%，Kt/V為1.51±0.15，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)的比較

*P<0.05與同組治療前相比；△P<0.05與治療后HD組相比

圖1 治療后兩組患者URR、Kt/V的比較

3 討 論

FGF-23是重要的血P及維生素D調(diào)節(jié)因子，由成骨細(xì)胞分泌，其作用部位為腎臟、甲狀旁腺、腦垂體、腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞[8]，與血P、1,25(OH)2D及iPTH之間組成反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)互相調(diào)節(jié)。FGF-23在CKD 2期即可升高，隨著腎功能惡化逐漸加劇，F(xiàn)GF-23代償性增高以增加尿P排泄，同時減少血液中1,25(OH)2D的生成及血P的吸收。炎癥、鐵缺乏均可導(dǎo)致FGF-23升高[9]。目前，越來越多的臨床研究[10-12]證實，F(xiàn)GF-23水平是CKD患者病程進(jìn)展、心血管事件以及死亡率增加的獨立危險因素。張敏芳等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF-23水平與冠脈鈣化分?jǐn)?shù)(Cas)顯著正相關(guān)；FGF-23大于等于675.8 pg/mL是CKD患者發(fā)生CVD的獨立危險因素；FGF-23水平升高是患者全因死亡的獨立危險因素。Gutiérrez等[3]對10 044例透析患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平升高是透析患者死亡的獨立危險因素。此外，F(xiàn)GF-23還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚、血管鈣化以及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[13-15]。Nakanishi等[16]研究還證實，F(xiàn)GF-23是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)的獨立預(yù)測因子。然而，目前多數(shù)透析患者血清FGF-23濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人水平[17]，如何降低透析患者體內(nèi)的FGF-23水平，一直是臨床研究的熱點。

目前，臨床血液凈化方式多樣，傳統(tǒng)HD模式能否有效清除FGF-23尚存爭議。Yamamoto等[5]研究發(fā)現(xiàn)，單次HD后FGF-23濃度下降約19%，而Urena等[6]的研究結(jié)果與之相反。Urena等[6]發(fā)現(xiàn)，透析患者FGF-23水平顯著升高，傳統(tǒng)HD并不能有效清除FGF-23。本研究結(jié)果顯示，HD組患者治療6個月后血BUN、Scr顯著降低，而血Ca、P、iPTH、FGF-23水平無顯著降低，提示HD對血FGF-23等清除效果不佳，與Urena等[6]的研究結(jié)果一致。傳統(tǒng)HD主要通過彌散方式清除透析患者血液中的毒素和水分，F(xiàn)GF-23、iPTH相對分子質(zhì)量分別為32 000、9 000，較難通過透析膜彌散到透析液達(dá)到清除目的。血P雖然相對分子質(zhì)量較小，但在血液中可能部分與蛋白等成分結(jié)合，難以通過以彌散的方式清除[18]。

HP近年來作為傳統(tǒng)血液透析的補(bǔ)充技術(shù)受到關(guān)注。血液灌流器與透析器串聯(lián)，吸附劑直接與血液接觸，通過疏水基團(tuán)、離子吸附、氫鍵及范德華力等共同作用吸附不能被傳統(tǒng)HD清除的毒素。本研究選用的血液灌流器中吸附劑為大孔徑樹脂，其吸附作用主要取決于組成樹脂的平均孔徑為13～15 nm的微孔結(jié)構(gòu)，無數(shù)的微孔結(jié)構(gòu)縱橫交錯構(gòu)成了巨大的比表面積。

本研究結(jié)果顯示，HD+HP組患者治療6個月后，血BUN、Scr、P、iPTH、FGF-23均較治療前顯著下降，而Hb、Alb水平無明顯下降，提示HD+HP串聯(lián)的血液凈化方式安全有效，不但通過HD的彌散作用有效清除了BUN、Scr等小分子毒素，而且能通過HP的吸附作用將患者體內(nèi)血P、FGF-23、iPTH有效清除，這與繆立英等[19]、張軍力等[20]的研究結(jié)果一致。Deng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HD、HP及血液濾過(hemofiltration，HF)聯(lián)合應(yīng)用的患者FGF-23下降率明顯高于HD+HF組及單純HD組患者，也間接說明HP對FGF-23的清除具有顯著效果。此外，本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，HD組和HD+HP組患者URR及Kt/V結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2種方法對FGF-23等的清除差異并非由于透析不充分引起。因此，本研究認(rèn)為HD與HP串聯(lián)使用可以相互補(bǔ)充，提高透析效率。

綜上所述，HD+HP串聯(lián)的血液凈化方式安全有效，不但可以清除MHD患者BUN、Scr等小分子毒素，還可以有效地清除血清P、FGF-23、iPTH等毒素，是較理想的組合治療模式。本研究仍存在一些不足之處：FGF-23與患者左心室肥厚(LVH)等心血管疾病密切相關(guān)，而本研究未分析HP聯(lián)合HD的血液凈化方式對心血管疾病的影響；未能進(jìn)行高通量血液透析對FGF-23的清除效果研究。今后將加大樣本量進(jìn)一步完善研究，得出更有意義的結(jié)論。

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Clearance effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum fibroblast growth factor-23 in maintenance hemodialysis patients

LI Feng1, LI Ying1*, WANG Lei1, SHEN Bo2, ZOU Jian-zhou2, GAO Qiu-feng1, XU Wei-xin3

1. Department of Nephrology, Central Hospital of Jiading District in Shanghai, Shanghai 201800, China 2. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China 3. Department of Clinical Laboratory, Central Hospital of Jiading District in Shanghai, Shanghai 201800, China

Objective： To compare the clearance effect on serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) between traditional hemodialysis (HD) and HD combined with hemoperfusion (HP).MethodsTotally 60 maintenance hemodialysis (MHD) patients from January 2016 to June 2016 in Central Hospital of Jiading District in Shanghai were randomly divided into HD group (30 cases) and HD+HP group (30 cases). The patients in HD group underwent HD (3 times/week, 4 h/time), the patients in HD+HP group underwent HD (2 times/week, 4 h/time), HD combined with HP (1 time/week, 2 h/time) then change into HD for 2 h. The treatment lasted for 6 months. The data of serum phosphorus (P), calcium (Ca), urea nitrogen (BUN), creatinine (Scr), intact parathyroid hormone (iPTH), FGF-23 levels were collected before and after study.ResultsThere were no significantly differences of BUN, Scr, Ca, P, iPTH, FGF-23 between HD group and HD+HP group at the beginning of study. After 6 months treatment, the levels of BUN and Scr were significantly decreased (allP<0.05) in both groups. The levels of P, iPTH, and FGF-23 were significantly decreased after treatment in HD+HP group (allP<0.05). The levels of P, iPTH, and FGF-23 in HD+HP group were significantly lower than those in HD group (P<0.05) at the end of study, and no significantly differences of Hb, Alb, BUN, Scr were found between groups.ConclusionsCompared with HD, HD combined with HP treatment can significantly reduce the levels of P, iPTH, and FGF-23 in serum of MHD patients.

hemodialysis; hemoperfusion; fibroblast growth factor-23

2017-07-27接受日期2017-11-08

李 峰，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: 415870280@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-67073219, E-mail: wx5178@aliyun.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170640

R 459.5

A

[本文編輯] 葉 婷