張悅 白妍雙 龔軼一 吳文育

[摘要]腋臭是臨床常見疾病，其本身對機體沒有直接危害，但由于其產(chǎn)生刺鼻難聞的氣味，對患者日常交往產(chǎn)生影響，嚴(yán)重者會產(chǎn)生一定程度的心理障礙。腋臭的病因及發(fā)病機制目前尚不完全明確，本文就目前研究中提示的可能相關(guān)因素，如腋部汗腺、微生物、氣味分子、載脂蛋白D、ABCC11基因等及其相互之間的聯(lián)系進行綜述。

[關(guān)鍵詞]腋臭；發(fā)病相關(guān)因素；汗腺；微生物；氣味分子；載脂蛋白D；ABCC11

[中圖分類號]R758.74+1 [文獻標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）10-0167-03

Abstract： Axillary osmidrosis is a common clinical disease， which itself has no direct harm to the body. However， because of its pungent odor， it affects the daily activities of the patients， who may even have disturbances in mental health. The etiology and pathogenesis of osmidrosis are not yet fully understood. This article reviews the possible related factors which has been discussed before，such as sweat gland， microorganism， odorant molecule，ApoD and ABCC11 gene and the relationship between them.

Key words：axillary osmidrosis； relative factors of pathogenesis； sweat gland； microorganism； odorant molecule； ApoD； ABCC11

腋臭，俗稱“狐臭”，是由腋窩大汗腺產(chǎn)生的分泌物，排出體外后經(jīng)細(xì)菌分解，產(chǎn)生難聞氣味的常見疾病，該病對患者日常交往產(chǎn)生影響，造成其心理負(fù)擔(dān)，患者多有家族史。廣義的腋臭分為單純腋臭（axillary osmidrosis，AO）和腋窩臭汗癥（axillary bromidrosis，AB），后者除有腋臭外，還存在腋窩小汗腺分泌功能亢進，局部汗液分泌量增加，即有多汗的癥狀。由于腋窩處大小汗腺共存，小汗腺分泌亢進導(dǎo)致多汗癥，大汗腺分泌物分解導(dǎo)致腋臭，故腋臭與多汗癥密切相關(guān)，兩者發(fā)病機制雖有差異，但治療方法中有很多相同之處[1]。腋臭本身對機體沒有直接危害，但由于其產(chǎn)生刺鼻難聞的氣味，導(dǎo)致患者在日常交往中存在自卑感，嚴(yán)重者會產(chǎn)生一定程度的心理障礙[2]。腋臭的病因及發(fā)病機制目前尚不完全明確，本文就目前研究中提示的可能相關(guān)影響因素綜述如下。

1 腋部汗腺

人體的汗腺總體分為外泌汗腺和頂泌汗腺兩種，是表皮在生長發(fā)育過程中衍生的皮膚附屬器之一。汗腺只發(fā)生于胚胎的早期發(fā)育階段（胎齡12～32周），出生后不再生成新汗腺。外泌汗腺也稱為小汗腺，在人體遍布廣泛，其分泌過度可造成多汗癥，而頂泌汗腺也稱大汗腺，僅分布于鼻翼、腋窩、臍窩、腹股溝、會陰及生殖器等處，除此之外，外耳道、眼瞼、乳暈部位也存在頂泌汗腺的變型。在腋部，頂泌汗腺主要分布于真皮網(wǎng)狀層和皮下脂肪淺層，分布廣度與腋毛范圍基本一致，受腎上腺素能交感神經(jīng)纖維支配進行間斷性分泌活動，其分泌物呈黏稠乳狀液，與細(xì)菌作用后產(chǎn)生的臭味被認(rèn)為是腋臭氣味的主要來源，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，頂泌汗腺的存在是腋臭氣味產(chǎn)生的根本原因[1，3-6]。

2 腋部微生物

頂泌汗腺分泌物本身是無異味的，但在腋窩皮膚表面，定植著葡萄球菌屬、微球菌屬、棒狀桿菌屬和丙酸桿菌屬等革蘭氏陽性菌，由于這些細(xì)菌的存在，加上腋窩部位潮濕的環(huán)境，使本身無味的分泌物分解產(chǎn)生難聞刺鼻的異味。上述細(xì)菌在形成腋臭氣味的過程中均有一定作用，但其中，以棒狀桿菌屬最為主要，在其作用下，分泌物分解產(chǎn)生腋臭特征性的刺鼻氣味，而葡萄球菌屬主要造成微弱的酸味，在一定程度上加重異味的程度[7]。

3 氣味分子

在腋部，頂泌汗腺分泌物被細(xì)菌分解為多種小分子物質(zhì)，如揮發(fā)性脂肪酸（VFAs）、硫醇以及類固醇，正是這些物質(zhì)的存在造成了腋臭患者的特殊異味。這些小分子物質(zhì)的前體分子（如Nα-E-3-甲基-2-己烯酰基-L-谷氨酰胺、Nα-3-羥基-3-甲基己?；?L-谷氨酰胺、L-亮氨酸等）在體內(nèi)經(jīng)頂泌汗腺分泌后，由特殊的蛋白運輸?shù)揭父C表面皮膚，經(jīng)棒狀桿菌中Nα-酰基谷氨酰胺氨基?；富蚱咸亚蚓辛呀饷傅淖饔?，生成具有刺鼻難聞氣味的揮發(fā)性脂肪酸和硫醇，其中，E-3-甲基-2-己烯酸（E-3M2H）、Nα -3-羥基-3-甲基己酸（Nα-HMHA）、異戊酸和3-甲基-3-巰基己-1-醇是最為主要的。類固醇及其前體物質(zhì)在腋臭氣味中也起到一定的輔助作用[5，7]。

4 載脂蛋白D（ApoD）

上文提到，氣味分子的前體分子由特殊的蛋白運輸?shù)揭父C表面皮膚，這類特殊的蛋白稱為大汗腺分泌物氣味結(jié)合蛋白（aprocrine secretion odor-binding protein，ASOB）[8]，ASOB有兩種形式：ASOB1和ASOB2，其中ASOB2即被認(rèn)為是ApoD，但其糖基化模式與血清中ApoD不同。ApoD/ASOB2在腋臭異味形成過程中起到載體的作用，氣味前體分子在細(xì)胞質(zhì)中與ApoD/ASOB2共價結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物經(jīng)ApoD/ASOB2運輸至腋窩皮膚表面，并完成后續(xù)分解。研究[9-10]表明，ApoD在腋臭患者中的表達(dá)幾乎是正常人的兩倍，從而更加證實了其在腋臭氣味形成過程中的重要性。ApoD的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，c-Jun氨基末端激酶-1（JNK1）、雄激素受體（AR）、激活蛋白-1（AP-1）均對ApoD的表達(dá)有影響。JNK1的表達(dá)在正常人和腋臭患者之間沒有顯著差別，但腋臭患者中JNK1的磷酸化明顯增強，AR在腋臭患者中的表達(dá)高于正常人，活化后的JNK1可以刺激AR及下游AP-1，使ApoD表達(dá)增加；而AR也可以刺激JNK1的活化，從而刺激ApoD的表達(dá)，說明AR和JNK1之間可能存在某種反饋，兩者共同促使ApoD表達(dá)上調(diào)；JNK1抑制劑可以有效抑制ApoD的RNA表達(dá)水平，同時AP-1抑制劑也可以導(dǎo)致ApoD的表達(dá)下調(diào)[9-12]。

5 ABCC11基因

ABCC11基因位于人16號染色體上，是ATP結(jié)合盒（the ATP binding cassette，ABC）蛋白家族中的成員之一，該類蛋白以ATP水解為動力，主要參與細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運過程。ABCC11基因編碼的蛋白為多耐藥相關(guān)蛋白8（Multidrug resistance protein 8，MRP8），參與轉(zhuǎn)運多種親脂物質(zhì)，其中包括3M2H、HMHA。近年來，多項研究表明，ABCC11的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與腋臭的產(chǎn)生相關(guān)。由于SNP的存在，ABCC11基因rsl7822931位點的538堿基中鳥嘌呤（G）可以被腺嘌呤（A）所取代，使等位基因型分為GG型、GA型和AA型，其中，腋臭患者的基因型基本為GG和GA型，正常人均為AA型。當(dāng)G被A取代后，由ABCC11編碼的蛋白MRP8因為構(gòu)象發(fā)生改變而失去其原本的轉(zhuǎn)運特性，很快被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體系分解。ABCC11/MRP8與ApoD的mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，基因型的改變使ApoD mRNA的表達(dá)有所下調(diào)，提示ABCC11基因可能通過影響ApoD的表達(dá)影響腋臭氣味，但這種影響是直接作用還是通過AR等間接作用還不得而知。ABCC11基因的SNP還與耳耵聹形態(tài)相關(guān)，濕性耵聹者基因型多為GG型和GA型，干性耵聹者基因型基本為AA型，這與腋臭的基因型表現(xiàn)相對應(yīng)[2，13-18]。

6 其他相關(guān)因素

近期研究表明，血管緊張素Ⅱ受體2（AngⅡ2R）在腋臭患者的頂泌汗腺中表達(dá)量達(dá)到正常人的7～8倍，在重度和輕度腋臭患者間，AngⅡ2R的表達(dá)量也有明顯差異，且AngⅡ2R的mRNA水平與ApoD的表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示AngⅡ2R在頂泌汗腺中的高表達(dá)可能與腋臭發(fā)生相關(guān)[19]。

7 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對腋臭的認(rèn)識

腋臭在中醫(yī)中被稱為“體氣”、“狐氣”、“狐燥”等，許多中醫(yī)古籍對其病因病機、治療用藥都有所記載。首先，正如《雜病源流犀濁》所記載：“腋臭，漏液，皆先天濕郁病也”，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腋臭多與先天因素有關(guān)，認(rèn)為“其癥多稟乘于父母，穢濁之氣由腋下而出”；其次，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，多食油膩辛辣的食物、天氣悶熱、多汗等原因造成“濁氣”外排于體表是造成腋臭的主要原因，也就是所謂的“濕熱之邪內(nèi)蘊”。這兩點與之前所提到的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腋臭病機的認(rèn)識是相互印證的[20]。

8 小結(jié)和展望

從目前的研究中不難看出，頂泌汗腺的存在是其解剖學(xué)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，ABCC11基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）影響其下游轉(zhuǎn)運蛋白（MRP8）及ApoD的表達(dá)。ApoD在整個過程中起到中介作用，頂泌汗腺分泌物通過ApoD的轉(zhuǎn)運，被皮膚表面的定植菌群分解為產(chǎn)生氣味的小分子物質(zhì)，從而形成腋臭的特殊氣味。在目前的已知環(huán)節(jié)中，MRP8是否為ASOB家族中的一員，MRP8與ApoD之間是否有相互作用，ABCC11對ApoD以何種方式產(chǎn)生影響，氣味分子是否還存在其他產(chǎn)生途徑等問題均有待進一步研究加以明確。對腋臭發(fā)病相關(guān)機制的研究，有助于為腋臭的治療提供新思路、增加潛在治療靶點，同時，也可以為腋臭治療的臨床療效評價提供新指標(biāo)。

[參考文獻]

[1]亓發(fā)芝.腋臭[J].實用美容整形外科雜志，2002，13（1）：55-56.

[2]孫楊.ABCC11基因SNP在腋臭發(fā)病中作用機制的研究及臨床應(yīng)用的探索[D].湖南：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，2014.

[3]趙辨.中國臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：6-7.

[4]陳力瑩，范錕铻，王金水，等.胚胎不同發(fā)育階段人類皮膚及附屬器官汗腺的基因表達(dá)[J].中國組織工程研究，2013，17（24）：4421-4428.

[5]黃莉明，方方.腋臭病因和發(fā)病機制的研究進展[J].國際皮膚性病學(xué)雜志，2012，38（5）：354-356.

[6]邢衛(wèi)斌，劉文芳，趙子申，等.腋臭患者腋區(qū)頂泌汗腺的分布特點[J].中華皮膚科雜志，2014，47（3）：203-205.

[7]James AG，Austin CJ，Cox DS，et al. Microbiological and biochemical origins of human axillary odour[J].FEMS Microbiol Ecol，2013，83：527-540.

[8]Akutsu T，Sekiguchi K，Ohmori T，et al.Individual comparisons of the levels of （e）-3-methyl-2-hexenoic acid，an axillary odor-related compound， in japanese[J].Chem Senses，2006，31（6）：557-563.

[9]陳輝.四種方法治療腋臭的臨床療效分析及ApoD表達(dá)異常在腋臭發(fā)病中的作用研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院整形科，2011.

[10]陳輝，栗穎利，杜潔，等.腋臭患者ApoD表達(dá)變化及其分子機制的研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21（21）：1956-1960.

[11]栗穎利.腋臭患者大汗腺中ApoD和AR的表達(dá)變化及AP-1在其中的作用[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2011.

[12]Chen H，Yang GD，Li YL，et al.Expression of apolipoprotein D and androgen receptor in axillary osmidrosis and its molecular mechanism[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（7）：497-503.

[13]王萃.腋臭發(fā)病機制的基因?qū)W研究及外科治療手段的探索[D].杭州：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2016.

[14]Zhu ZC，Zhang HW，Luo GH，et al.Association between the ABCC11 gene polymorphism and the expression of apolipoprotein D by the apocrine glands in axillary osmidrosis[J].Molecular Medicine Reports，2015，11（6）：4463-4467.

[15]Inoue Y， Mori T， Toyoda Y， et al. Correlation of axillary osmidrosis to a SNP in the ABCC11 gene determined by the Smart Amplification Process （SmartAmp） method[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（8）：1369-1374.

[16]Toyoda Y，Takada T，Miyata H，et al.Regulation of the axillary osmidrosis-associated abcc11 protein stability by n-linked glycosylation： effect of glucose condition[J].PLoS One，2016，11（6）：1-23.

[17]Yu T，Tsuneaki G，Hiroshi N，et al.Diagnosis of human axillary osmidrosis by genotyping of the human abcc11 gene： clinical practice and basic scientific evidence[J].Biomed Res Int，2016，11：1-9.

[18]Yu T，Takada T，Gomi T，et al. Clinical and molecular evidence of ABCC11 protein expression in axillary apocrine glands of patients with axillary osmidrosis[J].Int J Mol Sci，2017，18（2）：417-424.

[19]張建軍，周同葵，李睿，等.血管緊張素Ⅱ受體2在腋（臭）區(qū)頂泌汗腺中的表達(dá)及與載脂蛋白D相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2015，12（6）：329-332.

[20]羅濤，周創(chuàng)，周繼剛，等.狐臭外用古方用藥分析[J].中醫(yī)學(xué)報，2015，30（3）：460-462.

[收稿日期]2018-05-17 [修回日期]2018-06-20

編輯/李陽利