張琳琳，張 斌，姜澤慧，胡 川，郝良純，徐 剛

兒童急性白血病化療使用阿米福汀致低鈣抽搐

張琳琳，張 斌，姜澤慧，胡 川，郝良純，徐 剛*

目的探究兒童白血病化療期間使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣的發(fā)生率，并提出預(yù)防低鈣抽搐的方法。方法將218例患兒根據(jù)阿米福汀使用時間進(jìn)行分組，并對各組發(fā)生率進(jìn)行對比分析。結(jié)果使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣血癥的比例為21.10%，對低鈣抽搐患兒給予10%糖酸鈣治療后癥狀基本緩解，且血鈣恢復(fù)正常。連續(xù)使用阿米福汀至少5 d的患兒出現(xiàn)低鈣抽搐癥狀的發(fā)生率更高。結(jié)論兒童患者使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣抽搐的發(fā)生率增高，低鈣抽搐使用糖酸鈣治療有效。

阿米福汀；低鈣血癥；抽搐；糖酸鈣

0 引言

白血病是兒童發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的35%，90%以上為急性白血病，而急性白血病通過系統(tǒng)性個體化化療后，其治愈率可接近80%，對于長期化療患兒，化療的同時需保護(hù)正常細(xì)胞，減少化療藥物的毒性反應(yīng)。阿米福汀(AMF)是一種廣譜的選擇性細(xì)胞保護(hù)劑，可選擇性保護(hù)正常細(xì)胞組織，減輕化療的毒性反應(yīng)，但對腫瘤細(xì)胞無保護(hù)作用，不減弱化療藥物的抗腫瘤效果[1]，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于各種癌癥的輔助治療。其常見不良反應(yīng)為頭暈、惡心、嘔吐、乏力、打噴嚏、血壓下降等[2-4]，罕見的不良反應(yīng)為血鈣降低，發(fā)生率在推薦劑量下為1%，但在兒童中的發(fā)生率未見報道，兒童本身處于生長發(fā)育階段，鈣需求多于成人，兒童患者使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣抽搐的發(fā)生率可能升高。

筆者統(tǒng)計了我院2015-2016年中218例ALL患兒化療期間使用阿米福汀出現(xiàn)低鈣抽搐的發(fā)病情況，其中46例導(dǎo)致低鈣抽搐，發(fā)病率達(dá)21.10%，本文總結(jié)相關(guān)病例特點并加以討論。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入患兒218例，男120例，女98例，性別比為1.22∶1，年齡2～16歲，平均(7.04±3.26)歲。入院時血清總鈣值均在正常范圍內(nèi)，既往無肢端麻木、抽搐等類似癥狀發(fā)病史。

1.2 臨床表現(xiàn)及治療 入組患兒于化療前予400 mg (500～600 mg/m2)阿米福汀靜脈滴入(溶于50 mL 0.9%生理鹽水中，30 min滴完，1次/d)。根據(jù)化療時間的長短確定阿米福汀的療程。46例患兒在用藥后6～24 h出現(xiàn)雙腳麻木，僵硬呈雞爪樣伴濕冷表現(xiàn)，給予10%糖酸鈣 10 mL(溶于5%葡萄糖100 mL)靜脈滴入，約20 min 后45例患兒抽搐停止，四肢活動正常，次日晨查血鈣為正常值。其余1例患兒在給予10%糖酸鈣治療后仍有雙腳麻木，僵硬，次日復(fù)查血氣中離子鈣0.99 (1.13～1.32) mmol/L，仍低于正常值，考慮患兒抽搐發(fā)生時基礎(chǔ)血鈣值應(yīng)處于更低水平，從而導(dǎo)致抽搐發(fā)生。靜注糖酸鈣治療2 d同時口服糖酸鈣后，患兒麻木抽搐癥狀緩解，1 周后復(fù)查血鈣，處于正常值范圍2.38 mmol/L(2.2～2.7 mmol/L)。

1.3 臨床資料分析 將120例患兒按是否發(fā)生低鈣抽搐分為2組，對其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，發(fā)生低鈣抽搐與阿米福汀使用天數(shù)相關(guān)。見表1、表2。

表1 患兒臨床數(shù)據(jù)分析(例)

表2 低鈣抽搐發(fā)生率與阿米福汀使用天數(shù)相關(guān)性分析

如表2所示，推薦劑量下使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣抽搐的發(fā)生率為21.10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥品說明書中的1%，且低鈣抽搐發(fā)生的幾率與阿米福汀使用時間有關(guān)，隨著阿米福汀使用時間的延長，低鈣抽搐發(fā)生的幾率增大(未列入表中的數(shù)據(jù)，有2例阿米福汀使用天數(shù)分別為7、8 d，均發(fā)生低鈣抽搐)。

2 結(jié)果

兒童患者使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣抽搐的發(fā)生率升高，對于使用阿米福汀出現(xiàn)低鈣抽搐的患兒，立即予糖酸鈣10 mL靜脈滴入可以有效緩解大多數(shù)(98%)患者的臨床癥狀，血鈣值亦恢復(fù)正常。對于不緩解患者，可延長糖酸鈣治療時間，直至臨床癥狀消失，血鈣恢復(fù)正常。針對發(fā)生低鈣抽搐的46例患兒，再次入院化療使用阿米福汀前預(yù)防性滴入糖酸鈣，45例未再次出現(xiàn)低鈣抽搐癥狀，其余1例預(yù)防性滴入糖酸鈣12 h后仍出現(xiàn)雙腳麻木，僵硬癥狀，給予患兒10%糖酸鈣10 mL(溶于5%葡萄糖100 mL)靜脈滴入對癥處理1次后癥狀緩解。

3 討論

阿米福汀在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞表面的堿性磷酸酶脫磷酸化后變?yōu)楹袔€基的活化代謝產(chǎn)物乙硫醇(WR-1065)[5-7]，WR-1065在血漿中的半衰期為12.7～30 min。阿米福汀選擇性保護(hù)細(xì)胞的能力正是基于WR-1065的藥理作用，故在化療前30 min 泵入阿米福汀才能起到保護(hù)細(xì)胞的作用[8]。動物實驗研究表明，阿米福汀及其代謝產(chǎn)物在正常組織中的濃度較在腫瘤組織中的濃度高100倍[9]，這種濃度差異的形成主要與腫瘤和正常組織中膜堿性磷酸酯酶活性和pH值不同有關(guān)[10-13]。正常組織細(xì)胞膜表面堿性磷酸酶活性是腫瘤細(xì)胞的275倍，堿性磷酸酶活性依賴于環(huán)境中的pH值，正常組織周圍的中性環(huán)境有利于堿性磷酸酶發(fā)揮作用，而腫瘤細(xì)胞主要依賴無氧代謝，pH值偏酸性，由于堿性磷酸酶激活阿米福汀前體的速率降低，使其不易進(jìn)入腫瘤組織，所以阿米福汀具有選擇性保護(hù)正常組織，且不影響化療藥物療效的作用[14]。

阿米福汀引起血鈣降低的不良反應(yīng)并不常見，成人中發(fā)生率僅為1%，但鑒于兒童的代謝特點，其鈣需求多于成人，兒童患者使用阿米福汀引起血鈣降低的發(fā)生率可能會升高，但兒童群體中血鈣降低的發(fā)生率并未見報道。我們對218例ALL患兒化療期間使用阿米福汀出現(xiàn)低鈣抽搐的發(fā)病情況進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率達(dá)21.10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人群體(1%)。入組患兒化療方案的制定依據(jù)為中國兒童白血病協(xié)作組(CCLG)-08方案修改版，所使用的藥物尚未發(fā)現(xiàn)與低鈣相關(guān)的報道，排除化療藥物本身對血鈣的影響，入組患兒化療期間使用阿米福汀易發(fā)生低鈣抽搐現(xiàn)象，考慮可能有以下原因：正常人血漿中鈣、磷離子的濃度維持相對恒定，同等條件下當(dāng)血磷離子增高時，血鈣離子則降低；鈣離子對可競爭性抑制可興奮細(xì)胞的細(xì)胞膜鈉內(nèi)流(膜屏障功能)。阿米福汀化學(xué)名為S-2-(3-氨丙基胺)乙基硫代磷酸(分子式C5H15N2O3PS)，靜滴本藥后，藥物在體內(nèi)發(fā)生脫磷酸化，血中磷的濃度相對增高，血鈣競爭性抑制減弱，一方面膜屏障功能(即對鈉離子內(nèi)流產(chǎn)生競爭性抑制)減弱，鈉通道容易激活，閾電位下降，細(xì)胞興奮性增高，另一方面骨骼肌肌漿網(wǎng)的鈣釋放，迅速提高肌漿內(nèi)鈣離子濃度，引發(fā)興奮-收縮耦聯(lián)，表現(xiàn)為肌肉抽搐。同時，我國兒童鈣缺乏普遍存在，據(jù)全國營養(yǎng)調(diào)查顯示，雖然各地區(qū)調(diào)查結(jié)果有差異，但總體是很低的[15]，且隨著年齡的增加，兒童血鈣水平呈下降趨勢[16]。兒童在低鈣狀態(tài)下更容易引起四肢麻木、抽搐等癥狀。

此外，本研究結(jié)果顯示，入組患兒低鈣抽搐發(fā)生率與阿米福汀使用天數(shù)相關(guān)，但由于觀察病例數(shù)過少，進(jìn)一步的相關(guān)性尚有待探討。對于使用阿米福汀前常規(guī)給予葡萄糖酸鈣預(yù)防低鈣抽搐的適應(yīng)證，尤其是使用阿米福汀≥5 d 的患兒，仍有待于增加入組病例，進(jìn)一步探討研究。

4 結(jié)論

本研究中，我院1年220例就診急性白血病患兒化療期間，使用阿米福汀導(dǎo)致低鈣血癥的比例為21.10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物說明書報道。對于發(fā)生低鈣抽搐患者再次使用阿米福汀前預(yù)防性補鈣，除1例患者仍出現(xiàn)低鈣抽搐外均無低鈣癥狀出現(xiàn)。對于兒童是否在使用阿米福汀前常規(guī)給予葡萄糖酸鈣預(yù)防低鈣抽搐，仍有待增加臨床入組患兒進(jìn)一步探討研究。

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Hypocalcemiaconvulsionsinducedbyamifostinechemotherapyinchildrenwithleukemia

ZHANG Lin-lin,ZHANG Bin,JIANG Ze-hui,HU Chuan,HAO Liang-chun,XU Gang*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the incidence of hypocalcemia induced by amifostine in children with leukemia during chemotherapy and propose prevention methods for convulsions.MethodsTotally 218 pediatric patients diagnosed with leukemia were classified into several groups according to the administration time of amifostine.The incidences among different groups were compared.ResultsThe ratio of hypocalcemia induced by amifostine was 21.10%.The symptom of hypocalcemia was relieved after 10% calcium gluconate treatment,and the blood calcium recovered to normal level.A higher incidence of hypocalcemia was observed in group of amifostine administration for more than 5 d continuously.ConclusionPediatric patients with amifostine administration are liable to hypocalcemia convulsions,and calcium gluconate administration is an effective means for convulsions.

Amifostine;Hypocalcemia;Convulsion;Calcium gluconate

2017-05-05

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒血液內(nèi)科，沈陽 110004

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712020