趙德華，楚明明，賈 霖，韓建軍，陳 靜，高 飛，代紅春，王繼生*

·臨床藥學·

臨床藥師參與一例非小細胞肺癌治療過程的藥學實踐

趙德華1，楚明明2，賈 霖1，韓建軍1，陳 靜1，高 飛1，代紅春1，王繼生1*

目的探討臨床藥師在腫瘤患者治療過程中發(fā)揮的作用。方法通過臨床藥師參與1例非小細胞肺癌患者治療方案的選擇、藥學監(jiān)護、疼痛宣教、藥物相互作用分析、患者用藥教育，闡述臨床藥師在腫瘤患者治療過程中的藥學實踐。結(jié)果醫(yī)師接受臨床藥師的用藥建議，患者在臨床藥師的指導下提高了對醫(yī)囑的依從性。結(jié)論臨床藥師應(yīng)積極參與腫瘤患者的整個治療過程，協(xié)助臨床醫(yī)師合理用藥，為患者提供個體化的臨床藥物治療。

臨床藥師；非小細胞肺癌；藥學監(jiān)護；藥物相互作用

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高。據(jù)美國2014年統(tǒng)計，肺癌的新發(fā)病例約224 210例(男116 000例，女108 210例)，死亡159 260例(男86 930例，女72 330例)[1-2]，其中只有16.6%的患者在確診肺癌后能生存5年以上[1-2]。在肺癌中，小細胞肺癌(Small cell lung caner，SCLC)占13%，非小細胞肺癌(Non-small cell lung caner，NSCLC)占81%，其他肺癌占6%[1-2]。對于大多數(shù)的肺癌患者，化療和靶向治療是比較常見且有效的治療手段，臨床藥師作為患者治療團隊中的一員，應(yīng)協(xié)同臨床醫(yī)師為患者制定個體化的給藥方案，并對患者進行圍化療(靶向)期的藥學監(jiān)護，以提高患者的治療依從性，從而達到延長患者總生存期(Overall survival，OS)和無疾病進展生存期(Progression free survival，PFS)的目的。

1 病例資料

1.1 病史摘要 患者，男，64歲，于2015年3月無明顯誘因開始頭昏頭痛，CT提示肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移；肺穿刺活檢提示為肺腺癌，表皮生長因子受體(Epiderma growth factor receptor，EGFR)檢測結(jié)果示未突變，未行間變性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphoma kinase，ALK)和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(Cellular mesenchymal to epithelial transition factor，C-met)檢測，診斷為肺腺癌(肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，Ⅳ期)?；颊哂?015年4月行兩周期的DP方案(多西他賽60 mg/m2d1+順鉑25 mg/m2d1～3)，后因不能耐受，未繼續(xù)行全身化療?；颊咦孕蟹枚蚵逄婺?150 mg，qd)6個月，復查CT提示肺部病灶縮小，但頭部MRI提示腦轉(zhuǎn)移，評價為疾病進展(Progressive disease，PD)，PFS 6個月，再次行EGFR檢測，結(jié)果示未突變。臨床醫(yī)師建議患者行全身化療聯(lián)合額葉病灶伽馬刀治療，患者拒絕行全身化療，同意接受額葉病灶伽馬刀治療?；颊叽舜稳朐阂詠碓V咳嗽、咳痰，再次出現(xiàn)頭痛、頭暈，后背疼痛，數(shù)字疼痛評分3分，無惡心嘔吐，無行走不穩(wěn)；神清，精神、食欲一般，睡眠較差，二便正常。

1.2 入院查體 T：36.5 ℃，P：80次/min，R：20次/min，BP：119/82 mmHg，PS：1分。皮膚鞏膜無黃染；全身淺表淋巴結(jié)無腫大；雙下肺可聞及少許濕啰音；心音正常，心律齊；腹軟，無壓痛及反壓痛；四肢脊柱外形正常；雙下肢無水腫。

1.3 既往史 患者否認高血壓、糖尿病、冠心病史；否認乙肝、結(jié)核等傳染病史；否認食物藥物過敏史；否認家族腫瘤史，患者吸煙30+年，10支/d，已戒1年，否認飲酒嗜好。

1.4 輔助檢查 患者入院后復查胸片及頭顱MRI，胸片提示雙肺炎性病灶影，左下肺團片狀影；MRI提示：右側(cè)額葉、顳葉皮質(zhì)區(qū)見一環(huán)形、小結(jié)節(jié)狀強化信號影，范圍約0.4 cm×0.7 cm，性質(zhì)待定。血常規(guī)、肝腎功、二便常規(guī)、電解質(zhì)等均無異常。

1.5 入院診斷 肺腺癌化療后復發(fā)并轉(zhuǎn)移(肺內(nèi)、腦轉(zhuǎn)移，Ⅳ期)

1.6 治療計劃 額葉病灶伽馬刀行局部治療，厄洛替尼行靶向治療，甘露醇聯(lián)合糖皮質(zhì)激素行脫水治療，洛芬待因行鎮(zhèn)痛治療。

2 臨床藥師參與治療經(jīng)過

2.1 抗腫瘤藥物選擇分析 患者病理結(jié)果為肺腺癌，根據(jù)2015版“NCCN非小細胞肺癌實踐指南”及2014版“ESMO非小細胞肺癌專家共識”推薦[1-2]，該患者可選擇毒副作用較輕的培美曲塞進行單藥化療，或選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epiderma growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)進行靶向治療，該患者EGFR陰性，指南不推薦在一線治療中使用EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)，但患者拒絕行化療，堅持服用厄洛替尼。經(jīng)交流溝通后，醫(yī)師尊重患者的意愿，患者自行服用厄洛替尼。

患者服用厄洛替尼6個月后進行復查，復查結(jié)果提示肺部病灶縮小，但頭部MRI提示有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，療效評估為PD，PFS為 6個月。根據(jù)指南推薦[1-2]，目前該患者可選擇的方案包括：①繼續(xù)當前治療方案，同時處理局部轉(zhuǎn)移病灶；②在靶向藥物的基礎(chǔ)上加用全身化療，同時處理局部轉(zhuǎn)移病灶；③參與臨床試驗?；颊哂麚Q用吉非替尼繼續(xù)行靶向治療，根據(jù)相關(guān)文獻報道[3-5]，吉非替尼與厄洛替尼為相同作用靶點的EGFR-TKIs，兩種藥物互換使用，患者并不能獲益，故醫(yī)師和藥師均建議患者繼續(xù)使用厄洛替尼行靶向治療，患者接受建議。

2.2 改善顱內(nèi)水腫藥物分析 患者為肺癌腦轉(zhuǎn)移，訴頭痛、頭暈。根據(jù)第1版“中國顱內(nèi)腫瘤周圍水腫藥物治療專家共識”推薦[6]，可選擇手術(shù)或藥物進行脫水治療；藥物治療方案推薦甘露醇聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。

甘露醇可迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀。甘露醇不能被人體吸收，且主要經(jīng)腎排泄，長期使用會引起腎損傷[7]。故推薦甘露醇的使用時間不超過7～10 d，具體用法用量為1～2 g/(kg·d)，3～4次/d，輸注速度控制在10～15 mL/min。使用期間注意監(jiān)測患者的腎功。

糖皮質(zhì)激素可抑制炎性反應(yīng)，降低毛細血管的通透性，減少腦脊液的產(chǎn)生。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素減輕水腫的效果迅速，給藥后1 h即可以觀察到毛細血管通透性的改變[6]。常用的糖皮質(zhì)激素有：甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松、氫化可的松。有研究表明，甲潑尼龍和地塞米松相對于其他糖皮質(zhì)激素具有較弱的鈉潴留等鹽皮質(zhì)激素樣作用[6]，故更適合作為顱內(nèi)腫瘤周圍水腫(Peritumoral brain edema，PTBE)的治療藥物。相關(guān)研究顯示，甲潑尼龍與地塞米松治療PTBE有效性無統(tǒng)計學差異[7]，但起效時間則甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松[6,8-9](甲潑尼龍注射1～10 min后，可穿過血腦屏障進入腦組織，而地塞米松需要的時間更長)。地塞米松起始劑量為15 mg/d，常規(guī)劑量無效時，可增加25 mg/d，14 d后停藥，每天的劑量分2～4次給予；甲潑尼龍起始劑量為80 mg/d，治療48 h，如果癥狀不能緩解，可增加到160 mg/d(80 mg，bid)。該患者的方案為甘露醇聯(lián)合氫化可的松，藥師建議醫(yī)師將氫化可的松更換為地塞米松或甲潑尼龍，醫(yī)師采納藥師的建議，將氫化可的松更改為甲潑尼龍(80 mg，qd)，治療2 d后，患者頭痛、頭暈癥狀緩解。

2.3 藥物相互作用分析 根據(jù)厄洛替尼說明書和相關(guān)文獻提示，厄洛替尼的溶解度隨pH值升高而降低[10-13]。有研究表明，厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)奧美拉唑合用，其AUC和Cmax分別降低了46%和61%；當厄洛替尼與300 mg H2受體拮抗劑雷尼替丁合用時，其AUC和Cmax分別降低了33%和54%；當厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥(在給予雷尼替丁前2 h或給藥后10 h給予厄洛替尼)時，其AUC和Cmax分別降低了15%和17%[11-12]。因此，建議可能的情況下應(yīng)當避免厄洛替尼與抑酸藥物合用，若患者需要行抑酸治療，應(yīng)當采取間隔給藥的方法[11-12]。

該患者同時使用了厄洛替尼和雷貝拉唑，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可知，患者并無胃酸過多分泌的臨床表現(xiàn)；結(jié)合患者的用藥可知，患者采用了甘露醇聯(lián)合氫化可的松的方案進行脫水治療，氫化可的松可能會引起胃酸分泌增加，從而導致出現(xiàn)胃腸黏膜潰瘍。藥師認為該患者使用氫化可的松的劑量較小(40 mg，1次/d)，發(fā)生消化道潰瘍的幾率較低，故建議醫(yī)師停用PPI，或間隔給予H2受體拮抗劑，或使用保護胃黏膜的藥物，如：果膠鉍、枸櫞酸鉍、硫糖鋁等。醫(yī)師采納藥師建議，將PPI更改為硫糖鋁。患者住院期間未出現(xiàn)胃酸過多分泌的臨床表現(xiàn)。

3 藥學監(jiān)護及患者用藥教育

對于NSCLC患者，除ⅠA期和部分ⅠB期的患者在接受手術(shù)后可選擇繼續(xù)觀察，不需要術(shù)后輔助治療外，其余的分期(部分ⅠB期和Ⅱ～Ⅳ期)均需要進行化療、放療或靶向治療。臨床藥師可對患者進行圍化療(靶向)期的藥學監(jiān)護來參與患者的整個治療過程。以該患者為例，患者采用厄洛替尼進行靶向治療，藥師對該患者圍靶向治療期的藥學監(jiān)護及用藥教育如下。

藥學監(jiān)護及用藥教育：排除相關(guān)的用藥禁忌，患者的血常規(guī)及肝腎功均正常且滿足厄洛替尼對血象的要求(嚴重骨髓抑制的患者禁用)，對肝功的要求(總膽紅素>3×ULN，轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN，禁用)以及對腎功的要求(嚴重腎損傷的患者禁用)。該患者無發(fā)熱、感染、出血等相關(guān)癥狀，無使用厄洛替尼的用藥禁忌，且無需進行減量。厄洛替尼的用法用量為150 mg，1次/d，飯前1 h或飯后2 h服用，用藥期間避免服用酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、環(huán)丙沙星、阿扎那韋、葡萄柚、利福平、利福噴汀、苯妥因、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草等藥物，以免降低藥物療效或引起嚴重的不良反應(yīng)。厄洛替尼為輕微致吐風險藥物，不需要常規(guī)給予預防性止吐治療[14-15]，其主要的不良反應(yīng)包括肺毒性、腹瀉和皮疹，發(fā)生率和處理方法見表1。

4 疼痛宣教

疼痛是腫瘤患者中常見的臨床表現(xiàn)，有報道，初診癌癥患者疼痛發(fā)生率約為25%；晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[17-18]。根據(jù)“NCCN成人癌痛實踐指南”和我國衛(wèi)生部頒布的“癌痛診療規(guī)范”推薦[17-18]，所有的癌痛患者都應(yīng)接受合理的鎮(zhèn)痛治療。因此，藥師應(yīng)對患者進行疼痛宣教，并協(xié)助醫(yī)師制定合理的鎮(zhèn)痛方案。

該患者的疼痛評分為3分，疼痛性質(zhì)為后背疼痛，根據(jù)指南推薦，該患者屬于輕度疼痛，可使用非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)進行鎮(zhèn)痛治療。該患者的鎮(zhèn)痛藥物為洛芬待因，患者服藥后，藥師定期監(jiān)測患者的疼痛情況，患者疼痛控制良好(數(shù)字疼痛評分1分)，未出現(xiàn)暴發(fā)痛。藥師告知患者疼痛可以通過合理的治療得到控制，若出現(xiàn)新的疼痛或疼痛加重，應(yīng)立即告知主管醫(yī)師或主管護士，以便及時處理。同時，洛芬待因可能引起惡心、嘔吐等消化道癥狀，故建議在飯后服用，患者接受藥師的建議。

表1 厄洛替尼常見不良反應(yīng)及處理方法

5 討論

5.1 NSCLC靶向藥物選擇 根據(jù)指南推薦[1-2]，在晚期NSCLC患者的一線治療中，?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼適用于有EGFR突變的患者；克唑替尼和色瑞替尼適用于有ALK突變的患者，對于三線及三線以后的治療，可以不根據(jù)基因的突變狀況來選擇TKIs。有報道，患者使用某種EGFR-TKIs后，腫瘤進展，再換用相同類型的EGFR-TKIs，患者不能從中獲益[3-5]。若出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥，可再進行基因檢測，目前與EGFR-TKIs耐藥相關(guān)的基因主要包括ALK突變、C-met融合和EGFR 20號外顯子上T790M位點的突變[3-5]。針對ALK突變，可選擇克唑替尼或色瑞替尼；針對T790M位點突變的藥物(如：艾維替尼)已經(jīng)在美國上市，在我國正在進行臨床試驗。

5.2 抑酸藥物的使用 在EGFR-TKIs中，除厄洛替尼的溶解度受胃內(nèi)pH值影響外，吉非替尼與克唑替尼的溶解度也受胃內(nèi)pH值的影響，因此，患者在接受吉非替尼、厄洛替尼或克唑替尼進行靶向治療時，不推薦其使用抑酸藥物，若需要進行抑酸治療，可將H2受體拮抗劑與EGFR-TKIs的用藥時間相間隔，或使用胃黏膜保護劑。

根據(jù)“四川省醫(yī)療機構(gòu)PPIs處方點評指南”推薦[19]，要求根據(jù)相應(yīng)的適應(yīng)證來使用PPIs，并且不推薦長期使用。長期使用PPIs容易導致出現(xiàn)肺部與腸道感染、骨質(zhì)疏松與骨折、維生素B12缺乏和缺鐵性貧血。在腫瘤患者中，由于腫瘤疾病本身和抗腫瘤治療均可導致患者出現(xiàn)消化不良和厭食，若在無明確指征情況下長期使用抑酸藥物，將會加重患者的厭食和消化不良，從而導致營養(yǎng)不良。因此，在腫瘤患者中，使用抑酸藥物需要有明確的適應(yīng)證，且需要注意用藥劑量和療程。

5.3 化療及靶向藥物的藥學監(jiān)護 化療及靶向藥物的藥學監(jiān)護是臨床藥師參與腫瘤患者治療的一個重要的切入點，其內(nèi)容主要包括用藥前、用藥時和用藥后的藥學監(jiān)護。利用該模式，臨床藥師可對腫瘤患者的治療進行全程管理，有助于提高藥物的有效性和安全性，提高患者的依從性[20]，積極發(fā)揮臨床藥師在腫瘤患者治療中的作用。

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Pharmaceuticalpracticeofclinicalpharmacistparticipatinginthetreatmentofnon-smallcelllungcancer

ZHAO De-hua1,CHU Ming-ming2,JIA Lin1,HAN Jian-jun1,CHEN Jing1,GAO Fei1,DAI Hong-chun1,WANG Ji-sheng1*

(1.Department of Clinical Pharmacy,the Third Hospital of Mianyang,Sichuan Mental Health Center,Mianyang 621000,China;2.Department of Clinical Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400037,China)

ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacist in the treatment of patients with cancer.MethodsThrough clinical pharmacists′ participation in the treatment of patients with NSCLC,pharmaceutical care,pain education,drug-drug interactions analysis and patient medication education,the practical activities of clinical pharmacist in the treatment of NSCLC were introduced.ResultsThe physicians accepted the clinical pharmacist′ medication advice,and the patients′ compliance was improved under the guidance from the clinical pharmacists.ConclusionClinical pharmacist should actively participate in the treatment of cancer patients and help the physicians with reasonable administration,in order to provide individualized drug treatment for patients.

Clinical pharmacists;NSCLC;Pharmaceutical care;Drug-drug interactions

2017-04-17

1.綿陽市第三人民醫(yī)院(四川省精神衛(wèi)生中心)臨床藥學科，四川 綿陽 621000；第三軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院臨床藥學科，重慶 400037

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201712018