程 飛 陳 梅 吳謹(jǐn)準(zhǔn) 周俊敏 顏清潭

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市第三醫(yī)院兒科（福建廈門(mén) 361100）

早老癥一家系2例報(bào)告及文獻(xiàn)回顧

程 飛 陳 梅 吳謹(jǐn)準(zhǔn) 周俊敏 顏清潭

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市第三醫(yī)院兒科（福建廈門(mén) 361100）

目的 分析早老癥的臨床特征、診斷及治療。方法 回顧同一家系中2例早老癥兄弟的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果 先證者15歲，胞弟6歲，分別于4歲及1歲后開(kāi)始顯現(xiàn)早老外觀。體質(zhì)量不足、身材矮小、皮下脂肪減少、鳥(niǎo)型臉（雙眼突出、面部皮膚菲薄、頭皮靜脈顯露、鼻成鉤型而突出、下頜狹?。卉|干及四肢皮膚松弛，關(guān)節(jié)僵硬，聲音尖細(xì)等。采用全序列外顯子基因測(cè)序方法，發(fā)現(xiàn)二者均存在NBAS基因復(fù)合雜合突變（c.4081C＞T, c.5741C＞T），分別遺傳自其父親及母親。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提示，NBAS基因突變與以身材矮小、視神經(jīng)萎縮等為主要表型的疾病有較高的相關(guān)性。結(jié)論 報(bào)告一家系2例由NBAS基因突變致早老癥，兄弟兩人同時(shí)患早老癥，實(shí)屬罕見(jiàn)。

早老癥； NBAS基因； 基因突變

早老癥（progeria）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病。最早由Hutchinson和Gilford 分別于1886年和1904年報(bào)道，故又稱Hutchinson-Gilford progeria syndrome[1]。早老癥發(fā)生率為1/8 000 000，全球已有超過(guò)100例的報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)報(bào)告有19例（包括本文2例）[2-4]。本文報(bào)告福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市第三醫(yī)院收治的同一家系中2例早老癥兄弟的臨床資料及基因分析結(jié)果，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)早老癥的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

先證者15歲，因氣促、喘息伴發(fā)熱半天，以“心力衰竭、急性支氣管肺炎”于2016年7月收入院?；純?歲開(kāi)始漸呈現(xiàn)早老容貌，近年來(lái)反復(fù)因肺部感染住院，現(xiàn)有嚴(yán)重糖尿病、肺氣腫、下肢活動(dòng)障礙?；純簽镚 1 P 1，足月順產(chǎn)，出生情況無(wú)特殊。父母否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族有類(lèi)似遺傳病史。入院體格檢查：體溫38.7 ℃，心率165次/min，呼吸60次/min，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）102/62 mmHg，體質(zhì)量14 kg（＜P3），身高104 cm（＜P3）；精神狀態(tài)差，對(duì)答切題，皮膚彈性差，雙眼突出，眉毛、頭發(fā)稀疏，面部皮膚菲薄，頭皮靜脈顯露，鼻成鉤型而突出，下頜狹小，呈鳥(niǎo)型臉；呼吸急促，喘息，三凹征陽(yáng)性，梨狀胸，雙肺可聞及干濕啰音；心音低，未聞及病理性雜音；腹壁薄，肝脾腫大（平臍），質(zhì)地較硬；四肢肌肉攣縮，關(guān)節(jié)僵硬，肌力及肌張力差（圖1）。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)示白細(xì)胞13.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.5%，血紅蛋白145 g/L，血小板116×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白30.63 mg/L；降鈣素原0.37 ng/mL；NT-前端B型鈉尿肽159 ng/L；血葡萄糖17.93 mmol/L，糖化血紅蛋白9.5%，空腹血清C肽1.2 μg/L，血乳酸3.58 mmol/L，陰離子間隙18.2，肌酸激酶68 U/L，肌酸激酶同工酶89 IU/L；血白蛋白22.0 g/L，球蛋白22.5g/L，AST 210 IU/L，ALT 142 IU/L；膽固醇6.5 mmol/L，三酰甘油2.3 mmol/L，高密度脂蛋白0.64 mmol/L；肌酐20.3 μmol/L，尿素1.5 mmol/L；尿糖+++。胸片示左肺感染，左側(cè)胸膜黏連，食管裂孔疝（圖2）。心臟彩超示三尖瓣輕度反流合并輕中度肺動(dòng)脈高壓，左室收縮、舒張功能正常。腹部B超檢查示肝臟、脾臟體積顯著增大，膽囊、胰腺、雙腎未見(jiàn)明顯異常。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，逆鐘向轉(zhuǎn)位。

圖1 先證者及胞弟

圖2 先證者胸片（梨狀胸）

患兒同胞弟弟（圖1），6歲，于1歲后發(fā)現(xiàn)外觀及體格發(fā)育與兄長(zhǎng)相似，智力正常，曾因反復(fù)骨折就診。體質(zhì)量12 kg，身長(zhǎng)70 cm。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞11.3×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板235×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5.23 mg/L；血糖5.93 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%，血乳酸1.8 mmol/L，陰離子間隙17.2，肌酸激酶524 U/L，肌酸激酶同工酶68 IU/L，肝腎功能、血脂無(wú)異常；尿常規(guī)無(wú)異常。雙下肢X光片示左側(cè)股骨骨折，骨質(zhì)疏松（圖3）。

圖3 先證者胞弟雙下肢X光片（骨質(zhì)疏松）

全序列外顯子基因檢測(cè)由北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行。經(jīng)患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)后，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取先證者兄弟及其父母外周血各2 mL進(jìn)行全序列外顯子基因測(cè)序。結(jié)果示先證者及其胞弟均在2號(hào)染色體chr2∶15493685（編碼區(qū)）和chr2∶15378794（編碼區(qū)）兩個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)基因突變，分別導(dǎo)致c.4081C＞T(exon34)和c.5741G＞A(exon45)核酸改變，兩個(gè)變異位點(diǎn)同在NBAS基因上，均為雜合錯(cuò)義突變，其父母各攜帶其中1個(gè)突變（圖4、5）。此基因突變與以身材矮小、視神經(jīng)萎縮等為主要表型的疾病有較高相關(guān)性，但目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，可能為新發(fā)基因突變。

2 討論

早老癥患兒出生時(shí)正常，數(shù)月以后逐漸出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育停滯，身材顯著矮小呈侏儒狀，面部蒼老，滿臉皺紋，呈老人容貌，以皮膚松弛、發(fā)育障礙、代謝異常以及心血管疾病等為其特征。早老癥患兒智力大多正常，平均壽命13歲，多死于冠脈病變引起的心肌梗死或廣泛動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的卒中或窒息[5,6]。早老癥典型的臨床特點(diǎn)：體質(zhì)量低，身材矮?。幻摪l(fā)（包括頭發(fā)和眉毛），頭皮和額部靜脈顯露，特殊面容（鳥(niǎo)型臉：雙眼突出，鷹鉤鼻，下頜短?。黄は轮久黠@減少，皮膚松弛、無(wú)彈性、粗糙；大部分患者聲音尖細(xì)；骨骼異常，包括骨質(zhì)溶解、梨狀胸且鎖骨短、關(guān)節(jié)攣縮、髖外翻等，這些異常通常導(dǎo)致騎馬樣姿勢(shì)和肩寬較窄[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，早老癥是一種嚴(yán)重的核纖層蛋白病，主要由于人體第一對(duì)染色體上LMNA（Lamin A）基因突變，導(dǎo)致異常剪輯產(chǎn)生有毒性的lamin A 前體，即早老素的堆積，以致在核膜形成畸形變化，以及表觀遺傳和基因表達(dá)改變和基因組不穩(wěn)定[8]。另一類(lèi)導(dǎo)致A型核纖層蛋白相關(guān)核纖層病的原因是Zmpste24突變，Zmpste24是 lamin A 加工過(guò)程中關(guān)鍵的法尼基化轉(zhuǎn)移酶[9]。Zmpste24只識(shí)別核纖層蛋白lamin A的前體prelamin A，在其法尼基化半胱氨酸羧甲基化之后去除羰基（C）末端AAX尾，再去除C末端的15個(gè)氨基酸殘基，將其加工為成熟的lamin A[10]。Zmpste24突變導(dǎo)致大量prelamin A 堆積[11]，從而引發(fā)核畸形變化和早老癥狀。研究明確，LMNA基因突變（位點(diǎn)c.1824C＞T，p.G608G）激活1個(gè)隱藏的剪接點(diǎn)而導(dǎo)致出現(xiàn)減少了150個(gè)核苷酸的mRNA，翻譯后形成新的蛋白即早老蛋白[12]。早老蛋白不具有正常LMNA的生理功能，其大量堆積最終可引起細(xì)胞提早衰老[13]。另外，也有LMNA基因（c.1968+1G＞A）突變引起早老癥的報(bào)道[14]。除此之外，目前報(bào)道與早衰相關(guān)的疾病及基因有Nestor-Guillermo綜合征（BANF1基因）、早衰綜合征Penttinen型（FDGFRB基因）、Cockayne綜合征（ERC6、ERCC8基因）。

圖4 NBAS基因4081位點(diǎn)測(cè)序圖

圖5 NBAS基因 5741位點(diǎn)測(cè)序圖

早老癥的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因分析結(jié)果則診斷意義更大。本例先證者及同胞弟弟均有早老的表現(xiàn)：體質(zhì)量低，身材矮小，早老容貌（額大膨出、眉毛頭發(fā)稀疏、下頜短小、鳥(niǎo)型臉等），皮膚彈性差，皮下脂肪少，肌肉松弛，骨質(zhì)疏松（胞弟反復(fù)出現(xiàn)骨折），關(guān)節(jié)僵硬，代謝及心血管病變（哥哥高血脂、心衰、糖尿病等）。本例兄弟及父母基因檢測(cè)覆蓋上述提及的基因，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變，但發(fā)現(xiàn)兩兄弟均在NBAS基因的4081位點(diǎn)、5741位點(diǎn)發(fā)生突變，且與早老癥疾病相關(guān)性高，故該基因有待進(jìn)一步驗(yàn)證為早老癥相關(guān)基因突變（檢索庫(kù)建至2017年5月中國(guó)知網(wǎng)中文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed，以“早老癥，NBAS基因”為關(guān)鍵檢索詞檢索未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，且NBAS基因4081位點(diǎn)及5741位點(diǎn)突變目前在PubMed和HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)中并未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道）。

綜上所述，本研究中兩兄弟均具有典型早老臨床特征，根據(jù)臨床特征及基因檢測(cè)診斷早老癥。目前臨床上尚無(wú)有效方法阻止其衰老進(jìn)程，但近年在細(xì)胞和動(dòng)物的研究上取得了很大的進(jìn)展，給臨床提出了一些很有前景的治療策略。已有臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)，法尼基化抑制劑可以改善早老癥患者的血管僵硬度及骨骼結(jié)構(gòu)[15]；另外，基因治療現(xiàn)在還處于摸索階段，普遍存在技術(shù)與臨床許可的很多問(wèn)題，故該病尚有許多未知領(lǐng)域有待進(jìn)一步研究。

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Hutchinson-Gilford progeria syndrome in two brothers and literature review

CHENG Fei, CHEN Mei, WU Jinzhun,ZHOU Junmin, YAN Qingtan (Deparmengt of Pediatrics, The Third Hospital of Xiamen Affiliated to Fujian University of Traditional Medicine, Xiamen 361100, Fujian, China）

Objective To analysis the clinical features, diagnosis and treatment of Hutchinson-Gilford progeria syndrome(HGPS). Methods The clinical data and gene testing results of HGPS in two brothers in the same family were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed. Results The proband was 15 years old, and his younger brother was 6 years old. Both of them presented premature appearance at 4 years old and 1 year-old respectively. Both of them suffered from underweight, short stature, reduced subcutaneous fat, bird face (prominent eyes, facial skin, scalp veins exposure, hook and prominent nose, mandibular stenosis). In addition, their trunk and limbs skin was relaxation, and they had ankylosis,and shrill voice etc. In both of them, the compound heterozygous mutation of NBAS gene (c.4081C＞T, c.5741C＞T) were found by full sequence exon sequencing, which were inherited from their father and mother respectively. The literature review suggested that NBAS gene mutation was associated with the diseases with main phenotype of short stature and optic atrophy. Conclusions It is reported two cases of HGPS caused by NBAS gene mutation. It is rare that two brothers have HGPS.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome; NBAS gene; gene mutation

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.005

吳謹(jǐn)準(zhǔn) 電子信箱：1923731201@qq.com

2017-04-25)

蔡虹蔚)