王建南 何青

100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心（王建南）；100730北京醫(yī)院心內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心（何青）

老年女性高血壓

王建南 何青

100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心（王建南）；100730北京醫(yī)院心內(nèi)科國家老年醫(yī)學(xué)中心（何青）

高血壓是老年女性心血管病發(fā)病率和死亡率的主要原因，老年女性高血壓有其自身特點，如何管理與控制老年女性血壓是臨床醫(yī)生面臨的難題，及時診斷與適合的治療方案可以有效減少心血管事件、終末期腎病、卒中等的發(fā)生風(fēng)險。

高血壓； 老年人； 女性

世界衛(wèi)生組織將老年人定義為60歲及以上的人群，而西方一些國家認(rèn)為65歲為分界點。年齡是女性高血壓的重要危險因素，隨著年齡的增長，高血壓發(fā)病率呈顯著增高趨勢，據(jù)統(tǒng)計老年女性高血壓的發(fā)病率高于老年男性，這可能與老年女性雌激素下降、被動吸煙、高鹽飲食和肥胖等相關(guān)。心血管疾病是老年人死亡的最主要原因，而對于女性而言，高血壓相對于其他危險因素在心血管疾病中所起的作用比男性更大［1?2］，因此老年女性血壓的管理與控制日益得到關(guān)注。現(xiàn)就近年來有關(guān)老年女性高血壓的流行病學(xué)、臨床特點和治療研究進(jìn)展做一系統(tǒng)闡述。

1 老年女性高血壓的流行病學(xué)特點

美國國家心肺血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）統(tǒng)計顯示，2011—2014年20～39歲、40～59歲和60歲及以上年齡組高血壓患病率分別為11.6%、37.3%和67.2%。其中64歲以下年齡組男性高血壓患病比例大于女性，而65歲及以上年齡組這一比例恰好相反（圖1）。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Evaluation Survey，NHANES）2007—2012年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，60歲及以上年齡組高血壓知曉率為87.5%、治療率為82.9%、控制率為54.0%，無論何種種族，女性高血壓的知曉率、治療率和控制率均高于男性（圖2）［2］。

圖1 20歲及以上美國成年人高血壓患病率（NHLBI，2011—2014）

圖2 高血壓人群知曉率、治療率和控制率（NHANES，2007—2012）

一項中國前瞻性隊列研究［3］（China Kadoorie Biobank Study）共納入500 223名35～74歲的中國成人作為研究對象，研究結(jié)果表明女性高血壓總患病率為31.9%。70～74歲年齡組女性高血壓患病率為60.2%，知曉率為37.9%。在被診斷為高血壓的人群中總治療率不到一半，而在正在治療的人群中控制率僅為29.6%。另一項中國慢性病前瞻性研究［4］（CKB）隊列共納入512 891名30～79歲中國成人，高血壓總患病率為女性33.6%，男性37.5%；女性高血壓知曉率（34.9%）高于男性（29.6%）（P＜0.001），而治療率和控制率在性別差異上無統(tǒng)計學(xué)意義。這些資料表明，我國成人高血壓的知曉率、治療率和控制率的性別差異尚存在爭議，但統(tǒng)計數(shù)據(jù)均明顯低于西方發(fā)達(dá)國家，表明我國高血壓的防治現(xiàn)狀不容樂觀。

根據(jù)美國2014年的死亡數(shù)據(jù)顯示，65歲及以上女性死亡的首要原因為心血管疾?。ǖ?為癌癥，第3為卒中），約每1 min 19 s就有一名女性因心血管疾病死亡［2］。對于老年女性而言，與其他傳統(tǒng)危險因素（吸煙、高脂血癥、肥胖、糖尿病）比較，高血壓對心血管疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的相對影響更為重要。據(jù)統(tǒng)計患心血管疾病的老年女性中約1／3患高血壓，而男性的比例為1／5［1］。 另外，高血壓是終末期腎病及心力衰竭的主要原因。在老年女性中，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患病率快速增加，并被證明與慢性難治性高血壓（resistant hypertension，RH）關(guān)系密切。

2 老年女性高血壓的危險因素

2.1 被動吸煙

吸煙是高血壓的獨立危險因素，而被動吸煙是否為高血壓的獨立危險因素目前仍有爭議。我國一項橫斷面研究調(diào)查了北京市區(qū)1 078名60歲及以上女性，研究結(jié)果表明被動吸煙者高血壓發(fā)病率（71.9%）明顯高于非被動吸煙者（66.1%），被動吸煙者的高血壓控制率（26.3%）也低于非被動吸煙者（35.7%）［5］。另一項研究顯示，我國農(nóng)村地區(qū)被動吸煙女性的高血壓患病風(fēng)險增加將近2倍［6］。Ohasama研究［7］納入579名日本非吸煙女性，結(jié)果顯示被動吸煙女性收縮壓高于非被動吸煙女性3～4 mmHg（P＜0.05）。被動吸煙對女性健康造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)超過男性，因此控?zé)熣叩膶嵤p少煙草暴露和女性健康均有著積極的影響。

2.2 高鹽飲食

高鹽飲食是導(dǎo)致高血壓發(fā)病最常見的環(huán)境因素，多項研究表明高鹽攝入與高血壓相關(guān)［8］，并且絕經(jīng)后高血壓女性人群中鹽敏感性增加［9］。研究表明，一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）在鹽敏感性高血壓調(diào)節(jié)方面起著重要作用，而雌激素可以調(diào)節(jié)NO和AngⅡ的表達(dá)與活性，若缺乏雌激素可促進(jìn)NO和AngⅡ的失衡，從而導(dǎo)致老年女性更易患高血壓及相關(guān)的心血管和腎臟疾?。?0］。

2.3 睡眠障礙

老年女性高血壓與睡眠障礙相關(guān)，其主要機(jī)制可能為睡眠時間過短會影響內(nèi)分泌及代謝功能，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而導(dǎo)致血壓升高［11］。Fang等［12］研究表明，65歲及以上老年女性睡眠時間＜6 h相比于睡眠時間＞8 h更易患高血壓（P＜0.05），而在老年男性中未觀察到此現(xiàn)象。

2.4 超重和肥胖

依據(jù)《肥胖相關(guān)性高血壓管理的中國專家共識》，中國成年人肥胖的定義為體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）≥28 kg／m2，若腰圍≥90 cm／85 cm（男／女）可判定為腹型肥胖，而超重定義為BMI 24～27.9 kg／m2。一項納入13 739名研究對象的中國前瞻性隊列研究［13］結(jié)果表明，年齡標(biāo)化的高血壓累積發(fā)病率隨BMI的增加而升高（P＜0.001），男性和女性年齡標(biāo)化的高血壓累積發(fā)病率相似。60～74歲女性的超重／肥胖者的高血壓發(fā)病風(fēng)險增加10%，超重／肥胖的人群歸因危險度百分比（PAR%）為3.7%；同齡組男性的發(fā)病風(fēng)險增加9%，PAR%為3.0%。也就是說，在60～74歲人群中，控制超重和肥胖，女性可以降低3.7%的高血壓發(fā)生風(fēng)險，而男性為3.0%。對比之前大樣本研究提示，近年來女性由超重和肥胖所致高血壓的風(fēng)險有所提高［14］。日本的一項隊列研究同樣表明，女性肥胖所致高血壓的風(fēng)險大于男性，造成差異的原因可能與男女脂肪分布不同以及樣本選擇和統(tǒng)計的方法有關(guān)［15］。

3 老年女性高血壓的特點

3.1 白大衣高血壓

白大衣高血壓是未經(jīng)治療的患者僅診室血壓升高（≥140／90 mmHg），而診室外監(jiān)測的血壓正常的現(xiàn)象。白大衣高血壓的總體患病率約為10%～15%，最多占診室血壓升高原因的30%。在合并2型糖尿病的人群中，白大衣高血壓患病率為7.36%，其中女性8.88%，男性6.13%（P＜0.05），女性是這部分人群的獨立危險因素［16］。一些研究提示，女性患白大衣高血壓的年齡明顯高于男性，收縮期血壓和血壓變異性更高，腎素活性更低［17?18］。

3.2 清晨高血壓

《清晨血壓臨床管理的中國專家指導(dǎo)建議》定義清晨高血壓為家庭血壓監(jiān)測或動態(tài)血壓監(jiān)測清晨血壓≥135／85 mmHg和（或）診室血壓≥140／90 mmHg。 另外，晨起血壓急劇升高的現(xiàn)象稱為血壓晨峰，血壓晨峰又分為睡眠?谷晨峰、覺醒前晨峰和起床晨峰。研究表明，清晨高血壓可增加心腦血管事件［19?20］，并且清晨血壓升高與年齡相關(guān)，老年人清晨血壓升高幅度更大［21］，因此控制清晨血壓對于老年女性尤為重要。中國動態(tài)血壓監(jiān)測和家庭血壓監(jiān)測注冊研究［22］共納入3 547名研究對象，研究表明血壓晨峰在女性表現(xiàn)明顯，而清晨高血壓與男性相關(guān)。另一項納入5 645名研究對象的分析表明，在歐洲及南美洲地區(qū)女性睡眠?谷晨峰收縮壓平均值明顯小于男性，而在亞洲正好相反；覺醒前晨峰在男女性中的趨勢相似［19］。

3.3 RH

RH定義為在改善生活方式基礎(chǔ)上聯(lián)合3種不同機(jī)制的降壓藥物（包括利尿劑）仍不能控制的高血壓或者需要4種及以上降壓藥才能控制的高血壓。多項證據(jù)表明，女性比男性更易患RH。BP?CARE研究［23］是一項橫斷面研究，共納入1 312例高血壓患者，RH組中老年女性占大多數(shù)（女性占51.4%，平均年齡61.2歲），其性別與年齡差異與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。Smith等［24］的研究也表明，女性和年齡等為RH的危險因素，而且患RH的女性全因死亡率顯著高于未患RH的女性人群。

3.4 絕經(jīng)后高血壓

絕經(jīng)后高血壓指絕經(jīng)后1年的高血壓，一般絕經(jīng)期在60歲之前，在概念上與老年高血壓有區(qū)別。研究表明，女性雌激素可通過作用其受體以擴(kuò)血管和抑制腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（renin?angiotensin?aldosterone system，RAAS）活性來調(diào)節(jié)血壓，而雄激素起到相反作用，可上調(diào)RAAS活性。隨著年齡增加，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期雌激素水平下降，雄激素水平相對升高，雌激素／雄激素比值發(fā)生變化，RAAS活性增高，血壓升高。而女性高血壓中最不可變的危險因素是年齡，盡管絕經(jīng)后高血壓的發(fā)病率明顯高于絕經(jīng)前，但絕經(jīng)在高血壓中的獨立作用仍有爭議。一項納入278名絕經(jīng)前女性與184名絕經(jīng)后女性的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性明顯比絕經(jīng)前女性患高血壓風(fēng)險升高（OR＝2.2）［25］。另一項納入730名30～70歲人群的隊列研究，同樣表明絕經(jīng)與女性高血壓相關(guān)［26］。然而，也有研究顯示絕經(jīng)與高血壓并無明顯關(guān)聯(lián)。一項納入568名女性并隨訪16年的隊列研究表明，絕經(jīng)并不影響血壓及心血管危險因素，絕經(jīng)后高血壓和心血管疾病發(fā)病率、死亡率僅與年齡相關(guān)［27］。

4 老年女性高血壓的治療

各國指南在降壓目標(biāo)推薦上并無性別區(qū)分，降壓目標(biāo)值與年齡和合并癥相關(guān)。2017美國心臟協(xié)會（AHA）公布的新版指南將高血壓重新定義為≥130／80 mmHg，即便年齡≥65歲人群也建議將血壓控制在130／80 mmHg以下［28］。而我國指南仍然推薦≥65歲老年人將血壓控制在150／90 mmHg以下，若能耐受可降低至140／90 mmHg以下。這次美國指南的新降壓目標(biāo)值在一定程度上使中國老年患者更關(guān)注自己的血壓，但美國指南并不一定適合我國國情。

4.1 降壓藥物治療

目前尚無證據(jù)表明某類降壓藥物在主要心血管獲益方面有性別差異［29］，但是女性在降壓藥物藥代動力學(xué)和不良反應(yīng)方面可能有別于男性。

噻嗪類利尿劑的主要不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥和高糖血癥等。研究表明老年女性服用噻嗪類利尿劑更易導(dǎo)致低鈉血癥（thiazide?induced hyponatraemia，TIH）。Huang等［30］的回顧性研究共納入259例噻嗪類利尿劑人群為研究對象，統(tǒng)計結(jié)果顯示TIH的獨立預(yù)測指標(biāo)包括年齡（OR＝1.13，P＜0.001）、女性（OR＝4.49，P＝0.006）和BMI等。一項納入193例服用噻嗪類利尿劑的高血壓患者的回顧性研究表明，女性平均血鉀水平顯著低于男性（3.77 mmol／L比3.99 mmol／L，P＜0.001），女性低鉀血癥患病率明顯高于男性（25%比12%，P＜0.05）［31］。 然而，另一項前瞻性隊列研究表明，男性人群中使用噻嗪類利尿劑所致低鉀血癥的風(fēng)險是不使用利尿劑人群的將近22倍，而女性人群中這一風(fēng)險接近9倍，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.55）［32］。利尿劑可引起血尿酸水平升高，并且可能增加糖尿病的風(fēng)險，但是并沒有證據(jù)表明這些不良反應(yīng)有性別差異。

藥物新陳代謝的肝酶，如細(xì)胞色素類、P糖蛋白類在男性與女性表達(dá)不同。CYP2D6與β受體阻滯劑的代謝密切相關(guān)。某些β受體阻滯劑（如普萘洛爾、美托洛爾）在體內(nèi)通過CYP2D6代謝，而此酶在女性的表達(dá)少于男性，因此相同劑量此類藥物在女性中血藥濃度更高，相關(guān)不良反應(yīng)更多［33］。而卡維地洛、阿替洛爾通過其他途徑代謝，男女在這兩種藥物無明顯差異。另外，鈣離子拮抗劑所致的周圍水腫在女性表現(xiàn)更顯著。在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑時，女性更容易產(chǎn)生血管性水腫、咳嗽的不良反應(yīng)［34?35］。

4.2 激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）

盡管應(yīng)用激素替代治療可改善圍絕經(jīng)期女性不適癥狀，但其對高血壓治療的影響似乎并不樂觀。兩項早期的前瞻性隨機(jī)對照研究，心臟與激素替代療法研究（HERS）［36］和婦女健康啟動研究（WHI）［37］結(jié)果顯示，激素替代治療會增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。各指南基于這兩項主要研究均不推薦HRT用于高血壓治療。這兩項研究入選的研究對象平均年齡＞60歲，HERS入選對象為冠心病患者，WHI入選對象中多有冠心病的危險因素，因此這兩項研究結(jié)果有一定的局限性。KEEPS研究［38］是一項近期發(fā)表的隨機(jī)對照試驗，評價HRT對絕經(jīng)早期女性動脈粥樣硬化進(jìn)展的影響，即頸總動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）和冠狀動脈鈣化（CAC）。入選對象為42～59歲即絕經(jīng)后6～36個月。因此，與WHI研究相比，KEEPS研究的女性更年輕、健康，心血管疾病的危險因素更少。隨訪4年結(jié)果表明，激素替代治療沒有改善絕經(jīng)后女性血管內(nèi)皮功能。另一項近期ELITE研究［39］入選了643名女性，入選人群分為絕經(jīng)時間＜6年和＞10年兩組，每組再分為試驗組與安慰劑組，與KEEPS研究相同，主要終點是CIMT。該研究表明與安慰劑組比較，絕經(jīng)時間＜6年組經(jīng)過激素治療可延緩CIMT進(jìn)展（P＝0.008），而絕經(jīng)時間＞10年組無此效應(yīng)，治療組與安慰劑組的心血管鈣化程度和狹窄程度評估無明顯差異。因此，對于老年女性高血壓患者選用激素替代治療應(yīng)謹(jǐn)慎，必須評估其心血管疾病風(fēng)險，進(jìn)行個體化治療。

綜上所述，老年女性高血壓與肥胖、被動吸煙、高鹽飲食和睡眠障礙等相關(guān)，白大衣高血壓等特殊類型高血壓已經(jīng)引起人們的關(guān)注。高血壓治療方面，一些大型隨機(jī)對照研究對于性別差異方面的研究較少，沒有明確的證據(jù)證明女性對降壓藥物的心血管獲益大于男性。近期研究表明，雌激素替代治療對絕經(jīng)時間較短的女性可能有益處，而大部分＞60歲的老年女性高血壓患者仍不推薦激素治療。

利益沖突：無

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Hypertension in aged female

Wan g Jiannan，He Qing

Department of Cardiology，Beijing Hospital，National Center of Gerontology，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China（Wang JN）；Department of Cardiology，Beijing Hospital，National Center of Gerontology，Beijing 100730，China（He Q）

He Qing，Email：heqingli2001＠126.com

Hypertension is a leading cause of cardiovascular morbidity and mortality for aged female.Hypertension in aged women has its own characteristics，thus management and control of blood pressure have become a huge problem for physicians.Timely diagnosis and evidence?based therapy can reduce the risk of cardiovascular events，end?staged renal disease and stroke.

Hypertension； Aged； Female

何青，電子信箱：heqingli2001＠126.com

10.3969／j.issn.1007?5410.2017.06.015

2017?10?26）

譚瀟）