陳竹林 黃光

血漿同型半胱氨酸與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

陳竹林 黃光

血漿同型半胱氨酸(Hcy)是人體內(nèi)含硫基氨基酸的一個(gè)重要代謝中間產(chǎn)物。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。現(xiàn)就血漿Hcy升高的原因、引起認(rèn)知障礙可能的發(fā)病機(jī)制，以及其在不同認(rèn)知障礙性疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血漿同型半胱氨酸；認(rèn)知功能

隨著人口老齡化的進(jìn)展，認(rèn)知障礙性疾病受到越來越多的關(guān)注。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、腦血管病、帕金森病(Parkinson disease，PD)等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可引起認(rèn)知障礙。對(duì)這類疾病的研究，有利于減少癡呆的發(fā)生和發(fā)展。血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)脫甲基后生成的一類含硫基的氨基酸，可參與體內(nèi)的能量代謝和多種甲基化合成反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，高同型半胱氨酸血癥是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，與認(rèn)知功能下降具有相關(guān)性?，F(xiàn)就Hcy升高的原因、Hcy引起認(rèn)知功能減退的發(fā)病機(jī)制及在不同認(rèn)知障礙性疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hcy升高的原因

1.1營(yíng)養(yǎng)缺乏葉酸和維生素B12(VitB12)是Hcy重要的輔助因子，其中缺乏葉酸可能影響亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和胱硫醚縮合酶(CBS)的活性，從而破壞Hcy水平在體內(nèi)的正常代謝，導(dǎo)致Hcy升高?，F(xiàn)有研究表明，血漿中VitB12和葉酸的水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充VitB12和葉酸可使Hcy水平下降[1]。

1.2基因突變?nèi)梭w內(nèi)蛋氨酸代謝相關(guān)酶活性下降，可導(dǎo)致蛋氨酸代謝障礙，進(jìn)而引起Hcy水平升高。MTHFR和CBS是蛋氨酸代謝的相關(guān)酶，其基因突變是引起酶活性下降的主要原因，其中MTHFR基因突變最常見。基因突變可以使患者Hcy水平升高，最高可達(dá)正常水平的11倍左右。MTHFR基因目前已發(fā)現(xiàn)了近20種突變，至少有7個(gè)位點(diǎn)可發(fā)生C→T堿基突變，目前研究認(rèn)為位于第4外顯子的C677T堿基突變最為常見。C677T堿基突變，使編碼的氨基酸由纈氨酸變成丙氨酸，引起MTHFR不耐熱性增加而致酶活性改變。研究表明 MTHFR基因的677C→T的突變，引起了MTHFR活性的降低，突變純合子酶活性只有正常的30%，雜合子酶活性為正常的65%，從而升高了血中Hcy的水平[2]。

1.3年齡與性別血漿Hcy水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，而同齡男性血漿Hcy水平高于女性，這可能與體內(nèi)雌性激素水平有關(guān)[3]。

1.4藥物和疾病現(xiàn)有研究表明，卡馬西平、苯妥英鈉、煙酸、甲氨蝶呤、卡馬西平、異煙肼等藥物以及惡性腫瘤、腎功能不全、甲狀腺功能低下、重度貧血、銀屑病等疾病，均可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥[4]。

2 Hcy引起認(rèn)知障礙的可能機(jī)制

Hcy對(duì)認(rèn)知功能的影響可能是通過血管和神經(jīng)雙重?fù)p害發(fā)揮作用，以下對(duì)其可能的機(jī)制進(jìn)行分析。

2.1與血管相關(guān)的作用機(jī)制

2.1.1促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化： Hcy通過破壞脂質(zhì)代謝，從而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和凝血系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、血小板激活、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及蛋白Hcy化等機(jī)制，致使腦內(nèi)小動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，引起缺血性腦血管病等腦卒中的發(fā)生，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[5-6]。

2.1.2降低血管彈性功能： 高Hcy能提高細(xì)胞內(nèi)活性氧的合成量，同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)酶類產(chǎn)生抑制作用，能夠直接提高內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷程度，影響血管的調(diào)節(jié)功能，使血管舒張收縮功能紊亂，導(dǎo)致顱內(nèi)血流灌注不足，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙[7]。

2.2與神經(jīng)相關(guān)的作用機(jī)制

2.2.1對(duì)神經(jīng)元的直接毒性作用：Hcy可通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體，導(dǎo)致鈣超載和氧自由基生成而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞毒性。Hcy還可增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)β-淀粉樣蛋白(Aβ)毒性的敏感性，引起海馬神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生[5-6，8]。

2.2.2Aβ和tau蛋白增多：Hcy水平升高后使細(xì)胞內(nèi)S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)含量增加，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)含量降低，導(dǎo)致SAM/SAH比值下降，引起體內(nèi)許多甲基化酶如苯基乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶和兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶活性減低，進(jìn)而抑制體內(nèi)眾多重要的甲基化作用，包括細(xì)胞DNA、RNA、組蛋白和細(xì)胞核受體輔助調(diào)節(jié)因子的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。抑制人體內(nèi)甲基化作用最終將引起磷酸化tau蛋白(P-tau)增多、加速Aβ形成[6，9-10]，而Aβ及tau蛋白是目前公認(rèn)的AD兩大病理?yè)p害，二者可導(dǎo)致神經(jīng)功能受損引起認(rèn)知障礙。

3 Hcy與不同認(rèn)知障礙性疾病的關(guān)系

3.1AD國(guó)外多項(xiàng)研究表明，高Hcy水平與AD認(rèn)知功能減退具有相關(guān)性[6，11-12]。Doody等[13]對(duì)197例AD患者進(jìn)行研究，Logistic回歸分析顯示，Hcy是AD認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔比值比(odds ratio，OR)=1.81，95%CI：1.16～2.82，P<0.01〕。在一個(gè)入組34項(xiàng)研究共9397例AD患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，Hcy升高與AD認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[14]。Kim等[15]在針對(duì)100例AD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與詞語(yǔ)記憶、結(jié)構(gòu)回憶的評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。在國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道。王變榮等[16]研究顯示，AD患者Hcy水平顯著高于認(rèn)知正常組〔(15.06±4.37)μmol/Lvs.(11.30±2.88)μmol/L，P=0.002〕。該研究進(jìn)一步將AD患者分為高Hcy組(Hcy水平升高)和正常Hcy組(Hcy水平在正常參考值范圍)，高Hcy組MMSE評(píng)分及注意力、定向力、記憶、語(yǔ)言、視空間單項(xiàng)評(píng)分均更低；Logistic回歸分析表明，Hcy是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Choe等[17]對(duì)24例AD患者研究發(fā)現(xiàn)，Hcy升高與海馬體積縮小有顯著相關(guān)性，而海馬主要與記憶功能有關(guān)。此外，也有不同于上述結(jié)論的研究報(bào)道。Raszewski等[18]將64例癡呆患者分為2組，AD組33例和非AD組31例，研究發(fā)現(xiàn)，非AD組Hcy水平顯著高于AD組〔(27.8±14.0)μmol/Lvs.(24.2±15.5)μmol/L，P=0.041〕，其Hcy水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.463，P=0.009)，而AD組Hcy水平與MMSE評(píng)分無相關(guān)性，考慮結(jié)論與入組人數(shù)、入組標(biāo)準(zhǔn)、癡呆程度等因素有關(guān)，作者也認(rèn)為需要進(jìn)一步增加樣本量加以驗(yàn)證。

3.2腦血管病既往研究表明，高Hcy血癥與血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)[19-21]。Yan等[22]對(duì)104例急性腦梗死患者隨訪1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，Hcy水平較發(fā)病時(shí)明顯下降，MMSE及MoCA評(píng)分則顯著提高，提示Hcy可能參與了急性腦梗死后認(rèn)知功能變化的病理生理過程。Jiang等[23]對(duì)82例血管性認(rèn)知障礙非癡呆患者(vascular cognitive impairment-no dementia，VCIND)研究顯示，其Hcy水平顯著高于腦梗死認(rèn)知正常組及健康對(duì)照組，VCIND中高Hcy亞組與正常Hcy亞組相比，其MoCA評(píng)分更低，P300潛伏期更長(zhǎng)，相關(guān)分析顯示，Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與P300潛伏期呈正相關(guān)，提示高Hcy血癥與VCIND的認(rèn)知功能受損有關(guān)。石國(guó)美等[24]對(duì)98例無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者研究表明，頸動(dòng)脈重度狹窄組Hcy水平明顯高于非重度狹窄組和正常對(duì)照組；此外，重度狹窄組Hcy水平與MMSE總分、MoCA總分及視空間與執(zhí)行功能、注意力與計(jì)算力、延遲回憶各亞項(xiàng)評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，提示Hcy水平升高可能是無癥狀頸動(dòng)脈重度狹窄患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。Pavlovic等[25]對(duì)腦白質(zhì)疏松癥患者的研究中同樣顯示，Hcy水平越高，其認(rèn)知功能受損越明顯。

3.3輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment，MCI) Kim等[15]的研究顯示，MCI患者Hcy水平明顯高于認(rèn)知正常組，高Hcy血癥為MCI認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與Ansari[26]的研究結(jié)論一致。程艷華等[27]對(duì)187例老年MCI患者研究發(fā)現(xiàn)，與Hcy水平正常的MCI組相比，高Hcy組MMSE評(píng)分更低(24.1 ± 3.0vs.25.2±1.5，P<0.05)；高Hcy組中Hcy水平與MMSE 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示Hcy可能與老年MCI的形成和發(fā)展有關(guān)。Tian等[28]將285例2型糖尿病患者根據(jù)認(rèn)知功能分為MCI組及認(rèn)知正常組，研究發(fā)現(xiàn)，MCI組Hcy水平顯著高于認(rèn)知正常組〔(14.28±0.18)μmol/Lvs.(9.74±0.18)μmol/L，P<0.001)〕；相關(guān)分析顯示，Hcy水平與MoCA及畫鐘試驗(yàn)評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.258，P=0.002；r=-0.287，P=0.001)，與連線測(cè)驗(yàn)-A及連線測(cè)驗(yàn)-B評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.173，P=0.044；r=0.240，P=0.005)，而與數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、邏輯記憶測(cè)驗(yàn)等評(píng)分無相關(guān)性，提示Hcy水平升高主要與執(zhí)行功能受損有關(guān)；多元回歸分析顯示，高Hcy血癥是伴有2型糖尿病的MCI認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.4PD近年來越來越多的研究顯示，Hcy水平與PD患者的認(rèn)知障礙有一定關(guān)系。目前推測(cè)其發(fā)病機(jī)制為：Hcy通過氧化應(yīng)激作用，引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少、黑質(zhì)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致兒茶酚胺羥基化衍生物，從而使多巴胺能神經(jīng)元凋亡和腦血管損傷兩種途徑相互作用，引起PD認(rèn)知功能損害[29]。Chen等[30]的研究表明：PD患者Hcy水平顯著高于健康對(duì)照組，與PD認(rèn)知正常的亞組相比，PD伴有輕度認(rèn)知受損亞組的Hcy水平更高。在對(duì)一項(xiàng)納入75項(xiàng)研究共1560例PD患者，進(jìn)行Meta分析后顯示，伴有認(rèn)知障礙的PD亞組與認(rèn)知正常的亞組相比，其Hcy水平更高[31]，上述研究均提示高Hcy血癥與PD患者認(rèn)知功能受損有關(guān)。張艷麗等[32]研究顯示，Hcy水平與PD患者認(rèn)知功能評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，提示Hcy升高可能是PD出現(xiàn)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。此外，俱西馳等[33]將PD患者按Hoehn-Yahr(H-Y)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期后發(fā)現(xiàn)，PD組不同H-Y分期之間的Hcy水平比較無等級(jí)相關(guān)性，提示Hcy水平不能評(píng)定PD嚴(yán)重程度。

3.5其他在健康老年人、非癡呆老年人、高海拔人群、腦外傷、腎功能不全、高血壓患者中，Hcy水平升高同樣與認(rèn)知功能減退關(guān)系密切。

已有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于健康老年人，Hcy升高是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的一個(gè)危險(xiǎn)因素，高Hcy與腦白質(zhì)體積的減小及認(rèn)知功能的下降有明顯的相關(guān)性[34]。Polito等[36]對(duì)903例健康老年人的研究顯示，高Hcy血癥與執(zhí)行功能減退有關(guān)。Hooshmand等[35]通過對(duì)274例非癡呆老年人(包括健康老年人和輕度認(rèn)知障礙老年人)隨訪7年發(fā)現(xiàn)，Hcy水平越高，非癡呆老年人的情景記憶，執(zhí)行能力及語(yǔ)言表達(dá)能力越差，提示Hcy水平升高是早期認(rèn)知功能損害的標(biāo)志之一。Sharma等[37]對(duì)生活在海拔240 m、進(jìn)入4200～4600 m高原的761例青年男性健康志愿者隨訪18個(gè)月的研究顯示，MCI的比率由0升高至18.54%(P<0.01)，Hcy水平由(8.64±0.76)μmol/L升高至(21.42±3.74)μmol/L(P<0.001)，相關(guān)分析結(jié)果顯示，Hcy水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.838，P<0.001)，提示Hcy水平升高與高海拔人群認(rèn)知功能受損有密切關(guān)系。Hatefi等[38]對(duì)85例腦外傷患者研究發(fā)現(xiàn)，其Hcy水平與認(rèn)知量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示高Hcy血癥可能與腦外傷患者認(rèn)知功能下降有一定關(guān)系。Yeh等[39]對(duì)230例50歲以上慢性腎功能不全患者研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與其執(zhí)行功能損害有關(guān)(r=-0.17，P=0.0035)。Maesato等[40]在對(duì)72例尿毒癥血液透析患者行頭MRI檢查顯示，其海馬萎縮程度與Hcy升高幅度呈顯著正相關(guān)(r=0.51，P<0.01)。有學(xué)者將127例高血壓患者分為高Hcy組和正常Hcy組，研究發(fā)現(xiàn)高Hcy的高血壓組MMSE評(píng)分更低，尤其在計(jì)算力、即刻記憶力和延時(shí)記憶力上受損明顯[41]，提示Hcy水平升高使高血壓并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性明顯升高。

綜上，Hcy升高與營(yíng)養(yǎng)缺乏、基因缺陷、年齡和性別、藥物和疾病等多種因素有關(guān)。高Hcy血癥可能是通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、降低血管彈性、對(duì)神經(jīng)元的直接毒性作用、引起β淀粉樣蛋白和tau蛋白增多等多種機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。高Hcy血癥與不同類型疾病的認(rèn)知功能減退均有相關(guān)性，Hcy水平越高，認(rèn)知功能可能越差。因此，合理降低Hcy水平對(duì)防治認(rèn)知功能減退可能有一定作用，但目前仍需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.010

北京市西城區(qū)優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助基金項(xiàng)目(編號(hào)20140036)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院青年科研基金項(xiàng)目(編號(hào)2014YQN07)

100038 首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黃光，Emai：hsmmt@sina.com

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2017-01-04)

鄒晨雙)