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(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn)，511500；2.暨南大學(xué)；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

·臨床醫(yī)學(xué)·

不同劑量右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

楊經(jīng)文1，包凱蓓2，譚志敏3，徐海燕1，劉衛(wèi)華1，李光婷1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn)，511500；2.暨南大學(xué)；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

目的探討右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯時(shí)EC50的影響。方法在硬膜外阻滯下行下肢及下腹部擇期手術(shù)的患者100例，年齡19～56歲，體重48～75kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，隨機(jī)將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組，利多卡因混合右美托咪定(混合組)。采用序貫法測定各組利多卡因在硬膜外阻滯時(shí)皮膚鉗夾反應(yīng)的EC50，并記錄Ramsay評(píng)分及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果利多卡因組的利多卡因EC50為1.29%～1.49%,混合組的利多卡因EC50分別為1.03%～1.14%，0.75%～0.84%，0.71%～0.81%，混合組與利多卡因組相比，EC50有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，Ramsay評(píng)分升高(P<0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩。結(jié)論右美托咪定可降低利多卡因硬膜外阻滯時(shí)的EC50,并且在濃度0.50 μg/kg時(shí)達(dá)到最佳效果。

右美托咪定; 利多卡因; 半數(shù)有效濃度; 硬膜外阻滯

對(duì)于下腹部和下肢的手術(shù)，硬膜外阻滯具有良好麻醉效果，而且便于實(shí)施術(shù)后鎮(zhèn)痛。在藥物選擇中，羅哌卡因和布比卡因作用時(shí)間長，阻滯效果好，但毒性大，尤其是心臟毒性引起的心跳驟停難以復(fù)蘇。利多卡因是目前最安全的硬膜外藥物之一，起效快，但作用時(shí)間短，需反復(fù)加藥，中毒發(fā)生率也隨之升高，因此需界定最小的劑量減少副反應(yīng)[1,2]。右美托咪定是一種特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，已廣泛用于臨床麻醉和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，現(xiàn)已明確其主要通過脊髓發(fā)揮抗傷害性效應(yīng)，通過外周和中樞共同發(fā)揮抗交感活性效應(yīng)，減少體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)[3]，也有研究報(bào)道右美托咪定可以減少羅哌卡因局部麻醉的使用濃度，延長麻醉阻滯時(shí)間[4]。本研究擬探討右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯半數(shù)有效濃度(median efetive concentrationg，EC50)的影響，為其量效關(guān)系提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月～2016年3月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院行下肢及上腹部擇期手術(shù)患者100例，年齡19～56歲，體重48～75 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。近期未服用鎮(zhèn)痛藥物，無精神疾病病史及局麻藥過敏史，無心、肺、肝、腎疾病史，凝血功能未見異常，脊柱無畸形。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組(1組)，混合組(3組)：利多卡因混合右美托咪定(0.25 μg/kg，0.50 μg/kg，0.75 μg/kg)。鹽酸右美托咪定(批號(hào)11110734，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶200 μg)。四組患者的年齡、體重、身高、性別構(gòu)成比均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

表1 四組患者一般情況各指標(biāo)比較

1.2麻醉方法患者均無術(shù)前麻醉用藥，入手術(shù)室后監(jiān)測平均動(dòng)脈壓(MAP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、動(dòng)脈血氧飽和度(SPO2)、呼吸頻率(RR)，建立上肢靜脈通道，選擇腰2/3椎間隙行硬膜外穿刺，向頭端放置硬膜外導(dǎo)管4 cm，回抽無血液及腦脊液后，各組分別注入單純利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液共15 mL，給藥后10 min以有齒鑷鉗夾腹股溝皮膚詢問患者是否有疼痛感覺為麻醉是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，5秒如果無疼痛反應(yīng)，則為麻醉有效，計(jì)為(+)，如患者能感覺到疼痛，則為麻醉失效，計(jì)為(-)，對(duì)于麻醉失效的病人，在手術(shù)前再追加2%利多卡因10mL，直至能夠手術(shù)，確保患者術(shù)中無疼痛感。

1.3 EC50的測定方法采用序貫法[5-6]分別測定各組利多卡因的EC50。在利多卡因組：第一例患者從1%的利多卡因15mL硬膜外注入，如果麻醉有效(+)，下一例患者的利多卡因濃度則減少0.1%，如果下一例患者麻醉仍然有效(+)，則再進(jìn)行第三例患者，利多卡因濃度再下降0.1%，反之則利多卡因的濃度則上升0.1%；在混合組，每一例患者的利多卡因內(nèi)混合右美托咪定，利多卡因濃度則根據(jù)麻醉有效或無效分別減少或增加一個(gè)濃度梯度如上述方法所示，右美托咪定組內(nèi)濃度維持不變。各組劑量濃度梯度設(shè)計(jì)分別為：利多卡因組的利多卡因的濃度分別為1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%；混合組：0.25 μg/kg右美托咪定分別與下列梯度濃度利多卡因相配比：分別為0.95%、1.05%、1.15%、1.25%、1.35%；右美托咪定0.50μg/kg配比的利多卡因濃度梯度分別為0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%；右美托咪定0.75 μg/kg配比的利多卡因濃度梯度為0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%。

1.4觀察指標(biāo)觀察記錄各組患者麻醉前、麻醉后5 min、10 min和20 min 平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SPO2) 、Ramsay評(píng)分，記錄有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 Ramsay評(píng)分方法1級(jí) ：清醒：患者焦慮、不安或煩躁；2級(jí)：清醒：患者合作、定向力良好或安靜；3級(jí)：清醒：患者僅對(duì)命令有反應(yīng)；4級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或強(qiáng)聲刺激反應(yīng)敏捷；5級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激反應(yīng)遲鈍；6級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激無任何反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 EC50及95% 可信區(qū)間： 四組利多卡因的EC50及95 % CI分別為1.39±0.12%(1.29%～1.49%)，1.09±0.06%(1.03%～1.14%)，0.79±0.05%(0.75%～0.84%)，0.76±0.06%(0.71%～0.81%)。與利多卡因組相比，混合組利多卡因的EC50顯著降低 (P<0.05)；并隨右美托咪定濃度增加而逐步降低；右美托咪定0.75 μg/kg與0.50 μg/kg組相比，EC50無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而Ramsay評(píng)分卻升高(P<0.05)；右美托咪定0.25 μg/kg混合組與利多卡因組比較，Ramsay無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩副反應(yīng)，最低心率45 bpm，均可被阿托品逆轉(zhuǎn)；四組患者SPO2和低血壓反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 四組的利多卡因EC50及95% CI的比較和麻醉后10min Ramsay評(píng)分的比較

a：與利多卡因組相比，P<0.05；b：與右美托咪定0.25μg/kg組相比，P<0.05；c：與右美托咪定0.5μg/kg組相比，P<0.05。

從擬合曲線的趨勢上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈向內(nèi)凹的趨勢，右美托咪定可以顯著增強(qiáng)利多卡因的局部麻醉作用。(見圖1)

圖1 四組患者利多卡因EC50的趨勢曲線圖

3 討 論

從本研究可以得出，右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，隨著劑量增大，其協(xié)同輔助麻醉作用增強(qiáng)，使局麻藥利多卡因以較小的藥物濃度就能達(dá)到較好的麻醉阻滯效果。右美托咪定在硬膜外給藥時(shí)0.5 μg/kg的濃度可達(dá)到最好的效果，濃度繼續(xù)增加則其效應(yīng)增加不明顯，但心動(dòng)過緩、過度鎮(zhèn)靜等副作用的發(fā)生率會(huì)明顯增加。由于右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，Ramsay評(píng)分隨著劑量加大而增加，表明右美托咪定能增強(qiáng)利多卡因的抗交感作用，右美0.25 μg組與利多組Ramsay評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EC50下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明右美托咪定增強(qiáng)利多卡因的抗交感作用主要可能是通過局部起作用。EC50是指能引起50%陽性反應(yīng)或50%藥物效應(yīng)的血漿藥物濃度或藥效反應(yīng)濃度，可敏感地反映藥物濃度與效應(yīng)的變化關(guān)系，是臨床上或?qū)嶒?yàn)室用于研究藥物量效關(guān)系的敏感指標(biāo)[7]。序貫法[5-6]是一種確定半數(shù)有效劑量或濃度的經(jīng)典方法，其方法是從有效劑量開始實(shí)驗(yàn)，受試對(duì)象順序進(jìn)行，從而使劑量進(jìn)程集中在最有效反應(yīng)50%附近，已廣泛用于麻醉藥理學(xué)領(lǐng)域，最大的優(yōu)點(diǎn)是能很大程度上節(jié)約了實(shí)驗(yàn)樣本量。從趨勢曲線上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈內(nèi)凹形的變化趨勢，提示作用機(jī)理不同的兩藥，合用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

右美托咪定作為高選擇性α2腎上腺素能受體(α2-AR)激動(dòng)劑廣泛參與疼痛調(diào)節(jié)，外周神經(jīng)組織的α2-AR可見于外周感覺神經(jīng)末梢、交感神經(jīng)末梢以及損傷神經(jīng)的周圍；脊髓水平的α2-AR主要分布于背角神經(jīng)元和初級(jí)傳入末梢；脊髓以上的α2-AR主要見于延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)和藍(lán)斑區(qū)(LC)等[8]。去甲腎上腺素(NE)是體內(nèi)下行抑制系統(tǒng)的重要神經(jīng)活性物質(zhì)之一。來源于腦干下行系統(tǒng)的腎上腺素能神經(jīng)纖維，可釋放NE激活背角的α2-AR，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及抗交感活性作用[9]。國外學(xué)者證明，可樂定、右美托咪定等α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可通過激活脊髓水平的α2-AR從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[10]。

本實(shí)驗(yàn)僅以鉗夾腹股溝皮膚時(shí)地疼痛反應(yīng)的(+)或(-)作為標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)研究可考慮使用更精確的疼痛刺激量化指標(biāo)作為實(shí)驗(yàn)計(jì)量資料，如VAS評(píng)分，或測定各組患者術(shù)中及術(shù)后血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)等應(yīng)激水平指標(biāo)。

總之，右美托咪定能夠降低利多卡因的EC50，同利多卡因可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)右美托咪定可通過外周神經(jīng)起到鎮(zhèn)痛作用。但是其作用的具體環(huán)節(jié)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有待進(jìn)一步研究。

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EffectofdifferentdoseDexmedetomidineonEC50ofLidocaineforepiduralblock

YANG Jingwen,BAO Kaibei,TAN Zhimin,et al

(TheSixthHospitalAffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversity,QingyuanPeople’sHospitalAffiliatedtoJinanUniversity,Qingyuan511500,Guangdong,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different dose dexmedetomidine on median effective concentration(EC50) of lidocaine for epidural block.Methods100 ASAⅠ～Ⅱpatients aged 19～56 years,with weight of 48～75 kg,scheduled for lower extremity or lower abdomen surgery under epidural block,were randomly divided into 4 groups(n=25 in each):lidocaine group,mixture groups(lidocaine combined with dexmedetomidine).Up-and-down sequential method was used to measure EC50of lidocaine in each group.Ramsay score and adverse events were recorded.ResultsThe EC50of lidocaine in lidocaine group were 1.29%～1.49%,in mixture groups were separately 1.03%～1.14%,0.75%～0.84%,0.71%～0.81%.Compared with lidocaine group,the EC50of three mixture groups were all decreased significantly(P<0.05),the Ramsay scores were increased significantly(P<0.05).Two serious bradycardia happened in lidocaine combined with 0.75 μg/kg dexmedetomidine mixture group.ConclusionDexmedetomidine can significantly decrease the EC50of lidocaine for epidural block,0.50 μg/kg dexmedetomidine can take the best effect.

dexmedetomidine; lidocaine; EC50; epidural block

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.008

2017-01-12；

2017-05-05

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目(編號(hào)：A2014839)；清遠(yuǎn)市科技局項(xiàng)目(編號(hào)：2013A008).

R452

A

秦旭平)