曲明衛(wèi)，吳慧君，張福波，芮漢臣，姚玉芳，張麗華

(河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科，河北 滄州 061000)

·論著·

腦梗死患者血清胱抑素C及D-二聚體與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

曲明衛(wèi)，吳慧君，張福波，芮漢臣，姚玉芳，張麗華

(河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科，河北 滄州 061000)

目的探討急性腦梗死患者中血清胱抑素C及D-二聚體水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。方法選取急性腦梗死患者82例，并選取同期行健康體檢的健康對照者65例，測定所有受試者的血清胱抑素C及D-二聚體的水平，并應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測受試者的頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)，加以分析評價。結(jié)果腦梗死組血清胱抑素C及D-二聚體水平顯著高于對照組(P<0.05)。IMT正常組和內(nèi)膜增厚組血清胱抑素C水平低于斑塊形成組,IMT正常組D-二聚體水平低于斑塊形成組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。穩(wěn)定斑塊組血清胱抑素C水平低于不穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論血清胱抑素C水平除了與腦梗死的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，還與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系；D-二聚體水平在腦梗死早期升高,但與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系尚不明確。

腦梗死；胱抑素C；D-二聚體；斑塊，動脈粥樣硬化

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.002

近年來，隨著我國人口老齡化的發(fā)展，腦血管病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害大眾健康的常見病，且其致殘率高，病死率高[1]，其中多以缺血性腦血管病為主，而且其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其病理生理過程的表現(xiàn)形式十分復(fù)雜[2]。既往有學(xué)者認(rèn)為在缺血性腦血管病中顱內(nèi)外動脈的狹窄程度起著決定作用，而近年來國內(nèi)外最新研究結(jié)果顯示頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性在缺血性腦血管病中起著重要作用[3]。在某些大中城市的三甲醫(yī)院，隨著MRI及CTA等大型設(shè)備的普及,為腦梗死的早期確診提供了便捷,而一些基層醫(yī)院,受限于設(shè)備的昂貴及影像的清晰度，為急性腦梗死的早期預(yù)測有限。鑒于此,本研究在結(jié)合彩色多普勒超聲的基礎(chǔ)上探尋一些能在基層醫(yī)院開展的快捷、價格低廉、簡便易行的臨床指標(biāo),分析其與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，并探討其在腦梗死診治中的臨床意義。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2016年9月—2017年3月我科收治的急性腦梗死患者82例作為腦梗死組，其中男性47例，女性35例，年齡55～86歲,平均(62.34±3.07)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合全國第4屆腦血管學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為首次發(fā)病，并在發(fā)病48 h內(nèi)經(jīng)頭CT或頭MRI證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、糖尿病、冠心病及嚴(yán)重心肝腎功能不全，風(fēng)濕性心臟病，心房顫動，甲狀腺功能減退，甲狀腺功能亢進(jìn)，外科手術(shù)，全身感染，腫瘤及自身免疫性疾病等。選擇同期行健康體檢的健康者65例為對照組，其中男性41例，女性24例，年齡48～76歲,平均(51.28±3.16)歲。2組性別及年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2檢測方法

1.2.1血清胱抑素C和D-二聚體的測定 全部入選對象均于入院次日及體檢當(dāng)日清晨采集空腹肘靜脈血兩管，其中第一管用促凝劑加分離膠真空采血管取血約3 mL,然后分離出血清，應(yīng)用日立7600全自動生化分析儀檢測血清胱抑素C，測定方法采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法，試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供(批號:20151128)。另一管用檸檬酸鈉真空采血管采血約2 mL,以3 000 r/min,離心15 min,分離出血清，1 h內(nèi)上機(jī)測定D-二聚體含量，采用乳膠免疫比濁法，用ACL TOP全自動凝血分析儀及原裝配套試劑盒完成測定。血清胱抑素C正常參考值范圍為0.51～1.09 mg/L ,D-二聚體正常參考值范圍為<300 μg/L。

1.2.2頸動脈粥樣斑塊的檢測 腦梗死患者，應(yīng)用美國GE公司的彩色多普勒超聲診斷儀(型號為THILI-HDIIXE),由專業(yè)超聲醫(yī)師操作,測量頸總動脈、頸內(nèi)動脈和頸外動脈及分叉處的內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)。IMT<1.0 mm為正常，IMT>1.0 mm為內(nèi)膜增厚，局部IMT>1.2 mm并突向管腔視為斑塊形成。按IMT厚度將腦梗死組劃分為頸動脈IMT正常組、頸動脈內(nèi)膜增厚組及頸動脈斑塊形成組，其中IMT正常組為15例，男性8例，女性7例，年齡(59.56±8.76)歲；內(nèi)膜增厚組為18例，男性8例，女性10例，年齡(62.78±7.28)歲；頸動脈斑塊形成組為49例，男性27例，女性22例，年齡(63.16±5.33)歲。對于頸動脈斑塊形成組，可再根據(jù)斑塊的回聲特點將其分為穩(wěn)定性斑塊組及不穩(wěn)定斑塊組。其中穩(wěn)定斑塊組27例，男性14例，女性13例，年齡(60.27±5.72)歲；不穩(wěn)定斑塊組22例，男性13例，女性9例，年齡(63.24±4.79)歲。穩(wěn)定性斑塊表現(xiàn)為動脈管壁偏心性增厚，呈較均勻的強(qiáng)回聲且表面光滑；不穩(wěn)定性斑塊則為質(zhì)地與周圍組織相比呈低回聲或混合性回聲且表面粗糙不平。硬斑屬于穩(wěn)定性斑塊，軟斑及混合型斑塊屬于不穩(wěn)定斑塊。以上按照IMT和動脈硬化斑塊類型分類的各組患者在性別及年齡方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用t檢驗、F檢驗和q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1腦梗死組及對照組血清胱抑素C及D-二聚體含量比較 腦梗死組血清胱抑素C及D-二聚體含量均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

組別例數(shù)血清胱抑素C(mg/L)D-二聚體(μg/L)腦梗死組821.31±0.29537.3±212.3對照組 650.74±0.21156.8±62.4t13.80824.595P0.0000.000

2.2腦梗死組不同IMT值所分組中血清胱抑素C及D-二聚體含量比較 IMT正常組與內(nèi)膜增厚組血清胱抑素C水平低于斑塊形成組,IMT正常組D-二聚體水平低于斑塊形成組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)血清胱抑素C(mg/L)D-二聚體(μg/L)IMT正常組150.92±0.37*478.8±201.3*內(nèi)膜增厚組181.12±0.29*502.3±98.3斑塊形成組493.23±1.19567.9±101.9F53.0863.830P0.0000.000

*P<0.05與斑塊形成組比較(q檢驗)

2.3不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組血清胱抑素C及D-二聚體含量比較 穩(wěn)定斑塊組血清胱抑素C含量低于不穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組D-二聚體含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組中血清胱抑素C及
D-二聚體含量比較
Table3ComparisonofthecontentsofcystatinCandD-dimerinunstableplaquegroupandstableplaquegroup

組別例數(shù)血清胱抑素C(mg/L)D-二聚體(μg/L)穩(wěn)定斑塊組 271.02±0.21526.3±198.2不穩(wěn)定斑塊組221.31±0.45595.8±205.6t2.7861.201P0.0000.100

3 討 論

急性腦梗死是一種高病死率及高致殘率的缺血性腦血管病。近年研究表明，動脈粥樣硬化是腦梗死的重要病理基礎(chǔ)，尤其頸動脈粥樣硬化[4]是腦梗死的獨立危險因素。頸動脈粥樣硬化斑塊主要是由脂質(zhì)核細(xì)胞、蛋白質(zhì)復(fù)合體及膽固醇類脂所共同組成，當(dāng)動脈管壁壓力驟然增大或血管壁發(fā)生痙攣時，易造成斑塊的破裂，導(dǎo)致脂質(zhì)激活血小板，從而形成血栓。國外文獻(xiàn)報道，缺血性腦血管病的發(fā)生除了與頸動脈粥樣硬化有關(guān)，還與狹窄處粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)[5]，而頸動脈超聲作為檢測頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)的主要手段[6]具有檢查快速、無創(chuàng)且準(zhǔn)確性高等優(yōu)點，而且除了能對頸動脈斑塊做定量和定性分析外，還能顯示病變血管處的解剖形態(tài)和血流狀態(tài)，已在基層醫(yī)院廣泛應(yīng)用。本研究即通過頸部血管彩超檢查來評價頸動脈斑塊的性質(zhì)，從而分析其與腦梗死的相關(guān)性，為預(yù)防腦梗死的發(fā)生發(fā)展提供臨床依據(jù)。

血清胱抑素C是由CST3基因編碼的一種蛋白質(zhì)，廣泛存在于植物、動物及原蟲中，在人體大部分組織中穩(wěn)定表達(dá)，它的主要功能是調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性[7]，使部分前激素蛋白水解，釋放于靶細(xì)胞中從而發(fā)揮其生物學(xué)作用，可用作腎功能的生物標(biāo)記[8]。許多學(xué)者認(rèn)為，血清胱抑素C的表達(dá)失衡是形成動脈粥樣硬化的重要原因。目前認(rèn)為具體發(fā)病機(jī)制為：血清胱抑素C調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性過程中涉及多種組織蛋白酶的過度表達(dá)和相應(yīng)抑制劑的表達(dá)低下，造成細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解動態(tài)失衡，從而引起血管壁重構(gòu)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。除此之外，隨著近年來動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)理論[9]逐漸成為腦血管病研究領(lǐng)域的熱點，研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C作為炎癥反應(yīng)過程中的重要標(biāo)志物[10]也參與了動脈粥樣硬化的炎癥過程，其可以影響粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，而這些炎癥介質(zhì)可刺激血管平滑肌分泌過多的半胱氨蛋白酶，導(dǎo)致血管壁外基質(zhì)的損傷，進(jìn)而促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生及發(fā)展。本研究病例組血清胱抑素C水平明顯高于對照組，說明血清胱抑素C參與了腦梗死的形成，與Hojs等[11]報道一致?？梢姵俗鳛榉从衬I小球濾過率的指標(biāo)，血清胱抑素C還參與了動脈粥樣硬化的病理生理過程且與腦血管疾病密切相關(guān),這反映了其生物學(xué)非腎性的一面。有研究發(fā)現(xiàn),血清胱抑素C與動脈粥樣硬化的消退及穩(wěn)定性有關(guān)，提示血清胱抑素C參與了動脈硬化形成。本研究IMT正常組與內(nèi)膜增厚組血清胱抑素C水平低于斑塊形成組,這與國內(nèi)學(xué)者研究基本一致[12-13]。所以本研究結(jié)果提示血清胱抑素C與頸動脈粥樣硬化相關(guān)，可能是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一。因此，在臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)患者血清胱抑素C水平的檢測及分析。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物[14-16]。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，在正常人的血漿中含量甚微，其水平的升高與血栓的形成有密切的關(guān)系[17]，同時也說明了纖溶活性的增強(qiáng)。正常情況下，體內(nèi)的纖溶與凝血系統(tǒng)處于穩(wěn)定的動態(tài)平衡中，而在腦梗死的形成過程中，打破了這種動態(tài)平衡，首先形成纖維蛋白原，繼而出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致D-二聚體水平升高。本研究腦梗死組D-二聚體水平高于對照組(P<0.05)，與付勝奇等[18]及王晶等[19]研究報道的結(jié)果基本一致；但在不穩(wěn)定斑塊組D-二聚體水平較穩(wěn)定斑塊組無明顯升高(P>0.05)，分析可能的原因為：D-二聚體主要反映血液中凝血及纖溶系統(tǒng)的急性期狀態(tài)，且隨著病程的延長，水平逐漸升高，10～12 d時方達(dá)峰值，而動脈粥樣硬化是多因素長期作用的結(jié)果。所以，D-二聚體與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性的關(guān)系在本研究中尚不明確，需要在以后臨床試驗中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

綜上所述，血清胱抑素C水平除了與腦梗死的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，還與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系；D-二聚體水平在腦梗死早期升高,但與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系尚不明確。本研究存在著一定的不足，因選取的樣本量偏小，對數(shù)據(jù)的分析可能會產(chǎn)生偏倚，結(jié)論可能會受到部分質(zhì)疑，故在后續(xù)研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)探索與急性腦梗死相關(guān)的危險因素，進(jìn)行深層次的探討。

[1] Kim J,Song TJ,Park JH,et al. Different prognostic value of white blood cell subtypes in patients with acute cerebral infarction[J]. Atherosclerosis,2012,222(2):464-467.

[2] Shen B,Liu Q,Gu Y,et al. Efficacy and Safety Evaluation on Arterial Thrombolysis in Treating Acute Cerebral Infarction[J]. Cell Biochem Biophys,2015,73(2):297-304.

[3] Leng XY,Chen XY,Chook P,et al. Correlation of large artery intracranial occlusive disease with carotid intima-media thickness and presence of carotid plaque[J]. Stroke，2013，44(1):68-72.

[4] 李時雙，陳大偉，王建昌，等.急性腦梗死患者危險因素探討[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014,35(4)：376-379.

[5] Mogelvang R,Pedersen SH,Flyvbjerg A,et al. Comparison of osteoprotegein to traditional atherosclerotic risk factors and high-sensitivity C-reactive protein for diagnosis of atherosclerosis[J]. Am J Cardiol,2012,109(4):515-520.

[6] Tsuruoka A,Atsumi C,Mizukami H,et al. Effects of edaravone,afree radical scavenger,on circulating levels of MMP-9 and hemorrhagic transformation in patients with intravenous thrombolysis using low-dose alteplase[J]. Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(10):2894-2899.

[7] Doganer YC,Aydogan U,Aydogdu A,et al. Relatiaonship of cystatin C with coronary artery disease and its severity [J]. Coron Artery Dis，2013,24(2)：119-126.

[8] Zhang JB,Ju XH,Wang J,et al. Serum Cystatin C and cerebral microbleeds in patients with acute cerebral stroke[J]. J Clin Neurosci，2014，21(2):268-273.

[9] 黃曉蕓，徐安定，梅志忠，等.炎癥因子與急性動脈粥樣硬化性腦梗死及其預(yù)后的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015,36(19):1519-1522.

[10] Youn CS,Choi SP,Kim SH,et al. Serum hightly selective protein concentration is associated with the volume of ischemic tissue in acute ischemic stroke[J]. Am J Emerg Med,2012,30:124-128.

[11] Hojs FT,Penko M,Hojs R,et al. creatinine,estimated glomerular filtration,and long-term mortality in stroke patients[J]. Ren Fail,2014,36(1):81-86.

[12] 周明鍇，程倚萌.急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸與胱抑素C水平相關(guān)性分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013,16(5)：1258-1261.

[13] 吳壽興.胱抑素C在頸動脈粥樣硬化患者血漿中的表達(dá)及臨床意義[J].河北醫(yī)藥，2014，36(3)：365-367.

[14] 應(yīng)芝英，林群鋒.D-二聚體、IGF-1、IGFBP-3和SAA在急性腦梗死檢測中的意義[J].現(xiàn)在中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015,24(34)：3781.

[15] 陶運娟，周躍.中老年急性進(jìn)展性腦梗死患者聯(lián)合檢測血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平的臨床意義[J].醫(yī)學(xué)信息，2015,28(Z2)：237-238.

[16] 徐升強(qiáng)，陳峻，胡先泳.急性腦梗死患者血漿D-二聚體、纖溶酶原活性檢測的臨床價值[J].血栓與止血學(xué)，2015,21(4)：201-202.

[17] Lind M,Boman K,Johansson L,et al. D-dimer predicts major bleeding,cardiovascular events and all-cause mortality during warfarin treatment[J]. Clin Biochem,2014,47(7/8):570-573.

[18] 付勝奇,張淑玲,史莉謹(jǐn),等.急性腦梗死患者血清cTnT.D-二聚體.hs-CRP的變化及臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014,24(10):40-42.

[19] 王晶，劉晶晶，劉金鳳，等.血漿D-二聚體水平與急性腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2014,27(2):123-124.

RelationshipbetweenserumcystatinCandD-dimerandcarotidplaquestabilityinpatientswithcerebralinfarction

QU Ming-wei, WU Hui-jun, ZHANG Fu-bo， RUI Han-chen， YAO Yu-fang， ZHANG Li-hua

(TheFourthDepartmentofNeurology,CangzhouCentralHospital,HebeiProvince,Cangzhou061000,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between serum cystatin C and D-dimer levels and carotid plaque stability in patients with acute cerebral infarction.MethodsA total of 82 patients with acute cerebral infarction were enrolled in our hospital. Sixty-five healthy controls were collected from our hospital. The levels of serum cystatin C and D-dimer were measured. The levels of carotid intima-media thickness(IMT) and atherosclerotic plaque were measured by color Doppler ultrasonography.ResultsThe levels of serum cystatin C and D-dimer in cerebral infarction group were significantly higher than those in control group(P<0.05). The levels of cystatin C in IMT group and intimal thickening group were lower than those in plaque group, There was significant difference between the IMT group and the normal group(P<0.05). The level of cystatin C in stable plaque group was lower than that in unstable plaque group, the difference was statistically significant(P<0.05). There was no significant difference in D-dimer level between the two groups(P>0.05).ConclusionSerum cystatin C levels are closely related to the development of cerebral infarction and the stability of carotid plaques, while D-dimer level is elevated in early stage of cerebral infarction, but with unclear relationship to plaque stability.

brain infarction; cystatin C; D-dimer； plaque, atherosclerotic

2017-07-24；

2017-08-17

滄州市科技支撐計劃項目(162302176)

曲明衛(wèi)(1982-)，男，河北滄州人，河北省滄州市中心醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。

R743.33

A

1007-3205(2017)12-1369-04

劉斯靜)