廖玉波，趙 妍，胡鴻濤，郭晨陽，馬俊麗，蔣 麗，黎海亮(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450008)

肝動脈化療栓塞術治療原發(fā)性肝細胞癌預后影響因素分析

廖玉波，趙 妍，胡鴻濤，郭晨陽，馬俊麗，蔣 麗，黎海亮*
(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450008)

目的分析肝動脈化療栓塞術(TACE)治療原發(fā)性肝細胞癌(HCC)的預后影響因素。方法回顧性分析326例接受TACE治療的HCC患者的資料。采用Kaplan-Meier法計算患者1、2、3年累積生存率，分別以Log-rank檢驗及Cox比例風險模型進行預后相關單因素及多因素分析。結果患者1、2、3 年累積生存率分別為73.90%、40.20%、22.20%，中位生存期21個月。單因素分析顯示，甲胎蛋白(AFP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級、巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、門靜脈癌栓、動靜脈瘺、遠處轉移為影響HCC患者預后的相關因素(P均<0.05)。多因素分析顯示，AFP、GGT、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、BCLC分期、動靜脈瘺為HCC患者預后的獨立影響因素(P均<0.05)。結論影響TACE治療HCC患者預后的獨立因素包括AFP、GGT、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、BCLC分期及動靜脈瘺。

癌，肝細胞；化學栓塞，治療性；預后

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)發(fā)病率在男性惡性腫瘤中居第2位、在女性惡性腫瘤中居第3位，我國每年新增肝癌患者約占全球一半以上[1]。肝切除術是HCC的根治性療法，但臨床多數(shù)患者合并肝硬化或確診時已出現(xiàn)遠處轉移，無法接受根治性手術治療[2]。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)是目前非手術治療HCC的首選療法，可提高HCC患者的生存率、延長生存期[3]。本研究回顧性分析326例患者的資料，探討TACE治療HCC的預后因素及生存時間，以期為HCC的臨床治療方案選擇和預后判斷提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月—2014年12月于本院接受TACE治療的326例HCC患者的資料，其中男267例，女59例，年齡23～87歲，平均(56.4±11.0)歲。患者均符合我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》診斷標準[4]。納入標準：①無法接受肝切除手術；②肝功能Child-Pugh分級為A或B級；③美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分為0或1分；④術前1周完善相關影像學及實驗室檢查；⑤隨訪資料完整。排除標準：①TACE治療前曾接受射頻、微波、化療及手術等其他治療；②影像學或臨床實驗室檢查資料不全；③合并其他惡性腫瘤；④存在心、肺、腎等重要臟器嚴重病變或意識障礙；⑤無法耐受及配合TACE治療；⑥隨訪資料不完整。

1.2 TACE治療 采用Siemens Zeego DSA系統(tǒng)為引導設備。通過Seldinger技術經(jīng)皮穿刺股動脈，造影明確腫瘤供血動脈后，將微導管超選至腫瘤供血動脈，依據(jù)腫瘤部位、大小、患者肝功能情況，灌注阿霉素30～50 mg、順鉑30～90 mg、絲裂霉素4～10 mg，以10～20 ml超液化碘油混合栓塞，適量使用明膠海綿顆粒。術后觀察病情變化及并發(fā)癥情況，給予保肝、止血及對癥治療。

1.3 隨訪及療效評估 TACE治療后1個月內復查CT或MR平掃+動態(tài)增強掃描，如發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，可再次行TACE治療，每次治療間隔4～6周，直至肝臟病灶完全被碘油沉積或患者無法耐受治療為止。連續(xù)2個月復查無腫瘤復發(fā)，則改為每隔2～3個月復查1次。記錄患者的生存期(自確診HCC之日至死亡或隨訪截止)，隨訪截止時間為2017年2月。

末次TACE治療后1個月，根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(mRECIST)[5]，進行療效評價：完全緩解(complete response, CR)，靶病灶動脈期強化顯影消失；部分緩解(partial response, PR)，所有靶病灶存活腫瘤同基線相比,最大徑總和縮小≥30%；進展(progressive disease, PD)，靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(stable disease, SD)：縮小未達PR或增加未達PD。以CR和PR為治療有效。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學分析軟件，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算患者1、2、3年的累積生存率。以Log-rank檢驗進行預后因素分析，包括患者性別、年齡、TACE術前1周乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase， GGT)、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、TACE治療次數(shù)、巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈癌栓、動靜脈瘺、遠處轉移、肝硬化、腹水、糖尿??；并以Cox比例風險模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 生存分析 326例HCC患者中，至隨訪結束共死亡267例(267/326，81.90%)、刪失59例(59/326，18.10%)?；颊呱鏁r間1～59個月，中位生存時間為21個月(圖1)。1、2、3年累積生存率分別為73.90%、40.20%、22.20%。

圖1 TACE治療HCC患者的生存曲線

2.2 療效 每例患者接受1～9次TACE治療，平均(4.9±1.8)次。326例中，CR共48例(48/326，14.72%)，PR共145例(145/326，44.48%；圖2)，SD共97例(97/326，29.76%)，PD共36例(36/326，11.04%)，有效率為59.20%(193/326)。

2.3 單因素分析 術前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈癌栓、動靜脈瘺及遠處轉移均為影響HCC患者預后的相關因素(P均<0.05，表1)。

2.4 多因素分析 術前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、動靜脈瘺為影響HCC患者預后的獨立因素(P均<0.05，表2)。

2.5 并發(fā)癥 TACE治療后，278例患者出現(xiàn)不同程度肝區(qū)疼痛、惡心、發(fā)熱等，經(jīng)對癥治療后均好轉；1例患者出現(xiàn)肝性腦病，給予降酶治療、靜脈輸注精氨酸后好轉。326例患者均未出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥，無治療相關性死亡。

3 討論

近年來，作為非手術治療HCC的首選療法，TACE的療效已獲得廣泛認可[6]。目前TACE治療HCC的預后影響因素較多，且結論尚未達成一致。本研究對TACE治療HCC的預后影響因素進行分析，以期為準確評估病情、判斷預后從而延長患者生存期提供有價值的參考依據(jù)。本研究通過單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)TACE術前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈癌栓、動靜脈瘺及遠處轉移均為HCC預后影響因素(P均<0.05)，且其中AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、動靜脈瘺為影響HCC患者預后的獨立因素(P均<0.05)。

作為HCC的特異性標志物，AFP已被臨床廣泛應用于HCC的篩查與早期診斷。當肝細胞癌變時，相關基因被激活，HCC患者血清中AFP水平升高。AFP具備促進肝癌細胞增殖和抗凋亡誘導的生物學活性，其在HCC病情發(fā)展過程中具有關鍵作用，與患者預后密切相關[7-8]。本研究結果顯示，TACE治療后不同AFP水平的HCC患者預后差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.705，P=0.001)，提示AFP水平對HCC早期診斷及預后評估具有重要意義。

既往研究[9]表明，腫瘤大小和數(shù)目是影響HCC患者預后的獨立因素。腫瘤大小可反映腫瘤生長的速度，HCC病灶越大，肝臟組織代償功能越差，TACE治療時常規(guī)劑量越難以完全栓塞腫瘤，因此患者的總體生存率及治療率均較低[10]。也有學者[11]認為，肝臟腫瘤體積較大且有完整假包膜形成時，由于病灶局限，預后相對較好。本研究結果顯示，腫瘤最大徑≤5 cm與>5 cm的HCC患者預后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，腫瘤越小患者的預后越好，其術后生存時間越長。

表1 TACE治療HCC患者預后單因素分析

圖2 患者男，48歲，原發(fā)性HCC A.TACE治療前增強CT示肝右葉可見約2.9 cm×2.4 cm腫瘤，邊界清晰； B.TACE治療后1個月復查CT示碘油沉積致密，病灶大小約2.1 cm×1.9 cm，較前縮小

表2 TACE治療HCC患者預后多因素回歸分析

肝臟腫瘤數(shù)目的增多可增大其侵及血管及復發(fā)轉移的風險。本研究中，單發(fā)與多發(fā)腫瘤患者的中位生存期分別為22個月和20個月，且二者預后的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)，提示腫瘤數(shù)目是HCC預后的重要因素，單發(fā)腫瘤患者TACE治療預后較好。

BCLC分期是目前臨床廣泛應用的肝癌分期系統(tǒng)，其根據(jù)患者的一般情況、肝功能Child-Pugh分級及腫瘤特性進行分類，有助于較為準確地評估病情，從而進一步制定合理的治療方案。在BCLC分期系統(tǒng)中，依據(jù)腫瘤分期標準提供不同的治療方案：對肝功能較好的早期HCC患者首選根治性肝切除術，而對中晚期HCC患者則推薦TACE治療。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，BCLC分期越晚，患者生存率越低。本研究中，BCLC分期為A、B、C期的患者中位生存時間分別為52、23、17個月，提示BCLC分期越高，預后越差。

GGT主要由肝臟產生，是臨床常用的血清標志物之一。有研究[13]認為血清GGT水平與肝功能Child-Pugh分級、肝硬化、腫瘤大小和ALT水平密切相關。Zhang等[14]研究表明，GGT水平是影響HCC患者生存的獨立預后因素。本研究結果顯示，GGT≤50 U/L與GGT>50 U/L的患者中位生存期分別為32個月和19個月，提示GGT水平是影響HCC患者預后的獨立因素，即TACE術前GGT水平越低，預后越好。

有研究[15]表明，肝動靜脈瘺在HCC患者中的發(fā)生率為28.8%～63.2%。動靜脈瘺可影響肝功能，加重門靜脈高壓，引發(fā)上消化道大出血、大量腹腔積液及肝性腦病等。HCC合并動靜脈瘺曾被認為是TACE治療的禁忌證。近年來，隨著血管介入治療水平的進步，TACE治療HCC合并肝動靜脈瘺已成為臨床一線治療方案[16]。本研究結果顯示，有、無動靜脈瘺的患者中位生存期分別為15個月和22個月，動靜脈瘺是HCC患者預后的獨立影響因素。

既往研究[17]結果顯示，肝功能Child-Pugh分級、門靜脈癌栓和遠處轉移是影響HCC患者預后的獨立因素。門靜脈癌栓形成時，極易引發(fā)肝內擴散及遠處轉移；且癌栓阻塞門靜脈可導致門靜脈高壓，嚴重損害肝功能。門脈癌栓越多、肝功能分級越差，術后患者預后越差、生存時間越短。本研究中，雖然單因素分析顯示肝功能Child-Pugh分級、門靜脈癌栓和遠處轉移與HCC患者的預后相關，但多因素分析表明其并非影響預后的獨立因素。本研究結果與既往研究[17]結果有所不同，原因可能為：①入組標準存在差異；②TACE治療過程中的操作方法與技術存在差異；③各因素之間存在交互作用。

總之，TACE治療HCC可有效延長患者的生存期。AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期及動靜脈瘺是影響TACE治療HCC患者預后的獨立因素。本研究為非隨機性及回顧性研究，結果尚需今后大量前瞻性、隨機對照試驗進一步證實。

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Prognosticfactorsoftranscatheterarterialchemoembolizationforprimaryhepatocellularcarcinoma

LIAOYubo,ZHAOYan,HUHongtao,GUOChenyang,MAJunli,JANGLi,LIHailiang*
(DepartmentofInterventionalRadiology,AffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

ObjectiveTo investigate the prognostic factors of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsA retrospective analysis was performed on 326 HCC patients treated with TACE.Kaplan-Meiermethod was used to calculate the 1-year, 2-year and 3-year cumulative survival rates.Log-ranktest andCoxproportional hazards model were used to analyze univariate and multivariate prognostic factors， respectively.ResultsThe 1-year, 2- year and 3-year cumulative survival rate of HCC patient was 73.90%, 40.20% and 22.20%, respectively. The median survival time was 21 months. Univariate analysis showed that the alpha-fetoprotein (AFP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), tumor size, tumor number, Child-Pugh grade, Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage, portal vein thrombosis, arteriovenous fistula and distant metastasis were factors affecting the prognosis of HCC patient (allP<0.05). MultivariateCOXregression analysis showed that AFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage, arteriovenous fistula were the independent prognostic factors of HCC patients (allP<0.05).ConclusionAFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage and arteriovenous fistula are independent prognostic factors of HCC patients treated with TACE.

Carcinoma, hepatocellular； Chemoembolization, therapeutic； Prognosis

2017年河南省醫(yī)學科技攻關項目(201701032)。

廖玉波(1993—)，女，河南駐馬店人，在讀碩士。研究方向：影像診斷。E-mail: liaoyb199306@163.com

黎海亮，鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，450008。E-mail: cjr.lihailiang@ vip.163.com

2017-04-27

2017-09-13

10.13929/j.1672-8475.201704027

R735.7; R816

A

1672-8475(2017)12-0729-05