范鈺+++錢震++蘇勤軍++李甜甜++劉斌

[摘要] 免疫治療作為最熱門的研究領(lǐng)域之一，諸多臨床研究中心在腫瘤藥物試驗(yàn)中證實(shí)其療效顯著。程序性死亡配體1（PD-L1）是一種參與免疫抑制通路的分子，在較多實(shí)體腫瘤細(xì)胞及其周圍T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)顯著，能與其程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合，抑制腫瘤組織周圍的免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡化。三陰性乳腺癌（TNBC），作為乳腺癌的一種亞型，對(duì)目前乳腺癌治療手段均不敏感，患者預(yù)后及生活質(zhì)量較差。本文通過對(duì)TNBC中PD-1/PD-L1的表達(dá)及相關(guān)抑制藥物臨床試驗(yàn)的療效進(jìn)展進(jìn)行闡述，為制訂TNBC患者的個(gè)體化治療方案提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 程序性死亡受體1；程序性死亡配體1；三陰性乳腺癌；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（c）-0051-05

Advances in the study of PD-1/PD-L1 in triple-negative breast cancer

FAN Yu QIAN Zhen SU Qinjun LI Tiantian LIU Bin

Department of Pathology， Lanzhou General Hospital of Lanzhou City， Gansu Province， Lanzhou 730050， China

[Abstract] Immunotherapy is one of the most popular research fields， and has proved to be effective by many clinical research centers in tumor drug trials. Program-med death receptor ligand 1 （PD-L1） is a molecule involved in immunosuppression pathway， and express in more solid tumor cells and the peripheral T lymphocyte significantly on the surface. It can combine with the programmed death receptor 1 （PD-1）， inhibit the immune micro-environment around the tumor tissue， promote the deterioration of the tumor cells. Triple-negative breast cancer（TNBC）， as a sub-type of breast cancer， is not sensitive to breast cancer treatment， the prognosis and life quality of patients are poor. This paper elaborates the progress in clinical trials of PD-1/PD-L1 expression and related inhibitory drugs in TNBC， and provides new ideas for the treatment of individual patients with TNBC.

[Key Words] Programmed death receptor 1；Programmed death ligand 1； Triple-negative breast cancer； Progress

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），因缺乏乳腺癌的3種主要標(biāo)志物——雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）及過度擴(kuò)增或表達(dá)的人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal grow the factor receptor 2，HER2）而得名，約占乳腺癌總體的15%[1]。不同分子亞型的乳腺癌因具有不同的免疫表型，其治療方案及預(yù)后也不同。TNBC對(duì)目前的內(nèi)分泌治療及抗HER2治療均效果欠佳，唯一獲益的臨床治療方式為化療。但化療藥物的毒副作用導(dǎo)致患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，許多患者耐受能力較差，無法堅(jiān)持完成整個(gè)化療周期。除此之外，TNBC患者化療后極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC預(yù)后最差[2-5]。因此，亟待探索針對(duì)TNBC的治療方案。

新興的免疫治療作為抑制腫瘤的方式之一，其機(jī)制是活化特異性T細(xì)胞，靶向攻擊清除腫瘤細(xì)胞，激活患者體內(nèi)抗腫瘤免疫系統(tǒng)應(yīng)答，在腫瘤診療中發(fā)揮著重要作用。眾所周知，T細(xì)胞活化主要是指“雙信號(hào)”介入，即第一信號(hào)由抗原肽——主要組織相容性復(fù)合體與T細(xì)胞抗原受體復(fù)合體提供，CD28與B7等協(xié)同刺激分子提供T細(xì)胞活化的第二信使。當(dāng)缺乏協(xié)同刺激分子刺激時(shí)易引發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答失衡，使腫瘤逃逸機(jī)體免疫監(jiān)控[6]。其中由程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）結(jié)合而形成的免疫逃逸途徑是經(jīng)研究證實(shí)的有效的免疫治療靶點(diǎn)。

1 PD-1及其PD-L1的分子結(jié)構(gòu)

PD-1屬免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，因參與細(xì)胞凋亡，故名PD-1。PD-1相對(duì)分子質(zhì)量為55 000，包括胞外結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，其編碼基因位于人類染色體2q37.35[7]。PD-1最顯著的特點(diǎn)是含有兩個(gè)酪氨酸殘基，位于胞質(zhì)區(qū)的尾部，分別干預(yù)組成免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序和免疫受體酪氨酸抑制基序[8]。PD-1作為共刺激分子家族中的一員，還參與T、B細(xì)胞活化。鑒于上述理論基礎(chǔ)，以PD-1作為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)在對(duì)抗腫瘤的臨床診療中意義重大[9]。在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及多種被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞表面都存在PD-1的表達(dá)[10]。endprint

PD-1的配體由PD-L1和PD-L2構(gòu)成[11]。PD-L1表達(dá)于淋巴組織（如脾臟、淋巴細(xì)胞、骨髓及胸腺組織）和實(shí)體器官（如心、肺、肝、腎），PD-L2主要于樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及部分B細(xì)胞亞型上表達(dá)，作用因其分布情況受限。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤中的作用

腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1分子表達(dá)上調(diào)，其能與T、B細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞胞質(zhì)區(qū)的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序結(jié)構(gòu)域酪氨酸酶發(fā)生磷酸化改變，磷酸酶蛋白酪氨酸酶1和蛋白酪氨酸酶2由被磷酸化的酪氨酸酶召募。免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序，不但可以阻斷磷脂酰肌醇3-激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的活化，抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌，使腫瘤周圍局部T細(xì)胞丟失，還能使細(xì)胞外磷脂酰肌醇3-激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶激活通路被阻斷，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[12]。在腫瘤的微環(huán)境中，抑制活化的T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，減少免疫刺激因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素、白細(xì)胞介素2（IL-2）的產(chǎn)生，促使PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面上調(diào)，從而避免自身受到免疫細(xì)胞的監(jiān)視，逃避免疫細(xì)胞吞噬，此過程即為適應(yīng)性免疫抵抗[13]。PD-1和PD-L1結(jié)合后，能夠產(chǎn)生多種生物學(xué)作用，如抑制炎性細(xì)胞因子（TNF-α、γ干擾素、IL-2等）的釋放、抑制淋巴細(xì)胞的增殖與活化以及抑制CD4+T細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞分化等[14]，削弱免疫環(huán)境的監(jiān)視作用，使腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

近年來，科學(xué)研究證實(shí)，PD-1/PD-L1在肝癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、惡性黑色素瘤[15]、食管癌[16]、腎癌[17]等腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，且與患者臨床病理表現(xiàn)、診斷及預(yù)后等因素具有顯著相關(guān)性，可作為獨(dú)立的生物學(xué)標(biāo)志物。乳腺癌中PD-1/PD-L1的表達(dá)情況和抗PD-1/PD-L1靶向藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。

3 PD-1/PD-L1在乳腺癌中的表達(dá)情況

PD-L1在乳腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞系中表達(dá)，而在正常乳腺組織中不表達(dá)。有研究[18]針對(duì)7802例乳腺癌樣本中PD-L1的表達(dá)情況進(jìn)行Meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD-L1的高表達(dá)與ER、PR均陰性相關(guān)，且多數(shù)為組織學(xué)3級(jí)的乳腺癌患者，同時(shí)，HER-2陽性，且淋巴結(jié)易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。此外還發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)的乳腺癌患者具有更短的總生存期（OS，P < 0.0001）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS，P = 0.03）及轉(zhuǎn)移自由生存期（MFS，P < 0.000 01）。但在PD-L1 mRNA表達(dá)的乳腺癌患者中，其OS（P = 0.05）及RFS（P = 0.02）較長(zhǎng)[18]。另一項(xiàng)乳腺癌Meta分析[19]顯示，PD-L1高表達(dá)可作為乳腺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素，表明其與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、低級(jí)別的核級(jí)以及ER陰性表達(dá)具有相關(guān)性，同時(shí)PD-L1的表達(dá)與乳腺癌患者的臨床病理特征具有相關(guān)性。進(jìn)一步研究PD-L1表達(dá)與乳腺腫瘤增殖指數(shù)Ki-67的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)[20]，兩者具有正相關(guān)性，說明乳腺腫瘤生長(zhǎng)也與PD-L1的上調(diào)有關(guān)。在乳腺腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)過程中運(yùn)用PD-L1阻斷劑，可使腫瘤中的PD-L1表達(dá)下調(diào)，其惡性生物學(xué)行為也呈相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)[21]。

TNBC及癌周環(huán)境PD-1/PD-L1表達(dá)與臨床相關(guān)性的研究中[22]，對(duì)2004～2013年確診為TNBC但未行新輔助化療的患者，進(jìn)行免疫細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)中PD-1/PD-L1染色評(píng)分（染色百分比×染色強(qiáng)度），研究其表達(dá)強(qiáng)弱與癌組織學(xué)分級(jí)、淋巴管浸潤(rùn)（LVI）、核分裂及間質(zhì)淋巴浸潤(rùn)（TILs）情況評(píng)估，同時(shí)對(duì)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ki-67指數(shù)、癌轉(zhuǎn)移、OS和無病生存（DFS）進(jìn)行記錄。結(jié)果顯示，136例TNBC病例中，PD-L1陽性69例（51%），其中35例（26%）PD-L1評(píng)分≥5分。PD-1陽性117例（86%），68例（50%）PD-1評(píng)分≥5分。此外，腫瘤大小和脈管內(nèi)癌栓與較差OS及DFS具有相關(guān)性。在單變量分析中，TILs、LVI與癌轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。在多因素分析中，乳腺癌間質(zhì)內(nèi)PD-L1的表達(dá)與較好的DFS有關(guān)。Beckers等[23]發(fā)現(xiàn)，在161例TNBC中，PD-L1陽性表達(dá)為93%。研究還發(fā)現(xiàn)乳腺癌PD-L1的表達(dá)與乳腺癌較低的特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而間質(zhì)中PD-L1的表達(dá)與乳腺癌較低的所有死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Mittendorf等[24]發(fā)現(xiàn)，TILs與行新輔助化療TNBC患者的預(yù)后及反應(yīng)具有正相關(guān)性，同時(shí)TILs、PD-L1均與乳腺癌的免疫應(yīng)答具有相關(guān)性。這表明TILs和PD-L1在乳腺癌中同時(shí)陽性表達(dá)與預(yù)后呈正相關(guān)。Ali等[25]也發(fā)現(xiàn)，TILs與PD-L1具有相關(guān)性。進(jìn)一步研究認(rèn)為：與其他乳腺癌亞型相比，TNBC具有更多的TILs和PD-L1蛋白表達(dá)或信使RNA（mRNA）。上述試驗(yàn)結(jié)果均表明：免疫系統(tǒng)在TNBC中所扮演的角色非常重要，并暗示TILs可能是TNBC亞型中適應(yīng)性免疫反應(yīng)的替代物。上述試驗(yàn)結(jié)果提示，PD-1/PD-L1阻斷劑有望成為TNBC新的治療靶點(diǎn)。

除了對(duì)乳腺癌的免疫亞型研究外，在一項(xiàng)587例TNBC基因譜研究中發(fā)現(xiàn)了6種亞型，其中包括一種免疫調(diào)節(jié)亞型，其特征是免疫相關(guān)基因的高表達(dá)。該亞型豐富的免疫激活和相關(guān)的信號(hào)均來自腫瘤和浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。與其他亞型相比，具有較高的無復(fù)發(fā)生存率[26]。RNA測(cè)序也顯示了該亞型具有更高的PD-L1、PD-1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）表達(dá)，這些都為TNBC的治療提供了數(shù)據(jù)支持，同時(shí)也說明，該免疫調(diào)節(jié)亞型很可能從靶向抑制劑的治療中獲益[23]。

上述試驗(yàn)結(jié)果均表明PD-1/PD-L1在乳腺癌尤其是TNBC相關(guān)亞型中表達(dá)顯著，這為乳腺癌及相關(guān)亞型治療及檢測(cè)領(lǐng)域提供了支持，也為乳腺癌及相關(guān)亞型的治療途徑提供了新的思路。在實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域，針對(duì)PD-1/PD-L1的受體阻斷劑陸續(xù)問世并應(yīng)用于臨床，尤其是在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等領(lǐng)域取得了顯著療效[27]?；赑D-1/PD-L1在腫瘤免疫治療中的重要作用，多種靶向藥物抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。endprint

4 PD-1/PD-L1靶向藥在TNBC中的運(yùn)用

根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，第一類為抗PD-1的靶向藥，主要有Pembrolizumab、Nivolumab、Pidilizumab、AMP-224等。第二類為抗PD-L1靶向藥，主要有MPDL3280A、MSB0010718C、BMS-936559、MEDI4736等。有文獻(xiàn)報(bào)道[28]，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)多種惡性腫瘤療效顯著，在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療中，免疫抑制劑已經(jīng)成為目前主要的治療方法之一。在TNBC診療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1阻斷劑的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

4.1 PD-1阻斷劑在TNBC臨床試驗(yàn)中的療效

在一個(gè)多中心，非隨機(jī)化的單劑Pembrolizumab的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中[29]，對(duì)納入PD-L1的高表達(dá)患者（基質(zhì)或腫瘤細(xì)胞免疫組化≥1%）給予Pembrolizumab 10 mg/kg/2周。在111例TNBC患者中，PD-L1陽性表達(dá)占58.6%，其中32例TNBC患者參與Pembrolizumab的安全性及抗腫瘤活性評(píng)估。入選TNBC患者均出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且多數(shù)早前已接受系統(tǒng)治療。最終，27例可行抗腫瘤活性安全評(píng)估，ORR為18.5%（1 CR和4 PR）。中位反應(yīng)時(shí)間為17.9周（7.3～32.4W）。治療相關(guān)不良事件主要為關(guān)節(jié)疼痛（18.8%）、疲勞（18.8%）、肌肉疼痛（18.8%）、惡心（15.6%），5例（15.6%）患者出現(xiàn)≥3級(jí)的毒性反應(yīng)及治療相關(guān)的死亡。在另一項(xiàng)KEYNOTE-028試驗(yàn)中，對(duì)ER陽性、HER2陰性且PD-L1陽性的晚期乳腺癌患者，運(yùn)用Pembrolizumab單抗治療并評(píng)估[30]，其中ER陽性、HER2陰性的25例晚期或局部轉(zhuǎn)移乳腺癌患者均接受Pembrolizumab單抗治療（10 mg/kg/周）。治療長(zhǎng)達(dá)2年，直至疾病進(jìn)展或停止，或患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)不耐受。試驗(yàn)療效良好，與常規(guī)化療的副作用相比，免疫靶向藥的副作用較少且療效顯著。

4.2 PD-L1阻斷劑在TNBC臨床試驗(yàn)中的療效

Atzolizumab在早期單劑或聯(lián)合化療對(duì)TNBC患者的治療試驗(yàn)均表現(xiàn)出良好的療效及安全性，目前Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行。在一項(xiàng)Ⅰb期多中心研究（NCT01633970，GP28328）中[31]，評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合化療藥物治療晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤的安全性及療效，其中包含一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC患者運(yùn)用Atezolizumab聯(lián)合紫衫類化療藥物的試驗(yàn)?；颊呙?8 d一個(gè)周期，第1、15天使用Atezolizumab 800 mg，第1、8、15天聯(lián)合紫衫類化療藥物125 mg/m2。截至2016年1月14日，可進(jìn)行安全及療效評(píng)估的患者32例，其中13例接受聯(lián)合組的一線治療，之前接受過≥1級(jí)的細(xì)胞毒性治療但轉(zhuǎn)移患者19例，最終12例（38%）患者獲得客觀反應(yīng)并納入評(píng)估。46%（6/13）的患者接受了Atezolizumab聯(lián)合紫衫類藥物治療方案并達(dá)到客觀反應(yīng)，包括1例完全反應(yīng)及5例部分反應(yīng)。最常見的不良事件（≥10%患者）包括疲勞、發(fā)熱、腹瀉、惡心、脫發(fā)、瘙癢，頭痛、周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少等。結(jié)果顯示，接受該治療方案的患者可獲得更高的反應(yīng)率。

在一項(xiàng)Ⅰ期PD-L1阻斷劑Avelumab的研究中（NCT01772004）[32]，168例均為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌治療后進(jìn)展的患者。接受Avelumab 10 mg/kg/2周后，整體反應(yīng)率（ORR）為5.4%，5例TNBC部分緩解（PP）（n = 57）。TNBC中PD-L1陽性患者PP占44%（4/9），PD-L1陰性患者PP為2.6%（1/39）。上述結(jié)果引發(fā)了不同亞型乳腺癌對(duì)PD-L1抗體療效差異性反應(yīng)的關(guān)注。上述研究也表明，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者尤其是TNBC患者的診療中，PD-L1的靶向抑制劑Avelumab是安全且有效的。

5 小結(jié)與展望

目前臨床治療乳腺癌的主要手段包括手術(shù)、化療、新輔助化療、抗HER2靶向藥物治療及術(shù)中放療。免疫治療與以往常規(guī)治療主要針對(duì)癌細(xì)胞本身，其作用主要是通過修復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的監(jiān)控能力，通過自身免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞，同時(shí)能夠減少普通治療手段對(duì)患者的毒副作用，加強(qiáng)自身抵抗能力，進(jìn)而改善患者預(yù)后。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，目前乳腺癌患者治療后生存期較前明顯改善，但仍然有患者因無法耐受手術(shù)、術(shù)前及術(shù)后化療而放棄治療，部分患者則因治療中耐藥而出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。就對(duì)目前的治療手段均不敏感的TNBC患者而言，盡快找到敏感且安全高效的臨床治療方案亟待解決?；谏鲜龆囗?xiàng)多中心不同階段臨床試驗(yàn)及相關(guān)研究的分析結(jié)果，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的免疫療法有望成為乳腺癌尤其是TNBC患者治療的福音，今后有望單獨(dú)或聯(lián)合化學(xué)藥物輔助臨床治療。這對(duì)于進(jìn)一步改善相關(guān)亞型乳腺癌患者的預(yù)后具有重要意義。

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（收稿日期：2017-08-25 本文編輯：王 娟）endprint