李隆齡 王蓉 王鳳 陳中杰 陽(yáng)清偉

艾地苯醌對(duì)腦出血后疲勞的治療作用

李隆齡 王蓉 王鳳 陳中杰 陽(yáng)清偉

目的腦出血后疲勞很常見(jiàn)，會(huì)降低腦出血后生活質(zhì)量?，F(xiàn)將艾地苯醌對(duì)腦出血后疲勞的治療作用做一初步探討。方法試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照。納入腦出血患者用90 mg艾地苯醌或安慰劑治療90天，評(píng)估入院時(shí)、30天、90天和180天疲勞水平、神經(jīng)功能、殘障水平、焦慮和抑郁狀態(tài)、嗜睡狀態(tài)。主要終點(diǎn)是180天疲勞狀態(tài)。結(jié)果241例腦出血患者完成了試驗(yàn)和隨訪，艾地苯醌治療131例。相比對(duì)照組，180天艾地苯醌組的患者疲勞水平下降（P＜0．05），90天、180天焦慮、抑郁發(fā)生率更低（P＜0．05），30天、90天、180天嗜睡程度降低（P＜0．05）。結(jié)論艾地苯醌緩解腦出血后疲勞，此治療效果獨(dú)立于焦慮、抑郁、殘障的改善。

腦出血；疲勞；艾地苯醌；康復(fù)

疲勞通常指運(yùn)動(dòng)狀態(tài)或靜息狀態(tài)下，人體缺少活動(dòng)的意愿和運(yùn)動(dòng)的能力，或者需要額外休息的一種癥狀。有統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)23%～53%的卒中幸存者存在疲勞現(xiàn)象[1]。這種特殊疲勞狀態(tài)稱作卒中后疲勞（Poststroke fatigue）。Mead G等人認(rèn)為，不同于普通疲勞狀態(tài)，卒中后疲勞與運(yùn)動(dòng)沒(méi)有必然關(guān)聯(lián)，給予充分休息不能緩解，并且不能用患者心情、運(yùn)動(dòng)能力來(lái)解釋[2]。卒中后疲勞的治療在國(guó)內(nèi)研究不多，現(xiàn)將艾地苯醌在腦出血后疲勞的治療作用做一初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年11月—2016年11月在廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的48 h內(nèi)新發(fā)腦出血患者，登記年齡、性別、病史、使用美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)院卒中健康評(píng)分（NIHSS）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分評(píng)估入院時(shí)患者神經(jīng)功能缺損，改良?xì)堈狭勘恚╩RS）評(píng)估殘障水平。腦出血診斷遵循相關(guān)國(guó)際指南[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）48 h內(nèi)新發(fā)腦出血；（2）年齡18～80歲；（4）入院mRS≤3分，入院1≤NIHSS≤25分，入院GCS≥13分；（5）患者或法定代理人簽署知情同意書(shū)；（6）排除需要手術(shù)治療的腦出血、腦室出血、血管畸形、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、混合性腦卒中、腦外傷、心肺肝腎功能衰竭、休克、合并癲癇、精神疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、妊娠或者哺乳期婦女、對(duì)胞磷膽堿鈉片或艾地苯醌片過(guò)敏的患者。按入院先后順序隨機(jī)分配進(jìn)入研究組和對(duì)照組。共納入241例患者，并完成隨訪。其中研究組131例，平均年齡（56.7±10.2）歲，男性占59.2%，入院NIHSS（7.2±2.4）分，入院mRS（2.1±0.7）分。對(duì)照組110例，平均年齡（54.6±9.3）歲，男性占53.7%，入院NIHSS（6.9±3.1）分，入院mRS（1.9±1.1）分。兩組患者入院各項(xiàng)資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

納入患者基礎(chǔ)治療均遵循相關(guān)國(guó)際指南[3]。研究組和對(duì)照組均給予胞磷膽堿鈉片（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100008），0.2 g/次，口服，每日3次。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上添加安慰劑，研究組在此基礎(chǔ)上加用艾地苯醌片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970137），30 mg/次，口服，每日3次。兩組均連續(xù)治療90天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NIHSS 評(píng)估入院、30天、90天、180天神經(jīng)功能。

1.3.2 mRS評(píng)分 評(píng)估入院、30天、90天、180天殘障情況

1.3.3 院內(nèi)焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS） 評(píng)估入院、30天、90天、180天焦慮抑郁水平。自我報(bào)告問(wèn)卷有7個(gè)焦慮項(xiàng)目（我感到緊張或結(jié)束了；我會(huì)感到一種嚇人的感覺(jué)，好像壞事就要發(fā)生了；令人擔(dān)憂的想法貫穿我的腦海；我可以放心，可以放松身心；我在肚子里有一種嚇人的感覺(jué)，像蟲(chóng)一樣；我感到不安，必須要走了；我突然感到恐慌），7個(gè)抑郁項(xiàng)目（我仍然喜歡以前喜歡的東西；我可以笑，看到事情有趣的一面；我感到開(kāi)朗；我覺(jué)得我已經(jīng)放慢了速度；我對(duì)我的相貌失去了興趣；我期待我要享受的東西；我可以享受一本好書(shū)或收音機(jī)或電視節(jié)目）。每個(gè)項(xiàng)目分4種狀態(tài)，包含“從不”（1分）、“有時(shí)”（2分）、“較頻繁”（3分）、“經(jīng)?！保?分）。加分得出焦慮和抑郁癥總分。兩個(gè)量表有一個(gè)以上大于11分記錄為陽(yáng)性[4]。

1.3.4 Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale ESS） 評(píng)估入院、30天、90天、180天嗜睡狀態(tài)使用本量表評(píng)價(jià)白天嗜睡程度，假設(shè)的8種場(chǎng)景：坐著閱讀書(shū)刊時(shí)；看電視時(shí)；在沉悶公共場(chǎng)所坐著不動(dòng)時(shí)（如劇場(chǎng)、開(kāi)會(huì)）；連續(xù)乘坐汽車1 h無(wú)間斷；下午躺下休息時(shí)；坐著與人談話時(shí)；未飲酒午餐后安靜地坐著；遇到堵車時(shí)停車的幾分鐘里。不會(huì)瞌睡（0分），瞌睡可能很?。?分），瞌睡可能中等（2分），很可能瞌睡（3分），相加得到嗜睡總分[5]。

1.3.5 疲勞評(píng)定量表（Fatigue Assessment Scale FAS） 評(píng)估入院、30天、90天、180天疲勞情況腦出血后疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)是腦出血后有疲乏、無(wú)力感或者需要持續(xù)休息，這一系列感覺(jué)每天出現(xiàn)的時(shí)間段不小于每天覺(jué)醒時(shí)間段的50%，或者在過(guò)去1月中至少2周以上出現(xiàn)時(shí)間段不小于覺(jué)醒時(shí)間段的50%。疲勞使用疲勞評(píng)定量表評(píng)估。此量表為自我報(bào)告，有10個(gè)判斷性陳述，包含“我被疲勞困擾”“我容易很快乏力”“我每天干不了太多事”“我每天生活精力都不充沛”“我體力已經(jīng)耗盡”“我感到開(kāi)始做事有困難”“我難以清晰思考”“我沒(méi)有做事情的欲望”“我腦力已經(jīng)耗盡”“我做事時(shí)不易集中精力”。每項(xiàng)項(xiàng)目分5種狀態(tài)：“從不”（1分）、“有時(shí)”（2分）、“較頻繁”（3分）、“經(jīng)?！保?分）、“總是”（4分）。累加評(píng)分算出總疲勞得分[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均使用IBMSPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理。計(jì)量數(shù)據(jù)采用 （±s） 表示，比較使用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用（n，%）表示，比較使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組神經(jīng)功能情況對(duì)比，入院時(shí)兩組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后兩組的NIHSS均降低，但治療后各時(shí)間點(diǎn)降低程度對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組殘障情況對(duì)比，入院時(shí)兩組mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后兩組的mRS均降低，但治療后各時(shí)間點(diǎn)降低程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組焦慮/抑郁狀態(tài)對(duì)比，入院時(shí)兩組HADS評(píng)分陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組HADS陽(yáng)性率均降低，30天兩組HADS陽(yáng)性率降低差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），90天、180天時(shí)間點(diǎn)研究組HADS陽(yáng)性率降低更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組嗜睡狀態(tài)對(duì)比，入院時(shí)兩組ESS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組ESS均降低。相比對(duì)照組，治療后各時(shí)間點(diǎn)研究組降低更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

兩組疲勞狀態(tài)對(duì)比，入院時(shí)兩組FAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組的FAS均降低。相比對(duì)照組，研究組降低更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

3 討論

目前卒中后疲勞治療研究不多[6]：總體以非藥物治療為主，改變社交環(huán)境，物理治療、作業(yè)治療對(duì)卒中后疲勞有效。小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可緩腦干卒中后疲勞，但后續(xù)研究沒(méi)有繼續(xù)支持這一結(jié)論。多巴胺D2受體和5羥色胺受體部分激動(dòng)劑OSU6162在小規(guī)模臨床研究中發(fā)現(xiàn)治療有效，安全性良好。中醫(yī)黃芪也被發(fā)現(xiàn)有一定效果。氟西汀、度羅西汀、西酞普蘭、舍曲林等SSRI類藥物對(duì)卒中后疲勞無(wú)治療效果。維生素B類藥物有部分研究證實(shí)可能對(duì)腔隙性腦梗死后疲勞有效。在俄羅斯，輔酶Q10和艾地苯醌被觀察到可能緩解卒中后疲勞，但無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。

表1 兩組入院、30天、90天、180天各項(xiàng)資料對(duì)比

本研究發(fā)現(xiàn)艾地苯醌可以有效緩解腦出血后疲勞。其機(jī)制與可能有以下幾個(gè)方面。

第一，卒中后疲勞和卒中后腦組織損傷直接相關(guān)。氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞能量代謝障礙是卒中后腦組織損傷的關(guān)鍵機(jī)制。艾地苯醌是一種合成醌，和輔酶Q10藥理作用相似，但抗氧化效果更強(qiáng)。艾地苯醌作為線粒體電子傳遞鏈中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增加作為細(xì)胞主要能量來(lái)源的三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，抑制脂肪過(guò)氧化物形成，減弱細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽消耗引起的原代皮質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)干細(xì)胞的氧化損傷[7]。口服艾地苯醌可以有效透過(guò)血腦屏障，降低AMPA谷氨酸受體激活導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡[8]。艾地苯醌可以通過(guò)保護(hù)腦組織，降低腦出血后疲勞。但研究中神經(jīng)功能的康復(fù)和疲勞的緩解并不同步，說(shuō)明艾地苯醌的腦保護(hù)作用并不在于單純運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)范圍。

第二，艾地苯醌對(duì)抗氧化應(yīng)激可以減少炎癥因子釋放。既往研究發(fā)現(xiàn)卒中后炎癥狀態(tài)對(duì)疲勞也有影響。炎癥因子腫瘤壞死因子α、白介素1β、C反應(yīng)蛋白都和卒中后疲勞相關(guān)[9]。有研究表明，口服艾地苯醌可以有效降低體內(nèi)炎癥因子[7]。降低腦出血后炎癥因子釋放對(duì)緩解疲勞可能有正面作用。

第三，抑郁癥和焦慮癥多和卒中后疲勞并存[6]。研究發(fā)現(xiàn)艾地苯醌緩解腦出血后所有時(shí)間段的疲勞，但不能改善患者所有時(shí)間段抑郁、焦慮狀態(tài)，提示它緩解腦出血后疲勞作用可能獨(dú)立于抗焦慮抑郁作用。

第四，Barbour VL等人發(fā)現(xiàn)睡眠紊亂是卒中后疲勞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他們發(fā)現(xiàn)夜間反復(fù)驚醒的卒中患者會(huì)出現(xiàn)白天注意力、活動(dòng)興趣下降，睡眠環(huán)境較差也會(huì)降低卒中患者白天生活、工作能力，而改善睡眠環(huán)境，提高睡眠質(zhì)量可以減少卒中后疲勞的發(fā)生[10]。研究中，艾地苯醌有效減少了腦出血后30天、90天、180天的日間嗜睡癥狀，改善睡眠質(zhì)量，同時(shí)觀察到疲勞的緩解，說(shuō)明改善睡眠節(jié)律可能是艾地苯醌減少腦出血后疲勞的機(jī)制之一。

綜上所述，艾地苯醌治療可減少腦出血后疲勞發(fā)生，同時(shí)改善患者白日嗜睡癥狀。這種治療作用獨(dú)立于神經(jīng)功能改善作用之外，也獨(dú)立于焦慮抑郁狀態(tài)的改善作用之外。

[1] Tang WK，Liu XX，Chen YK，et al． Cerebral microbleeds and fatigue in stroke[J]． Eur Neurol，2014，71（5-6）：213-216．

[2] Mead G，Lynch J，Greig G，et al． Evaluation of fatigue scales in strokepatients[J]． Stroke，2007，38（7）：2090-2095．

[3] American Heart Association Stroke Council． Guidelines for the Management of Spontaneous IntracerebralHemorrhage[J]． Stroke，2015，46（7）：2032-2060．

[4] Lerdal A，Bakken LN，Kouwenhoven SE，et al． Poststroke fatigue-a review[J]． J Pain Symptom Manage，2009，38（6）：928-949．

[5] Park JY，Chun MH，Kang SH，et al． Functional outcome in poststroke patients with or without fatigue[J]． Am J Phys Med Rehabil，2009，88（7）：554-558．

[6] Hinkle JL，Becker KJ，Kim JS，et al． Poststroke Fatigue：Emerging Evidence and Approaches to Management[J]． Stroke，2017，48（7）：e159-e170．

[7] Jaber S，Polster BM． Idebenone and neuroprotection：antioxidant，pro-oxidant，or electron carrier?[J]． JBioenerg Biomembr，2015，47（1-2）：111-118．

[8] Kutz K，Drewe J，Vankan P． Pharmacokinetic properties and metabolism of idebenone[J]． J Neurol，2009，256（Suppl 1）：31-35．

[9] Becker K，Kohen R，Lee R，et al． Poststroke fatigue：hints to a biological mechanism[J]． J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（3）：618-621．

[10] Barbour VL, Mead GE． Fatigue after Stroke：The Patient’s Perspective[J]． Stroke Res Treat． 2012（2012）：863031．

The Effect of Idebenonerelieves on Fatigue After Intracerebral Hemorrhage

LI Longling WANG Rong WANG Feng CHEN Zhongjie YANG Qingwei Department of Neurology, Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen Fujian 361004, China

ObjectiveFatigue is common and it reduces quality of life after intracerebral hemorrhage. This trial is to investigate the treatment of fatigue after intracerebral hemorrhage with idebenone.MethodsThe trial was randomized, double-blinded, and placebo-controlled. Patients with acute intracerebral hemorrhage were treated with 90 mg idebenone or placebo for 90 days. FAS, NIHSS, mRS, HADS and ESS assessments were done at inclusion, 30, 90 and 180 days. The primary end point was fatigue at 180 days measured by FAS.Results241 patients had been followe dupcompletely. 131 patients were treated with idebenone. Compared with the control group, idebenonedecreased fatigue at 180 days significantly. In addition, idebenone group obtained better scores on the FAS (P ＜ 0.05) after 30 and 90 days, reduced HADS scores (P ＜ 0.05) after 90 and 180 days,and significant decreased ESS scores (P ＜ 0.05) after 30, 90 and 180 days.ConclusionIdebenonerelieves fatigue after intracerebral hemorrhage. The treatment effectis independent of the improvement of anxiety, depression and disability levels.

intracerebral hemorrhage; fatigue; idebenone; rehabilitation

R971

A

1674-9316（2017）26-0076-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．040

廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門(mén) 361004