馬冰芬

美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素對潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果及對高凝狀態(tài)的影響

馬冰芬

目的研究美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素對潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果及對高凝狀態(tài)的影響。方法選擇2015年5月—2017年4月在我院接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者134例，根據(jù)隨機數(shù)法分為觀察組和對照組，對照組給予美沙拉嗪腸溶片治療，觀察組以對照組為基礎(chǔ)聯(lián)合低分子肝素治療，兩組患者均治療2周。觀察兩組臨床療效，比較兩組治療前后血漿D-二聚體、血小板計數(shù)及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，同時觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果經(jīng)治療，觀察組總有效率為95．5%，高于對照組總有效率82．1%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；治療后，觀察組血漿D-二聚體、血小板計數(shù)、TNF-α及CRP均低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。觀察組復(fù)發(fā)率為6．0%，低于對照組復(fù)發(fā)率21．9%，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。結(jié)論美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，可有效緩解患者血液高凝狀態(tài)，改善炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

美沙拉嗪腸溶片；低分子肝素；潰瘍性結(jié)腸炎；高凝狀態(tài)

潰瘍性結(jié)腸炎為臨床常見疾病之一，其臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、粘液膿血便，易反復(fù)發(fā)作，且病程漫長，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床對于潰瘍性結(jié)腸炎的治療方式主要采用藥物治療，且方案較多，但治療療效有待提高。美沙拉嗪腸溶片為治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床常用藥物，具有一定的臨床療效，但距理想的治療效果仍存在一定差異。據(jù)相關(guān)學(xué)者報道，潰瘍性結(jié)腸炎存在血液高凝狀態(tài)以及血小板激活，因此對患者進行抗凝治療可進一步提高治療效果[2]。低分子肝素則具有較好的抗凝作用。曾有報告使用低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎可緩解患者病癥[3]，但使用美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究較為罕見。為明確療效，現(xiàn)研究旨在觀察美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果及對高凝狀態(tài)的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月—2017年4月在我院接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者134例，納入標準：（1）檢測符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標準[4]，并通過電子結(jié)腸鏡確診；（2）對本次治療藥物可耐受；（3）經(jīng)腸鏡檢測均為全結(jié)腸型；（4）對本研究知情并同意，同時按要求復(fù)診。排除標準：（1）患有腫瘤、腸梗阻、肝功能不全；（2）患有結(jié)直腸癌惡性疾?。唬?）患有血液系統(tǒng)疾病、克羅恩病、腸結(jié)核。將入選患者按照隨機數(shù)法分為兩組，觀察組67例，其中男28例，女39例，年齡20～60歲，平均年齡（41.53±7.43）歲；病程1～7年，平均病程（4.32±1.42）年；其中中度患者46例，重度患者21例；Mayo評分為（7.14±2.59）分。對照組67例，其中男30例，女37例，年齡22～61歲，平均年齡（42.42±8.07）歲；病程1.5～7.0年，平均病程（4.39±1.63）年；其中中度患者42例，重度患者（血型糞便次數(shù)一天超過6次，ESR≥30 mm/h，Hb＜105 g/L）25例；Mayo評分為（7.43±3.06）分。兩組患者性別、年齡、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），存在可比性。

1.2 方法

所有患者入組后，禁煙酒、嚴禁食用生、冷、辛辣食物，并給予酸堿平衡、維持水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療，同時給予重度患者靜脈注射甲強龍40 mg/d，待病情緩解后停藥。對照組在上述基礎(chǔ)治療上給予美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，0.25 g/粒，20150215）治療，口服，1天3次，1次4片。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，1 ml ∶ 5 000 Axa單位，20150320）治療，皮下注射，1天1次，1次5 000 U。兩組均治療2周。之后兩組均給予柳氮磺胺吡啶維持治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組臨床療效，并比較兩組治療前后血漿D-二聚體、血小板計數(shù)及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，同時觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，對患者進行6個月的隨訪，觀察其復(fù)發(fā)情況。

于治療前后收集兩組空腹靜脈血標本3 ml，離心處理后取上清液置于-80℃環(huán)境中待檢，使用乳膠凝集法測定血漿D-二聚體，使用全自動常規(guī)分析儀測定血小板計數(shù)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNF-α、CRP水平。

臨床療效判定標準參照相關(guān)文獻[5]，具體為：顯效：治療后，患者臨床癥狀以及體征完全消失，經(jīng)腸鏡檢查顯示黏膜基本正常；有效：治療后，患者臨床癥狀以及體征基本消失，經(jīng)腸鏡檢查顯示黏膜伴有輕度炎性反應(yīng)，或有假息肉的形成；無效：治療后，患者臨床癥狀以及體征、腸鏡檢查均無改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)選擇SPSS 18.0進行統(tǒng)計，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，當P＜0.05時表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

經(jīng)治療，觀察組總有效率為95.5%，高于對照組總有效率82.1%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 治療前后血漿D-二聚體、TNF-α、CRP、PLT分析

治療前，兩組患者血漿D-二聚體、TNF-α、CRP、PLT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均降低，且觀察組低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率分析

隨訪6個月中，對照組復(fù)發(fā)率20.9%（14/67），觀察組復(fù)發(fā)率6.0%（4/67），組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.418，P=0.011）。

2.4 兩組不良反應(yīng)分析

兩組治療期間均存在輕微的腹瀉、腹痛、皮膚瘙癢癥狀，同時觀察組還出現(xiàn)1例輕微過敏反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均有效緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[（n）%]

表2 兩組治療前后血漿D-二聚體、TNF-α、CRP、PLT比較（±s）

表2 兩組治療前后血漿D-二聚體、TNF-α、CRP、PLT比較（±s）

觀察組67治療前1．45±0．2653．42±12．5314．83±2．52321．63±52．14治療后0．62±0．1226．84±4．858．95±1．84202．75±32．62對照組67治療前1．42±0．2352．17±11．7914．68±2．39319．42±50．63治療后0．95±0．1438．61±6．4210．42±1．95264．35±41．41 t/P觀察組內(nèi)值--23．725，0．00016．193，0．00015．425，0．00015．821，0．000 t/P對照組內(nèi)值--14．288，0．0008．268，0．00011．304，0．0006．892，0．000 t/P治療后組間值--14．649，0．00011．974，0．0004．488，0．0009．565，0．009

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種非特異性腸道炎癥疾病，反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉等癥狀嚴重困擾患者的日常生活及工作，嚴重者還易出現(xiàn)腸道出血、穿孔等并發(fā)癥[6]。根據(jù)有關(guān)研究顯示[7]，潰瘍性結(jié)腸炎與結(jié)腸癌的發(fā)病存在一定聯(lián)系，因此對此疾病進行早治療具有重要的臨床價值。目前，對于潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制尚未明確，可能是因患者體內(nèi)外某些環(huán)境因素失去平衡，或者受到其他因素的誘導(dǎo)增加了腸黏膜的通透性，使腸腔內(nèi)細菌或抗原向黏膜的固有層轉(zhuǎn)移，從而激活免疫細胞大量的分泌促炎因子，最終出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。

美沙拉嗪腸溶片是一種5-氨基水楊酸制劑，患者在服用后可在胃中開始崩解，美沙拉嗪顆粒通過幽門直接進入小腸，大部分的藥物可以直接抵達結(jié)腸，在胃殘留時間較短，可有效緩解患者的臨床癥狀，促進潰瘍愈合[8]。經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)，患者在使用美沙拉嗪腸溶片治療后，其病情雖得到有效的緩解，但其復(fù)發(fā)率仍較高。研究結(jié)果顯示，在6個月的隨訪觀察中，僅使用美沙拉嗪腸溶片治療的患者其復(fù)發(fā)達到20.9%。隨著人們對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)此疾病患者存在血液高凝狀態(tài)，腸黏膜與黏膜下血管內(nèi)可形成微血栓，從而使機體血液運行阻礙，最終可導(dǎo)致腸黏膜壞死潰瘍[9]。

曾有關(guān)研究顯示，肝素在潰瘍性結(jié)腸炎的治療具有較好的療效，但臨床發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較多[10]。另有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎，不僅具有較好的療效，相比普通肝素而言，其治療后的不良反應(yīng)率較低[11]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素，其中抗凝血因子Xa的活性較強，可有效降低患者體內(nèi)內(nèi)皮細胞的通透性，從而保護患者機體內(nèi)自由基的分化，調(diào)節(jié)高凝血狀態(tài)[12]。由于其分子量小，因此對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，對已形成的凝血酶不造成影響，從而抗血栓作用較強，同時具有收斂出血的功效，降低了患者出血的危險性[13]。D-二聚體是治療血栓性疾病療效觀察的主要指標，在血栓的形成中，血小板發(fā)揮了重要的作用，促進了炎癥的發(fā)生。因此臨床上普遍使用血漿D-二聚體與血小板計數(shù)作為抗凝治療的依據(jù)。研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素治療后，其血漿D-二聚體、血小板計數(shù)均降低。提示美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素可改善患者血液高凝狀態(tài)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子的失衡是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎患者出現(xiàn)非特異性腸道炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為促炎因子水平升高[14]。CRP為一種急性蛋白，是炎性反應(yīng)的生化標志物之一，其水平的升高對補體系統(tǒng)具有激活作用，誘導(dǎo)黏附因子的表達，強化巨噬細胞的功能，調(diào)節(jié)淋巴細胞的功能，從而利于機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。有學(xué)者經(jīng)研究報道，潰瘍性結(jié)腸炎患者血清CRP水平明顯升高[15]。TNF-α是由單核細胞與巨噬細胞所產(chǎn)生的一種促炎細胞因子，介導(dǎo)了結(jié)腸黏膜的病理損傷，誘發(fā)黏膜炎癥反應(yīng)，在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展中均有所參與。美沙拉嗪腸溶片通過降低白三烯以及前列腺素的分泌、抑制氧自由基的形成，從而到達良好的抗炎效果。結(jié)果顯示，患者經(jīng)美沙拉嗪腸溶片治療后，其CRP、TNF-α水平均降低。此外，通過研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的患者其血清CRP、TNF-α水平降低幅度更大。提示低分子肝素具有一定的抗炎作用，其機制可能與血小板計數(shù)降低有關(guān)，由此可見，美沙拉嗪腸溶片與低分子肝素具有協(xié)同作用。

綜上所述，美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，可有效緩解患者血液高凝狀態(tài)，改善炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

[1] Bohl JL，Sobba K． Indications and Options for Surgery in Ulcerative Colitis[J]． Surg Clin North Am，2015，95（6）：1211-1232．

[2] 霍紅，夏永利，吳貴愷，等． 紫艾湯聯(lián)合低分子肝素輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎高凝狀態(tài)的臨床效果[J]． 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，35（6）：1462-1464．

[3] 霍紅，李艷梅，王燦，等． 低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎高凝狀態(tài)的效果[J]． 廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（14）：2209-2210．

[4] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎性腸病學(xué)組． 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012，廣州）[J]． 中華消化雜志，2012，32（12）：796-813．

[5] 中華醫(yī)學(xué)會消化病分會． 對炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議[J]．中華消化雜志，2001，21（4）：236-239．

[6] Geltzeiler CB，Lu KC，Diggs BS，et al． Initial surgical management of ulcerative colitis in the biologic era[J]． Dis Colon Rectum，2014，57（12）：1358-1363．

[7] Zhang YJ，Xu JJ，Wang P，et al． Multidrug resistance gene and its relationship to ulcerative colitis and immune status of ulcerative colitis[J]． Genet Mol Res，2014，13（4）：10837-10851．

[8] Guo ZH，Deng Y，Cai HL，et al． Bioequivalence and food effect study of enteric-coated mesalazine tablets in healthy Chinese volunteers by HPLC-ESI-MS/MS[J]． Int J Clin Pharmacol Ther，2016，54（6）：484-494．

[9] Maconi G，F(xiàn)urfaro F，Sciurti R，et al． Glucose intolerance and diabetes mellitus in ulcerative colitis：pathogenetic and therapeutic implications[J]．World J Gastroenterol，2014，20（13）：3507-3515．

[10] 諶夢奇． 肝素對潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效[J]． 國外醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)分冊），1992，19（8）：379-380．

[11] Luo J，Cao J，Jiang X，et al． Effect of low molecular weight heparin rectal suppository on experimental ulcerative colitis in mice[J]． Biomed Pharmacother，2010，64（7）：441-445．

[12] Walenga JM，Lyman GH． Evolution of heparin anticoagulants to ultra-low-molecular-weight heparins：a review of pharmacologic and clinical differences and applications in patients with cancer[J]． Crit Rev Oncol Hematol，2013，88（1）：1-18．

[13] Liu Z，Ji S，Sheng J，et al． Pharmacological effects and clinical applications of ultra lowmolecular weight heparins[J]． Drug Discov Ther，2014，8（1）：1-10．

[14] Iskandar HN，Dhere T，F(xiàn)arraye FA． Ulcerative Colitis：Update on Medical Management[J]． Curr Gastroenterol Rep，2015，17（11）：44．

[15] 夏曉寒，黃丁． 血卵泡抑素樣蛋白1、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體聯(lián)合檢測在潰瘍性結(jié)腸炎早期診斷的價值[J]． 世界華人消化雜志，2014，22（11）：1628-1632．

Curative Efficacy of Mesalazin Enteric-coated Tablets Unite Low Molecular Weight Heparin in Treatment of Ulcerative Colitis and Its Effects on High Coagulation State

MA Bingfen Department of Internal Medicine, Siming Branch, Affiliated First Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361000, China

ObjectiveTo study curative efficacy of mesalazin entericcoated tablets unite low molecular weight heparin in treatment of ulcerative colitis and its effects on high coagulation state.Methods134 patients of ulcerative colitis who

therapy from May 2015 to April 2017 in our hospital were selected as research objects, through the random number method, they were divided into observation group and control group, control group was treated with salad oxazine enteric-coated metformin hydrochloride treatment, on the basis, the observation group was treated with low molecular heparin therapy, two groups of patients were treated for two weeks. The clinical curative effect, plasma D-dimer,platelet count and tumor necrosis factor-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α), C-reactive protein (C-reactive protein, CRP) level between the two groups were compared before and after treatment, at the same time,the incidence of adverse reactions and the recurrence rate were observed.ResultsAfter treatment, the total effective rate of observation group was 95.5%, significantly higher than the total effective rate of 82.1% in the control group, and the difference between the two groups was statistically significant (P ＜ 0.05). After treatment, the plasma D-dimer, platelet count,TNF-alpha and CRP in the observation group were significantly lower than those in the control group, with significant difference between groups (P＜ 0.05). There was no significant difference of the incidence of adverse reactions between the observed group and the control group (P ＞ 0.05).The recurrence rate of the observation group was 6.0%, significantly lower than the 21.9% in the control group, and the difference between groups was significant (P ＜ 0.05).ConclusionThe treatment of ulcerative colitis is effective in treating ulcerative colitis, which can effectively relieve patients'high blood coagulation, improve their inflammatory response and has better safety.

mesalazin enteric-coated tablets; low molecular heparin;ulcerative colitis; high coagulation state

R975

A

1674-9316（2017）26-0068-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．036

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院思明分院內(nèi)科，福建 廈門 361000