蘇惠春 周敏 齊淑貞 姜祎群 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏及風濕免疫科［蘇惠春（現(xiàn)在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，350004福州）、周敏、齊淑貞、姚煦］，病理科（姜祎群）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 整形外科醫(yī)院皮膚科（王寶璽）

·研究報道·

Schnitzler綜合征一例

蘇惠春 周敏 齊淑貞 姜祎群 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏及風濕免疫科［蘇惠春（現(xiàn)在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，350004福州）、周敏、齊淑貞、姚煦］，病理科（姜祎群）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 整形外科醫(yī)院皮膚科（王寶璽）

患者男，59歲，全身反復(fù)出現(xiàn)紅斑和風團6年，伴不規(guī)則發(fā)熱（最高體溫＜39℃）和關(guān)節(jié)痛2個月。近2年體重降低5 kg。體檢：貧血面容，淺表淋巴結(jié)及肝脾無腫大。全身可見泛發(fā)的紅斑和風團，約累及體表面積的50%。皮損組織病理檢查：真皮淺層血管周圍多數(shù)嗜中性粒細胞浸潤，未見明顯血管病變。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞13.97×109/L，血紅蛋白96 g/L；紅細胞沉降率136 mm/1 h和C反應(yīng)蛋白75 mg/L；血清總IgE（1 596 kU/L）、IgG（20.4 g/L）、IgM（6 310 mg/L）升高，血清免疫固定電泳：IgM為κ型單克隆免疫球蛋白。骨髓檢查：骨髓增生活躍。NLRP3基因的10對外顯子測序分析發(fā)現(xiàn)，c.663：C ＞ T：p.T221、c.732：G ＞ A：p.A244A和c.786：A ＞ G：p.R262R位點突變，但無相應(yīng)氨基酸改變。診斷：Schnitzler綜合征。治療：口服多種抗組胺藥物并增加劑量均不能改善癥狀，改用環(huán)孢素200 mg/d連續(xù)治療18 d后仍無顯效，改口服潑尼松30 mg/d加雷公藤66 μg每日3次，治療2周后皮疹消退，關(guān)節(jié)疼痛緩解，血白細胞下降至9.01×109/L，紅細胞沉降率下降至50 mm/1 h、血紅蛋白升高至109.7 g/L，C反應(yīng)蛋白下降至6 mg/L。隨訪1年，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至8 mg/d，目前病情穩(wěn)定，無皮疹和發(fā)熱，但仍間斷出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)疼痛。

Schnitzler綜合征；蕁麻疹；NLRP3

Schnitzler綜合征是一種罕見的以慢性蕁麻疹、單克隆巨球蛋白血癥及系統(tǒng)炎癥反應(yīng)為表現(xiàn)的獲得性自身炎癥性疾病［1］。國外有較多病例報道，但國內(nèi)報道不多［2-3］。本文報道1例被誤診為慢性蕁麻疹6年的Schnitzler綜合征病例，同時對該患者進行白細胞介素1β（IL-1β）相關(guān)的炎癥基因NLRP3［NLR家族，熱蛋白區(qū)域3（pyrin domain containing 3）］的10個外顯子測序?，F(xiàn)報道如下。

一、病歷資料

患者男，59歲。2015年8月7日至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院就診。2010年全身反復(fù)出現(xiàn)紅斑和風團，皮疹主要分布在軀干和四肢，24 h內(nèi)可消退，消退后無色素沉著，伴有輕度瘙癢。2013年因闌尾炎行闌尾切除術(shù)，后皮疹逐漸加重，并伴有四肢肌肉酸痛，髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)酸痛，于多家醫(yī)院及我院門診就診，均診斷為慢性蕁麻疹。予左西替利嗪（5 mg/d）、依巴斯?。?0 mg/d）等多種抗組胺藥物治療均無效?？诜诐娔猃?～12 mg/d可改善病情，但停藥后反復(fù)發(fā)作。2015年6月無明顯誘因病情加重，皮疹泛發(fā)全身，自覺輕度瘙癢及灼痛感；出現(xiàn)間歇性發(fā)熱，體溫波動在36～39℃之間；乏力，四肢肌肉酸痛、髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)疼痛明顯；交替出現(xiàn)便秘和腹瀉。病程中無腹痛，無咽部堵塞感，無胸悶、心悸，無咳嗽、咳痰等不適。本次就診前2個月飲食、睡眠欠佳，近2年來體重下降5 kg。既往無乙肝及結(jié)核病史。無食物及藥物過敏史。

體檢：體溫37.8℃，脈搏100次，呼吸20次，血壓114/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神倦，貧血面容，各系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查：全身泛發(fā)紅斑、風團，部分融合成片，分布對稱，約累及體表面積的50%（圖1A，1B）。

實驗室檢查：入院時（2015年8月7日）查血常規(guī)示白細胞13.97×109/L，中性粒細胞0.75，中性粒細胞數(shù)10.5×109/L，血紅蛋白96 g/L，血小板486×109/L；尿糞常規(guī)正常。紅細胞沉降率136 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白75 mg/L。血生化檢查：膽堿酯酶2 322 U/L（參考值4 290～11 550 U/L），白蛋白33.3 g/L（34.0～55.0 g/L），胱抑素C 1.06 mg/L（0.59～ 1.03 mg/L）；總IgE 1 596 kU/L（0 ～ 150 kU/L），戶塵螨sIgE 0.53 kU/L，粉塵螨sIgE 3.62 kU/L，吸入物混和（Phad）sIgE 9.90 kU/L，食物混合（Fx5）sIgE 5.28 kU/L（＜ 0.35 kU/L）。幽門螺桿菌抗體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體明膠凝集實驗、快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗、人免疫缺陷病毒抗體、甲狀腺功能及多種腫瘤相關(guān)抗原檢測均陰性。X線胸片及心電圖正常；全腹部及泌尿系彩超示肝右葉囊腫。

診治經(jīng)過：入院擬診為慢性蕁麻疹，給予依巴斯汀40 mg/d口服，復(fù)方甘草酸苷120 mg/d靜脈滴注，治療5 d無效，換用富馬酸盧帕他定10 mg/d口服，阿奇霉素0.5 g/d靜脈滴注，1周后臨床癥狀仍無緩解。反復(fù)發(fā)熱，多在午后及傍晚發(fā)生，清晨下降。2015年8月13日血生化檢查：抗核抗體（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜、補體C3和C4正常；抗髓過氧化物酶抗體、抗中性粒細胞抗體陰性；抗結(jié)核抗體IgM陽性，抗結(jié)核抗體IgG陰性；抗結(jié)核LAM抗體、抗結(jié)核16 000抗體、抗結(jié)核38 000抗體陰性；結(jié)核桿菌T細胞斑點試驗（T-spot）陰性，抗原A（ESAT-6）、抗原B（CFP-6）陰性。2015年8月15日左上肢皮損組織病理檢查（圖2）：表皮大致正常，真皮淺層血管周圍淋巴細胞、多數(shù)嗜中性粒細胞浸潤，未見明顯血管病變；雙髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)X線片未見明顯異常。換用環(huán)孢素軟膠囊200 mg/d口服，治療18 d，癥狀仍反復(fù)發(fā)作，改善不明顯。2015年8月24日做胃鏡及病理檢查：淺表性胃炎伴糜爛，輕度慢性非萎縮性胃炎。結(jié)腸鏡檢查未見異常。

圖1 患者四肢（1A）、軀干（1B）可見泛發(fā)紅色大小不等的風團 圖2 皮損組織病理 表皮大致正常，真皮淺層血管周圍淋巴細胞、多數(shù)嗜中性粒細胞浸潤，未見血管明顯改變（HE×100）

2015年9月16日，鐵蛋白338.60 μg/L（22 ～ 322 μg/L），總IgE 214 kU/L，IgG 20.4 g/L（8.0 ～ 17.0 g/L），IgA 185 mg/L（700 ～ 3300 mg/L），IgM 6 310 mg/L（500 ～ 2200 mg/L）；T細胞亞群：CD3、CD3/CD4、CD3/CD8、CD3CD4/CD3CD8比率正常，B淋巴細胞占淋巴細胞比率6.0%（6.4%～22.6%），NK細胞比率正常；免疫蛋白電泳：白蛋白47.2%（53%～70%），α2球蛋白12.9%（3%～8.8%），α1球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白正常，白蛋白/球蛋白比值0.89（1.2～2.4）；血清免疫固定電泳：IgM為κ型單克隆免疫球蛋白。尿免疫電泳正常，尿本周蛋白陰性；骨髓穿刺細胞學(xué)：骨髓組織增生活躍，無異形性改變。根據(jù)患者慢性蕁麻疹、單克隆IgM血癥、反復(fù)間歇性發(fā)熱和白細胞13.97×109/L、C反應(yīng)蛋白75 mg/L、皮膚病理見真皮中性粒細胞浸潤，診斷：Schnitzler綜合征。確診（入院第30天）后停用上述藥物，改為口服潑尼松30 mg/d和雷公藤66 μg每日3次，治療3 d后，皮疹大部分消退，體溫下降至正常。2015年9月23日鐵蛋白降至33.60 μg/L。病情控制后潑尼松開始減量，入院第60天出院時（2015年10月5日）潑尼松減量至20 mg/d，復(fù)檢血常規(guī)示白細胞9.01×109/L，血紅蛋白109.7 g/L，C反應(yīng)蛋白6 mg/L，紅細胞沉降率和總IgE下降，病情穩(wěn)定出院。

出院時在征得患者知情同意后，采集其外周血提取DNA，送至上海庚思生物有限公司進行NLRP3基因的10對外顯子測序，得到測序結(jié)果后經(jīng)NCBI數(shù)據(jù)庫BLAST分析，發(fā)現(xiàn)3個位點的基因突變，分別為c.663：C ＞ T：p.T221，c.732：G ＞A：p.A244A，c.786：A＞G：p.R262R，但均為同義突變（圖3）。

圖3 NLRP3基因外顯子測序BLAST分析發(fā)現(xiàn)c.663：C＞T：p.T221T（3A）、c.732：G ＞ A：p.A244A（3B）、c.786：A ＞ G：p.R262R（3C）3個點突變，均為同義突變

出院后電話隨訪，患者訴甲潑尼龍8 mg/d頓服，停用雷公藤片，皮疹控制良好，無發(fā)熱，但時有髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)酸痛感。

二、討論

Schnitzler綜合征病因未明，既往研究發(fā)現(xiàn)，部分NLRP3基因位點的突變與該病相關(guān)，如de Koning等［4］發(fā)現(xiàn)2例IgGκ型Schnitzler綜合征患者單核細胞和巨噬細胞存在NLRP3 c1569C＞G的鑲嵌突變，NLPR3的c.1303A＞G p.K435E突變與病情的嚴重度相關(guān)。Loock等［5］發(fā)現(xiàn)，部分患者NLRP3發(fā)生V198M突變。本文患者的NLRP3外顯子測序發(fā)現(xiàn)3個位點基因突變，但均為同義突變，推測該患者的發(fā)病可能與其他調(diào)節(jié)IL-1或炎癥性的基因相關(guān)。

2014年Strasbourg對Schnitzler綜合征提出新的診斷標準，包括2條主要指標和4條次要指標。主要指標包括：①慢性蕁麻疹（大多數(shù)不瘙癢或輕度瘙癢）；②單克隆IgM或IgG血癥（其中90%為IgMκ輕鏈或伴有IgMλ輕鏈，極少數(shù)為IgGκ輕鏈或λ輕鏈）。次要指標：①反復(fù)間歇性發(fā)熱（用其他原因無法解釋的發(fā)熱，體溫＞38℃，可伴或不伴皮疹）；②白細胞＞10×109/L和（或）C反應(yīng)蛋白＞30 mg/L；③皮損組織病理見真皮嗜中性粒細胞浸潤；④客觀的骨髓異常證據(jù)（包括骨髓顯像或骨MRI異常，或骨堿性磷酸酶升高）伴或不伴骨痛。Schnizler綜合征中必須有IgM或IgG巨球蛋白血癥：對于IgM巨球蛋白血癥，明確診斷需要2個主要指標和至少2個次要指標，可能診斷需要2個主要指標和1個次要指標；對于IgG巨球蛋白血癥，明確診斷需要2個主要指標和3個次要指標，可能診斷需要2個主要指標和2個次要指標［6］。本例患者符合2條主要指標和3條次要指標，Schnitzler綜合征診斷明確?；颊哧P(guān)節(jié)X線攝片無異常，但有必要行MRI或p-CT等檢查以排除骨髓異常，因患者拒絕未做，后期需密切隨訪。

Schnitzler綜合征病理主要表現(xiàn)為真皮間質(zhì)或血管周圍較多的中性粒細胞浸潤，可出現(xiàn)漸進性壞死的膠原束。但常缺乏血管纖維素變性、紅細胞外滲的白細胞碎裂性血管炎表現(xiàn)，可與蕁麻疹樣血管炎鑒別；無明顯真皮水腫可與Sweet綜合征鑒別［7-8］。該病主要需與其他嗜中性蕁麻疹樣皮膚病及M蛋白升高的腫瘤性疾病鑒別。對于Schnitzler綜合征的患者還需要進一步排除系統(tǒng)感染性疾病，本例患者通過臨床及T-spot檢查、腸鏡等排除結(jié)核感染，結(jié)核桿菌IgM升高可能與血中總IgM升高有關(guān)?；颊呖侷gE1 596 kU/L，經(jīng)治療后下降至214 kU/L。Schnitzler綜合征患者多為＞40歲的中老年，常在出現(xiàn)癥狀超過5年后才被確診［9］，本文患者因蕁麻疹樣皮疹及IgE明顯升高，多種過敏原檢查有異常而被誤診為慢性蕁麻疹6年。對于慢性蕁麻疹患者，在長期常規(guī)治療無效、糖皮質(zhì)激素治療有效并伴有各種系統(tǒng)炎癥反應(yīng)相關(guān)的臨床和輔助檢查異常時，建議行皮膚病理及血清免疫蛋白電泳等，排除Schnitzler綜合征和其他嗜中性蕁麻疹樣皮膚病。

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（本文編輯：朱思維 顏艷）

A case of Schnitzler′s syndrome

Su Huichun,Zhou Min,Qi Shuzhen,Jiang Yiqun,Yao Xu,Wang Baoxi Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042（Su HC［current affiliation:Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China］,Zhou M,Qi SZ,Yao X）;
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042（Jiang YQ）;Department of Dermatology,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China（Wang BX）

s:Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com;Wang Baoxi,Email:wangbx@vip.126.com

A 59-year-old male patient presented with recurrent erythema and wheals all over the body for 6 years,complicated by irregular fever（the highest body temperature＜ 39℃）and arthralgia for 2 months.He experienced a weight loss of 5 kg during two years prior to the presentation.Physical examination showed anemic comlexion,and there was no palpable enlargement of superficial lymph nodes,liver and spleen.Generalized erythema and wheals occurred all over the body,involving about 50%of the body surface area.Histopathological examination of skin lesions showed infiltration of multiple neutrophilic granulocytes around blood vessels in the superficial dermis,and no vasculopathy was observed.Laboratory examinations revealed increased white blood cell（WBC）counts（13.97 × 109/L）,erythrocyte sedimentation rate（ESR,136 mm/1 h）and C-reactive protein（CRP）level（75 mg/L）,decreased hemoglobin level（96 g/L）,and high serum levels of IgE（1 596 kU/L）,IgG（20.4 g/L）and IgM（6 310 mg/L）.Serum immunoelectrophoresis demonstrated that the IgM was a κ-type monoclonal immunoglobulin.Bone marrow examination showed active bone marrow hyperplasia.DNA sequencing analysis of 10 pairs of exons of the NLRP3 gene revealed 3 synonymous mutations,including c.663:C＞T:p.T221,c.732:G＞A:p.A244A and c.786:A ＞ G:p.R262R.Finally,the patient was diagnosed with Schnitzler′s syndrome.There was no improvement of symptoms after the treatment with multiple oral antihistamines at increased dose levels.Then,the treatment protocol was adjusted to oral ciclosporin at a dosage of 200 mg/d for consecutive 18 days,but the patient still showed no response.After the treatment with oral prednisone（30 mg/d）and Tripterygium wilfordii tablets（66 μg thrice a day）for 2 weeks,the skin rashes subsided gradually,and arthralgia was relieved.Moreover,the WBC count,ESR and CRP level were decreased to 9.01×109/L,50 mm/1 h and 6 mg/L respectively,while the hemoglobin level was increased to 109.7 g/L.After 1-year followup,the dosage of glucocorticoids was gradually decreased to 8 mg/d.In addition,his condition was controlled well with no skin lesions and fever,except for occasional arthralgia in the knees and hip.

Schnitzler syndrome;Urticaria;NLRP3

姚煦，Email：dryao_xu@126.com；王寶璽，Email：wangbx@vip.126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.011

2016-08-05）