孫 靜， 許 亮

(1.棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院呼吸內科， 山東 棗莊 277100 2.浙江省溫州市中心醫(yī)院呼吸內科， 浙江 溫州 214023)

噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對中重度穩(wěn)定期COPD患者T淋巴細胞炎性因子的影響

孫 靜1， 許 亮2

(1.棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院呼吸內科， 山東 棗莊2771002.浙江省溫州市中心醫(yī)院呼吸內科， 浙江 溫州214023)

目的探討研究噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者炎性因子、T淋巴細胞的影響。方法選擇2014年2月至2015年2月間于我院呼吸門診科就診的中重度穩(wěn)定期COPD患者80例，將所有患者隨機分為兩組，其中對照組患者40例行常規(guī)吸氧、化痰止咳治療，觀察組患者40例在對照組治療方法的基礎上給予噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松進行治療。對兩組患者經(jīng)過2周治療的臨床效果進行統(tǒng)計，并對比治療前后血清炎性因子[白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、血清中T淋巴細胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)以及肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)水平的變化。結果觀察組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。兩組患者治療后IL-8、TNF-α值同治療前相比顯著降低(P<0.05)，觀察組患者治療后IL-8、TNF-α值顯著低于對照組患者(P<0.05)。兩組患者治療后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴細胞較治療前升高，而CD8+較治療前下降(P<0.05)。觀察組患者治療后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴細胞同對照組相比較高，而CD8+相比較低(P<0.05)。兩組患者經(jīng)過2周的治療后肺功能均有改善，且觀察組患者改善優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。結論噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療中重度穩(wěn)定期COPD患者能夠有效的改善患者的肺功能，降低炎性因子水平，增強免疫能力。

噻托溴銨； 慢性阻塞性肺疾??； T淋巴細胞; 炎性因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上一種常見的疾病，具有發(fā)病率高、致死率高的特點，呈進行性發(fā)展，并伴有肺和氣道對有害氣體和顆粒導致慢性炎癥反應的增加[1]。COPD的發(fā)病機制目前還沒有得到完全闡明，但有害氣體刺激氣道導致的持續(xù)性炎癥反應是主要發(fā)病機制的觀點已經(jīng)得到了廣泛的認同。大量的研究表明，T淋巴細胞亞群同COPD的發(fā)病存在一定的相關性，機體的免疫功能會由于COPD的反復發(fā)作而降低，而免疫功能的下降又會增加患者呼吸道感染的幾率[2,3]。為研究噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松干預COPD的治療情況，本研究對于我院呼吸門診科接受噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松的中重度穩(wěn)定期COPD患者的T細胞亞群變化、炎性因子水平以及肺功能改善情況進行了重點研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2014年2月至2015年12月間于我院呼吸門診科就診的中重度穩(wěn)定期COPD患者80例，將所有患者隨機分為兩組。對照組患者40例，男性22例，女性18例，年齡56～79歲，平均(69.92±6.03)歲；病程1～18年，平均(8.63±5.22)年。觀察組患者40例，男性23例，女性17例，年齡57～80歲，平均(68.87±6.23)歲；病程1～18年，平均(8.27±5.35)年。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標準:參照WHO和NHLBI于2011年公布的《COPD全球防治指南》中的診斷標準。納入標準：①所有患者均符合中重度穩(wěn)定期COPD的診斷標準，即FEV1%大于30%且小于80%，F(xiàn)EV1/FVC小于70%，其中中度58例，重度22例。②年齡56～80歲。③規(guī)律家庭氧療。排除標準：①意識模糊、昏迷或者嚴重的呼吸困難需使用機械通氣者；②其他疾病導致的呼吸困難；③精神疾病；④嚴重的肝腎功能衰竭；⑤患有免疫缺陷性疾病及3個月內使用免疫抑制劑者。

1.3治療方案:對照組患者采取常規(guī)西醫(yī)治療方案，包括常規(guī)吸氧、化痰止咳等。觀察組患者在采取常規(guī)西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上給予噻托溴銨粉霧劑(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20090279)18μg以及沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo Wellcome production，注冊證號 H20090240)50/250μg進行治療。治療時間為12個月，并在治療后第3、6個月進行隨訪。兩組患者在治療期間若病情出現(xiàn)加重，可給予適量沙丁胺醇氣霧劑進行緩解。

1.4觀察指標:采集兩組患者治療前后血清炎性因子[白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、血清T淋巴細胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)以及測定肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)水平的變化。使用流式細胞儀對兩組患者的血清T淋巴細胞進行采集和檢測，并建立CD8+CD4-、CD4+CD8-、CD4-CD8-、CD4+CD8+散點圖，計算CD4+/CD8+并對其表達情況進行分析[4,5]。與治療前和治療結束后取患者晨起空腹靜脈血3mL，600g條件下離心5min，對其血清TNF-α、IL-8進行測定。使用Sigma ELISA試劑盒，按照使用說明書上的操作步驟對患者TNF-α、IL-8進行酶聯(lián)免疫測定。使用日本捷斯特hi-801肺功能儀檢測患者FEV1、FVC、FEV1/FVC。

2 結 果

2.1兩組患者治療前后TNF-α、IL-8水平變化:兩組患者治療前的TNF-α、IL-8水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而治療后的TNF-α、IL-8水平均得到降低，其中對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組差異具統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者TNF-α、IL-8水平同對照組患者相比下降明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后TNF-α、IL-8水平變化

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較#P<0.05

2.2兩組患者治療前后血清中T淋巴細胞比較：兩組患者在接受治療前的T細胞水平相近，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清中CD4+和CD4+/CD8+T淋巴細胞較治療前升高，而CD8+T淋巴細胞較治療前下降(P<0.05)。觀察組患者治療后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴細胞同對照組相比較高，而CD8+相比較低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清中T淋巴細胞比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3兩組患者治療前后肺功能情況比較：兩組患者治療前后肺功能比較如表3所示。兩組患者接受治療前肺功能差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前升高，其中對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而觀察組差異具統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC較對照組顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討 論

COPD確切的發(fā)病機制尚未研究透徹，目前普遍認為慢性炎癥是COPD的主要發(fā)生和發(fā)展機制，肺功能下降是主要標志，其氣流受限不完全可逆，并呈進行性發(fā)展[6]。有研究表明，炎性細胞因子TNF-α、IL-8始終貫穿于COPD患者的氣道炎癥之中，因此能夠作為一種評價患者氣道炎癥嚴重程度的指標[7]。

COPD的炎癥病變主要存在于肺實質和細支氣管。由于成熟的T淋巴細胞表面會表達CD3+，因此可以通過檢測CD3+來確定參與免疫應答的T淋巴細胞的總數(shù)[8]；按照T淋巴細胞表型的不同，將其分為CD4+和CD8+兩大亞群。CD4+分子能夠輔助B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，誘導抑制T細胞功能，為輔助型T淋巴細胞；CD8+是抗腫瘤、抗感染細胞，其主要作用是滅殺靶抗原，且能夠抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，為細胞毒性T淋巴細胞，但其數(shù)目過高會對機體造成損傷；CD4+和CD8+通過動態(tài)的平衡形成T淋巴細胞網(wǎng)絡，而CD4+/CD8+是評價機體免疫細胞平衡的一種重要指標[9]。研究表明，COPD的發(fā)生和發(fā)展同T細胞亞群失常密切相關，患者肺功能同CD4+和CD8+呈負相關，而其氣流受限程度也同T淋巴細胞浸潤呈負相關。

COPD的發(fā)生發(fā)展過程中炎性因子起著重要的作用，TNF-α是一種由T淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞分泌的炎性因子，能誘導中性粒細胞趨化，啟動炎性反應、組織纖維化和血管生成，引起氣道炎癥和氣道高反應性，從而促進COPD的發(fā)生[10]。IL-8是一種多功能炎性介質，可以促進炎性細胞趨化和調節(jié)血清中的相關炎性狀態(tài)[11]。研究表明，在COPD加重期患者的血清中TNF-α、IL-8水平會升高。所以COPD患者的血清炎性因子水平能夠作為一種間接反映病情嚴重程度的指標，為觀察患者的療效、監(jiān)測患者病情、判斷預后提供有力的支持[12]。

乙酰膽堿能夠通過激動M膽堿受體，促使炎癥介質的釋放，從而導致炎癥反應。噻托溴銨能夠拮抗氣道M3受體，進而阻斷M膽堿受體誘導的炎癥反應，起到擴張支氣管的作用[13]。沙美特羅替卡松具有強大的擴張支氣管的作用，且由于能夠阻止中性粒細胞活化而兼存抗炎的效果。研究表明，兩者聯(lián)合應用用于治療COPD，能夠顯著增加沙美特羅替卡松改善患者肺功能、生活質量和運動耐量的效果。

本研究聯(lián)合使用噻托溴銨、沙美特羅替卡松用于治療中重度穩(wěn)定期COPD患者結果表明。觀察組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。兩組患者治療后IL-8、TNF-α值同治療前相比顯著降低(P<0.05)，觀察組患者治療后IL-8、TNF-α值顯著低于對照組患者(P<0.05)。兩組患者治療后血清中CD4+和TCD4+/CD8+淋巴細胞較治療前升高，而CD8+較治療前下降(P<0.05)。觀察組患者治療后血清中CD4+和T CD4+/CD8+淋巴細胞同對照組相比較高，而CD8+相比較低(P<0.05)。兩組患者經(jīng)過2周的治療后肺功能均有改善，且觀察組患者改善優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。說明噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療中重度穩(wěn)定期COPD患者能夠有效的改善患者的肺功能，降低炎性因子水平，增強免疫能力。

[1] Fabbri LM, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD: 2003 update[J].European Respiratory Journal, 2003, 22(1):1～2.

[2] 侯小華,張秀華,曹書華.噻托溴銨聯(lián)合舒利迭對老年中重度COPD患者臨床癥狀積分及肺功能的影響[J].中國老年學,2012,32(7):1503～1504.

[3] Magnussen H, Disse B, Rodriguezroisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD[J].New England Journal of Medicine, 2014, 371(14):1285～1294.

[4] Criner GJ, Connett JE, Aaron SD, et al. Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD[J].New England Journal of Medicine, 2014, 370(23):2201～2210.

[5] 張梅香,鄧年根,曹凌.聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松及噻托溴銨對COPD患者肺功能的改善作用[J].中國老年學,2012,32(10):2143～2145.

[6] 顧文超,周新,袁亞平,等.吸入噻托溴銨對COPD患者肺功能和運動耐量的影響[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2008,28(9):1115～1118.

[7] 姜鋒,李曉明,張慶.國產(chǎn)噻托溴銨粉吸入劑對穩(wěn)定期中重度COPD患者的臨床療效[J].中國老年學,2012,32(3):506～508.

[8] Smith BM, Austin JH, Jr NJ, et al. Pulmonary emphysema subtypes on computed tomography: the MESA COPD study[J].American Journal of Medicine, 2014, 127(1):7～23.

[9] 黃壯志,羅寧,譚世繁,等.BIPAP無創(chuàng)通氣聯(lián)合納洛酮治療COPD急性加重期合并肺性腦病臨床觀察[J].醫(yī)學理論與實踐,2015,28(1):53～54.

[10] 陸燕芳.哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星治療COPD急性加重期的臨床療效及安全性分析[J].醫(yī)學理論與實踐,2015,28(22):3072～3074.

[11] 謝勇.布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入救治COPD急性加重期臨床效果[J].中國實用醫(yī)藥,2015,10(7):165～166.

[12] Dickens C,Katon W, Blakemore A, et al.Complex interventions that reduce urgent care use in COPD: a systematic review with meta-regression[J].Respiratory Medicine, 2014, 108(3):426～437.

[13] 王春艷.氧驅霧化吸入噻托溴銨聯(lián)合鹽酸氨溴索治療老年COPD急性加重期的臨床療效[J].國際呼吸雜志,2015,35(11):815～818.

EffectofTiotropiumcombinedwithShahMetteLoTikasononTlymphocyteandInflammatoryFactorsinpatientswithModeratetoSevereStableCOPD

SUNJing,XUMaozhen,RENMeijing,etal

(ZaozhuangMiningGroupHospitalinShandong,ShandongZaozhuang277100,China)

Objective: To investigate the effect of tiotropium and Shah Mette Lo Tikason on inflammatory factors and T lymphocytes in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsBetween February 2014 to February 2015 in our hospital respiratory outpatient department visits moderately severe plateau, 80 cases of COPD patients, all patients were randomly divided into two groups, the control group, 40 patients with routine western medicine treatment, the observation group 40 cases in the control group was given on the basis of the treatment. Consult for the occasional bromide combined salmeterol assigned for treatment. After 2 weeks treatment, and compared before and after treatment serum inflammatory factors [interleukin 8 (IL - 8) tumor necrosis factor alpha] (TNF alpha) in serum T lymphocytes (CD4 + CD8 +, CD4 + / CD8 +) and pulmonary function (FEV1, FVC FEV1 / FVC) level changes.ResultsThe clinical curative effect of observation group patients was significantly better than the control group patients (P < 0.05).Two groups after treatment in patients with IL - 8, TNF alpha value significantly reduced compared with before treatment (P < 0.05), the observation group after treatment in patients with IL - 8, TNF alpha value was significantly lower than the control group patients (P < 0.05).In the two groups after treatment in patients with serum CD4 + and CD4 + / CD8 + T lymphocytes was increased, the and falling CD8 + than before treatment (P < 0.05).Observation group of patients after treatment serum CD4 + and CD4 + / CD8 + T lymphocytes was higher than the control group, and CD8 + phase is lower (P < 0.05).Two groups of patients after two weeks of lung function were improved after treatment, improve is better than that of control group and observation group patients (P < 0.05).ConclusionThe seconds for the occasional bromide combined salmeterol calzone treatment period of COPD patients can effectively improve the patient's lung function, lower levels of inflammatory cytokines, enhance immunity.

Thiamethoxam bromide; Chronic obstructive pulmonary disease; T lymphocyte; Inflammatory factors

1006-6233(2017)11-1772-05

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃，(編號：2015KYB365)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.004