張錦賜++黎有東

【關鍵詞】腎?。桓吣蛩嵫Y；治療機理

中圖分類號：R446.7 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.023

隨著我國人民生活水平的提高，居民高尿酸血癥患病率也較高（13.8%～23.5%）[1]。腎臟是高尿酸血癥最易損害的靶器官之一，高尿酸血癥患者合并慢性腎臟病者達30.0%，尸解證實高尿酸血癥患者90%～100%有腎損害[2]，尿酸性腎病已成為嚴重危害人民健康的常見病多發(fā)病。近年其治療機理取得了長足的進展，治療效果明顯提高，本文就尿酸性腎病的治療機理及臨床研究進展進行綜述。

1 降低血尿酸水平

尿酸性腎病為機體嘌呤代謝異常，使血尿酸分泌過多或腎臟排泄降低，尿酸結晶沉積于腎間質及髓質，刺激局部引起腎小管間質發(fā)生化學炎性反應，導致淋巴細胞、單核細胞、漿細胞浸潤及纖維化，使腎血流降低，引起腎功能損害[2～3]。高尿酸血癥是腎病最重要的生化基礎和最直接病因，降低血尿酸水平是治療尿酸性腎病的關鍵。由于腎功能對尿酸的排泄影響較大，臨床上常以肌酐清除率（Ccr）來校正，根據(jù)Cua（尿酸清除率）/Ccr比值對高尿酸血癥進行分型，>10%為尿酸生成過多型，用別嘌呤醇、非布索坦等抑制尿酸合成藥物治療；<5%為尿酸排泄不良型，用苯溴馬隆、丙磺舒、尿酸酶等促進尿酸排泄的藥物治療；5%～10%為混合型，聯(lián)合應用抑制尿酸合成藥物及促尿酸排泄藥物治療。若合并高血壓、高甘油三酯血癥則分別加用氯沙坦、非諾貝特，在降血壓、降血脂的同時，還可加強降血尿酸的效果[2]。

中醫(yī)藥在降低血尿酸、保護腎功能、減輕西藥副作用方面具有獨特作用。江蘇省中醫(yī)院研制的痛風清顆粒（由萆薢、土茯苓、秦艽、車前子、生地、百合、丹參等組成）用于治療尿酸性腎病，能明顯降低血尿酸（P<0.05），臨床總有效率達80%以上；對尿酸性腎病大鼠的研究表明，痛風清顆粒能明顯減輕腎小管擴張、腎小管上皮細胞壞死、管周炎細胞浸潤、結締組織增生、尿酸鹽沉積、腎小球萎縮等病理改變[4]。上海中醫(yī)藥大學的降尿酸方（由黃柏、秦皮、肉桂、桑寄生等組成）能使血尿酸明顯下降（P<0.05），效果與苯溴馬隆相當。對尿酸性腎病小鼠觀察發(fā)現(xiàn)降尿酸方能明顯減少腎間質炎性細胞浸潤，減輕腎近曲小管上皮細胞腫脹及變性，進一步研究表明其是通過抑制血清黃嘌呤氧化酶的生物合成，上調腎臟尿酸轉運蛋白rOAT1、rOAT3表達，下調腎臟尿酸轉運蛋白rURAT1表達，調節(jié)尿酸的分泌與轉運，以增加腎臟對尿酸鹽的排泄和抑制腎臟對尿酸鹽的重吸收而降低血尿酸水平[5]。

2抗炎作用

尿酸刺激腎小管間質發(fā)生化學炎性反應在尿酸性腎病中起重要作用。研究表明細胞因子（CK）是由免疫細胞和非免疫細胞合成及分泌的高活性的蛋白質，是細胞發(fā)育、免疫應答、炎性反應中細胞相互作用的信息分子，其中最重要的是白細胞介素1（IL1）、白細胞介素6（IL6）、細胞間黏附分子1（ICAM1）、血管細胞黏附分子（VCAM1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、環(huán)氧化酶2（COX2）及核轉錄因子κB（NFκB）等。在尿酸性腎病中，尿酸鹽結晶沉積于腎間質及腎小管引起炎癥，致使轉化生長因子（TGF）表達增多，刺激中性粒細胞趨化至尿酸晶體沉積部位引起炎癥反應，造成腎臟損傷和纖維化形成[6～7]。

臨床觀察表明，北京中醫(yī)藥大學研制的秦苓液（由山茱萸肉10 g、秦皮15 g、土茯苓15 g、黃柏15 g、威靈仙30 g、赤芍15 g等藥物組成）[8]、南京中醫(yī)藥大學的萆薢除痹湯（由萆薢、稀薟草、車前子、玉米須、澤瀉、蒼術、制大黃、黃柏、片姜黃、川牛膝、地黃、甘草組成）[9]、蘭州大學第一醫(yī)院的復方萆薢湯（由萆薢、土茯苓、薏苡仁、巴戟天、秦皮等組成）[10]、成都中匯有限公司生產(chǎn)的痛風定膠囊（由秦艽、黃柏、延胡索、赤芍、川牛膝、澤瀉、車前子、土茯苓等組成）[11]均能明顯降低血尿酸、肌酐、尿素氮及尿蛋白水平，緩解關節(jié)疼痛，對尿酸性腎病總有效率為83.1%～96.6%，高于別嘌呤醇、非布索坦等對照組，且復發(fā)率較低。病理觀察發(fā)現(xiàn)這些方藥能明顯減輕腎集合管蛋白管型沉積和嘌呤沉積，減輕尿酸性腎病模型大鼠腎間質炎癥，減少中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等炎性細胞浸潤，減輕腎小管腫脹、變性壞死及腎小球損傷等。進一步研究結果表明，秦苓液、痛風定膠囊、萆薢除痹湯能明顯降低尿酸性腎病大鼠腎組織TNFα、NFκB、MCP1、ICAM1、VCAM1水平，抑制這些因子導致的炎癥反應而保護腎功能[8～11]。

槲皮素廣泛存在于石槲、桑葉等植物中，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。槲皮素能加快血尿排泄量，顯著降低大鼠血清和尿液中尿酸水平，其效果與別嘌呤醇相當。免疫電鏡發(fā)現(xiàn)槲皮素和別嘌呤醇均能顯著下調模型組大鼠腎臟中NOD樣受體蛋白3（NLRP3）、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶（Caspase1）、Toll樣受體2（TLR2）、TLR4基因表達[12]，抑制IL1β和IL18等炎癥因子的生成，緩解腎臟炎癥反應及減輕腎損傷。萆薢水提物——薯蕷皂苷能上調有機陰離子轉運體1（OAT1）、尿酸轉運因子1（URAT1）的表達而促進尿酸排泄；上調有機陽離子轉運體2（OCT2）的表達以降低血清肌酐水平，進一步研究表明通過降低PI3K/AKT/mTOR磷酸化，減少NLRP3表達，進而起到減輕炎癥反應的作用[13～14]。這些調節(jié)信號系統(tǒng)可能是研究治療尿酸性腎病的分子機制的新靶點。

3抗氧化作用

活性氧（ROS）可對腎組織造成損傷，高尿酸、高血糖狀態(tài)下，腎組織中ROS產(chǎn)生過多，刺激腎小球系膜細胞增殖，血管通透性增加，腎小球肥大和硬化[2，15]。上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院用降尿酸方[留行子10 g、白芥子10 g、車前子10 g、粉萆薛15 g、威靈仙10 g、生山楂10 g、生大黃5 g（后下）][16]及復方矢志方[冬葵子、王不留行子、白芥子各15 g，車前子30 g（包煎）][17]、北京中醫(yī)藥大學的復方青秦液（由青蒿、秦艽、山萸肉、土茯苓、川萆解、秦皮、車前子、蘇木等組成）[18]、復方丹參川芎嗪注射液[19]治療尿酸性腎病，能顯著降低患者的血尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白水平，臨床總有效率為71.3%～94.4%，高于別嘌呤醇、非布索坦對照組的45.71%～64.4%。動物實驗證明，降尿酸方通過提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、清除氧自由基；復方矢志方通過降低血清丙二醛（MDA）、抗氧化能力（TAOC）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物水平（AOPP），提高SOD活性，清除或抑制氧自由基，改善尿酸性腎病患者氧化應激狀態(tài)，保護腎臟功能。endprint

復方丹參川芎嗪注射液是由中藥丹參、川芎中的活性成分丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA，TⅡA）、川芎嗪（tetramethlpyrazine）制成，動物實驗證明，川芎嗪能減少腎內前列腺素、血管緊張素的合成，改善腎血流，抑制炎癥反應和改善足細胞融合，增加促進氧自由基的清除，對急性腎功能損傷有保護作用[20]。丹參酮ⅡA通過提高TAOC，增強谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPX）、SOD活性，使氧自由基水平降低，減少尿蛋白，改善腎功能[21]。大黃（青海產(chǎn)唐古特大黃）水提取物（含生藥1 g/ml）能顯著降低大鼠血尿酸、尿素氮及肌酐水平，病理觀察發(fā)現(xiàn)其能夠減少痛風性腎病模型大鼠腎小管內尿酸鹽結晶及炎性細胞浸潤，認為這結果是通過降低血清內皮素水平，提升內皮型一氧化氮合成酶活性來實現(xiàn)的[22]。

4改善腎臟血流狀態(tài)

前瞻性隊列研究表明，血清尿酸水平與高血壓的發(fā)生呈正相關，高尿酸血癥患者多數(shù)伴高血壓、高脂血癥，三者疊加作用可加快動脈粥樣硬化的進程[23]。病理觀察發(fā)現(xiàn)尿酸的化學刺激可引起動脈粥樣硬化和腎動脈狹窄，腎血管平滑肌細胞增生，膜擴張和基底膜逐漸增厚導致腎小球毛細血管發(fā)生阻塞，系血管床阻力增加、毛細血管腔變窄，前向阻力增加，舒張期血流相對減少[24]。此外，尿酸能激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），使血漿腎素水平升高，導致腎臟局部的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）高表達[18]。研究表明丹參川芎嗪注射液可提高患者血清6酮前列腺素F1a（6KetoPGF1a）水平，降低血栓素（TXB）、內皮素（ET）水平，改善患者血液高凝狀態(tài)，保護血管內皮功能[19]。血小板反應蛋白1（TSP1）是一種內源性的強烈抑制血管生成因子，尿酸性腎病大鼠腎臟TSP1高表達導致微血管丟失，并且缺氧誘導因子1α（HIF1α）明顯升高，說明尿酸性腎病大鼠腎存在缺氧狀態(tài)，給予纈沙坦干預后，大鼠腎組織TSP1、HIF1α表達明顯下調，減少微血管丟失，改善腎臟缺氧狀態(tài)，從而起到保護腎臟的作用[25]。

5抗腎組織纖維化

腎小管間質纖維化是尿酸性腎病最早出現(xiàn)的病理變化之一，表現(xiàn)為腎小管/間質損傷和細胞外基質過度沉積[26]。在腎小管上皮細胞損傷、凋亡、增殖、表型轉化及纖維化過程中，轉化生長因子β1（TGFβ1）表達增高發(fā)揮了核心作用[27]。武漢大學人民醫(yī)院[28]用威草膠囊（由威靈仙、草決明、生首烏、益母草、金錢草、生大黃、山楂、黃芪、白術、杜仲、枸杞、萆薢、茯苓、陳皮共14味中藥組成）治療尿酸性腎病后，患者血尿酸、尿素氮、β2微球蛋白、24 h尿蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、載脂蛋白B均較治療前降低，總有效率為91.7%，高于別嘌呤醇、非布索坦對照組的68.8%。病理切片發(fā)現(xiàn)腎間質尿酸鹽結晶沉積和炎性細胞浸潤、腎小管的萎縮率、間質纖維化率明顯減輕。動物實驗表明威草膠囊能使尿酸性腎病大鼠的組織α平滑肌肌動蛋白（αSMA）、NFκB、結締組織生長因子（CTGF）的表達下降，肝細胞生長因子（HGF）表達升高，抑制腎小管和腎間質的上皮細胞表型轉化[29] 。南京中醫(yī)藥大學[30]的研究發(fā)現(xiàn)，大黃附子湯（大黃、附子、細辛按3∶4∶1配制）能明顯降低高尿酸性腎病大鼠的血尿酸、尿素氮及肌酐水平，電鏡、光鏡觀察發(fā)現(xiàn)大鼠腎小管/間質損傷均有所改善，腎小管損傷指數(shù)降低，纖維化面積減少。這些結果是通過降低腎組織cJun氨基末端激酶磷酸化（pJNK）、B細胞淋巴瘤基因2磷酸化（pBcl2）、半胱天冬酶3（Caspase3）以及TGFβ1蛋白表達下調，調節(jié)腎組織JNK/Bcl2信號通路，減少腎組織內TGFβ1表達和腎小管上皮細胞凋亡，改善腎間質纖維化，最終延緩尿酸性腎病的進展。

以往的研究證實，別嘌呤醇是阻斷次黃嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸生成從而降低尿酸水平的藥物。而陳敢等人[31]的研究發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇除能降低尿酸性腎病大鼠的血壓、尿酸水平外，還能減輕腎小管擴張、間質增寬程度及膠原在間質沉積程度，腎小管上皮細胞結構改善，能抑制或延緩高尿酸血癥所致腎小管上皮細胞轉分化及腎間質纖維化進程。從中藥丹參提煉出的丹參酮ⅡA通過下調腎臟組織基質金屬蛋白酶9（MMP9）、金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP1）、血小板源性生長因子D（PDGFD）的表達，上調血紅素加氧酶1（HO1）蛋白表達，抑制分化抑制因子（Id1）及小窩蛋白1（Cav1）表達，調控成纖維細胞生長因子23Klotho軸，從而逆轉腎小管上皮細胞間充質轉分化（EMT），抑制血管鈣化、間質細胞增生、表型轉化，防止腎間質纖維化[32～33]。有研究表明足細胞在腎病、蛋白尿產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用，而丹參酮ⅡA能減少損傷足細胞pRac1/Cdc42表達量，改善足細胞肌動蛋白、足細胞骨架蛋白的分布及排列，抑制細胞凋亡，減輕腎臟超微結構，組織形態(tài)和功能的損傷，從而保護足細胞，減輕蛋白尿[20]。大黃能減少尿酸鹽在腎小管中沉積及炎性細胞浸潤，抑制腎臟結締組織生長因子（CTGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和環(huán)氧合酶2（COX2）的表達，提升腎組織中HGF的表達，從而減輕腎臟纖維化等損害，達到保護腎功能的目的[34～35]。

6 結語與展望

尿酸性腎病是危害人民健康的常見病多發(fā)病，其病因及大體病理雖已較為明確，但病理生理的調控機制還不太清楚。近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子、氧化因子、纖維化因子及血液流變學改變的分子調控機制在尿酸性腎病中起重要作用，調控這些因子可能是治療尿酸性腎病的發(fā)展方向。

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（收稿日期：2017-05-07修回日期：2017-03-28）

（編輯：潘明志）endprint