郭 穎,張 娟,蔡玉香,周寧娟,徐海軍,孫 新*

(1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科,西安 710032;2西安市兒童醫(yī)院新生兒科;*通訊作者,E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

布地奈德對(duì)呼吸道合胞病毒感染的哮喘小鼠肺損傷保護(hù)作用

郭 穎1,張 娟1,蔡玉香2,周寧娟1,徐海軍1,孫 新1*

(1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科,西安 710032;2西安市兒童醫(yī)院新生兒科;*通訊作者,E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

目的 觀(guān)察布地奈德對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)感染的哮喘小鼠模型肺部損傷的保護(hù)作用。 方法 6-8周齡雄性BALB/c小鼠36只,隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、布地奈德組,每組12只。模型組和布地奈德組用卵清蛋白腹腔注射致敏和霧化吸入激發(fā),建立小鼠哮喘模型,對(duì)照組用生理鹽水替代。于28,30,32 d,用RSV病毒液隔日滴鼻,連續(xù)3次,建立急性病毒感染哮喘模型。對(duì)照組用生理鹽水滴鼻。布地奈德組于27-33 d給予布地奈德霧化吸入,每日1次,每次30 min,第34天給予各組小鼠肺泡灌洗,收集支氣管肺泡灌洗液(BALF),計(jì)數(shù)BALF中的白細(xì)胞數(shù)目;制作肺組織的病理切片,HE染色光鏡觀(guān)察肺組織病理變化;免疫組化法觀(guān)察HMGB1、TLR4在肺組織中的表達(dá);ELISA檢測(cè)BALF與血清中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-13及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子。 結(jié)果 與對(duì)照組相比,模型組與布地奈德組小鼠BALF中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞升高(P<0.01)。與模型組相比,布地奈德組小鼠BALF中白細(xì)胞總數(shù)明顯降低(P<0.01),BALF及血清中細(xì)胞因子,嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-13水平降低(P<0.01)；IFN-γ、IL-2水平明顯增高(P<0.01)。肺組織病理結(jié)果顯示吸入布地奈德可減少小鼠肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),抑制HMGB1、TLR4在肺組織中的表達(dá)。 結(jié)論 布地奈德可減輕RSV感染的哮喘小鼠氣道炎癥,吸入布地奈德對(duì)于RSV感染的哮喘小鼠具有一定的治療作用。

布地奈德; 支氣管哮喘; 卵清蛋白; 肺損傷; 小鼠

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。研究證明,無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家,呼吸道合胞病毒(RSV)是嬰幼兒下呼吸道感染最重要的病毒病原[2,3]。吸入糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是哮喘最有效安全的治療。布地奈德是一種抗炎作用較強(qiáng)的吸入用糖皮質(zhì)激素,其脂溶性差,但對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力較強(qiáng),同時(shí)具有較高的肝臟首過(guò)代謝效應(yīng),使進(jìn)入體循環(huán)的藥量明顯減少,上述特點(diǎn)決定了布地奈德具有較強(qiáng)的局部抗炎作用[4]。在哮喘的治療中,布地奈德臨床應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛,但是布地奈德基礎(chǔ)研究較少。本實(shí)驗(yàn)研究觀(guān)察吸入布地奈德對(duì)于RSV感染的哮喘小鼠模型肺組織炎性因子的影響。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞株、主要試劑及儀器

卵清蛋白OVA購(gòu)自美國(guó)Sigma公司,布地奈德購(gòu)自澳大利亞AstraZeneca公司,呼吸道合胞病毒A亞型來(lái)源于(首都兒科研究所),空壓霧化器購(gòu)自歐姆龍大連有限公司。

1.2 病毒的細(xì)胞培養(yǎng)

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

8周齡SPF級(jí)BALB/c雄性小鼠(生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(軍)2012-0007)36只,體質(zhì)量(20±2)g,購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,飼養(yǎng)于第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部動(dòng)物房,隨機(jī)分為3組,每組12只,分別為對(duì)照組、模型組、布地奈德組,用不含OVA的顆粒飼料喂養(yǎng),自由飲水。整個(gè)過(guò)程遵守《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》。

1.4 模型的建立

實(shí)驗(yàn)第0,7,14天給予模型組、布地奈德組小鼠腹腔注射致敏液0.2 ml進(jìn)行致敏。對(duì)照組小鼠采用僅含有Al(OH)3粉末的生理鹽水溶液,注射部位及劑量與實(shí)驗(yàn)組相同。實(shí)驗(yàn)第21-28天給予模型組、布地奈德組霧化液激發(fā)。方法是將模型組和布地奈德組小鼠放在5 L自制的密閉容器中,使小鼠暴露在1% OVA氣霧中,每日1次,每次30 min。第29,31天每日給予上述1%OVA霧化;第28，30，32天給予體積100 μl RSV上清液鼻腔滴入,共3次。待滴鼻第4天小鼠出現(xiàn)毛發(fā)豎立、無(wú)光澤,煩躁不安或精神萎靡,顫動(dòng)或點(diǎn)頭、咳嗽及呼吸加深、節(jié)律性收腹樣喘促等陽(yáng)性反應(yīng),表明RSV感染小鼠模型建立成功。對(duì)照組以生理鹽水代替OVA霧化激發(fā)和鼻腔滴入,頻次及時(shí)間同上。布地奈德組于實(shí)驗(yàn)第27-33天采用布地奈德霧化吸入(布地奈德1 mg溶于注射用水中霧化,每次吸入30 min,每天1次)，其他二組均采用等量生理鹽水代替布地奈德霧化。

1.5 血清中細(xì)胞因子檢測(cè)

在末次激發(fā)后處死小鼠,立即摘眼球取血,4 ℃、5 000 r/min,離心10 min獲取血清。用自制穿刺針進(jìn)行氣管插管并固定,用0.8 ml PBS溶液進(jìn)行支氣管肺泡灌洗,將回抽的BALF于4 ℃,2 500 r/min,離心5 min,收集上清液[6]。ELISA試劑盒檢測(cè)小鼠血清和BALF中各種因子(IFN-γ、IL-2、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-13)。具體步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 肺組織標(biāo)本制備

取新鮮左肺,將小鼠肺組織制成4 μm厚的切片,分別給予蘇木精-伊紅染色和免疫組化分析,觀(guān)察支氣管壁的形態(tài)學(xué)改變及肺組織中高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、Toll樣受體4(TLR4)的表達(dá)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,符合正態(tài)分布且方差齊者,多組間比較采用One-Way ANOVA法,組間兩兩比較采用LSD法;數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布者,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn),組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RSV與Hep-2細(xì)胞孵育后的變化

RSV感染細(xì)胞后,24 h后出現(xiàn)細(xì)胞變圓、拉長(zhǎng)及融合現(xiàn)象,48-96 h后細(xì)胞病變明顯,鏡下可見(jiàn)細(xì)胞邊界不清,病變細(xì)胞相互融合呈“多核巨細(xì)胞”的合胞體(見(jiàn)圖1)。

2.2 肺組織病理變化

肺組織HE染色顯示,對(duì)照組小鼠氣道周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)較少,肺泡壁完整,模型組小鼠肺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多,肺泡腔明顯狹窄,肺泡壁斷裂,布地奈德組小鼠肺組織炎癥較模型組明顯減輕,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少,偶見(jiàn)肺泡壁斷裂及管腔狹窄(見(jiàn)圖2)。

A.正常Hep-2細(xì)胞 B.接種RSV第5天的Hep-2細(xì)胞圖1 Hep-2細(xì)胞感染RSV病毒前后變化Figure 1 Changes of Hep-2 cells before and after infected with RSV virus

A.對(duì)照組 B.模型組 C.布地奈德組圖2 不同組肺組織HE染色結(jié)果 (×200)Figure 2 HE staining of lung tissue in three groups (×200)

2.3 肺組織免疫組化法檢測(cè)小鼠肺組織HMGB1表達(dá)

免疫組化法檢測(cè)各組小鼠肺組織HMGB1、TLR4的表達(dá),結(jié)果顯示,對(duì)照組HMGB1、TLR4表達(dá)較弱;模型組HMGB1、TLR4表達(dá)較強(qiáng);布地奈德組HMGB1、TLR4表達(dá)較哮喘組減弱;深棕黃色為HMGB1、TLR4表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞(見(jiàn)圖3,4)。

A. 對(duì)照組 B.模型組 C.布地奈德組圖3 肺組織免疫組化法檢測(cè)HMGB1表達(dá) (×400)Figure 3 Expression of HMGB1 in lung tissues by immunohistochemical staining (×400)

A.對(duì)照組 B.模型組 C.布地奈德組圖4 肺組織免疫組化法檢測(cè)TLR4的表達(dá) (×400)Figure 4 Expression of TLR4 in lung tissues by immunohistochemical staining (×400)

2.4 BALF的炎癥細(xì)胞變化

與對(duì)照組小鼠相比,模型組小鼠BALF中白細(xì)胞總數(shù)明顯升高(P<0.01),主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的升高;布地奈德組小鼠BALF中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞明顯降低(P<0.01,見(jiàn)圖5)。

與對(duì)照組相比較,**P<0.01;與模型組比較,#P<0.05,##P<0.01圖5 小鼠肺泡灌洗液中白細(xì)胞及其分類(lèi)計(jì)數(shù)比較 (n=12)Figure 5 Comparison of leukocyte in bronchoalveolar lavage fluid of mice between three groups (n=12)

2.5 各組小鼠血清與BALF中IFN-γ、IL-2的檢測(cè)結(jié)果

與對(duì)照組相比,模型組小鼠血清和BALF中IFN-γ、IL-2水平明顯降低(P<0.01),與模型組比較,布地奈德組IFN-γ、IL-2明顯升高(P<0.01)。(見(jiàn)圖6、圖7)。

與對(duì)照組比較,***P<0.001;與模型組比較,##P<0.01圖6 各組小鼠血清和肺泡灌洗液中IFN-γ含量 (n=12)Figure 6 Comparison of levels of IFN-γ content in serum and bronchoalveolar lavage fluid of mice between three groups (n=12)

2.6 各組小鼠血清中嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-13含量

與對(duì)照組相比,模型組小鼠血清和BALF中嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-13水平明顯升高(P<0.01),霧化吸入布地奈德可以降低哮喘小鼠嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與IL-13水平(P<0.01,見(jiàn)圖8,9)。

與對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01;與模型組比較,#P<0.05,##P<0.01圖7 各組小鼠血清和肺泡灌洗液中IL-2含量 (n=12)Figure 7 Comparison of IL-2 level in serum and bronchoalveolar lavage fluid of mice between three groups (n=12)

與對(duì)照組比較,***P<0.001;與模型組比較,##P<0.01,###P<0.001圖8 各組小鼠血清和肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子含量 (n=12)Figure 8 Comparison of eosinophil chemokines contents in serum and bronchoalveolar lavage fluid of mice between three groups (n=12)

與對(duì)照組比較,***P<0.001;與模型組比較,#P<0.05,###P<0.001圖9 各組小鼠血清和肺泡灌洗液中IL-13含量 (n=12)Figure 9 Comparison of IL-13 contents in serum and bronchoalveolar lavage fluid of mice between three groups (n=12)

3 討論

支氣管哮喘(bronchial asthma)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[7]。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明Th1和Th2在過(guò)敏性哮喘發(fā)生中扮演者不同的角色[8,9]。當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí),Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2、IL-12等,Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等,Th1細(xì)胞可引發(fā)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御應(yīng)答,減少炎癥反應(yīng),而Th2細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此許多學(xué)者認(rèn)為通過(guò)提高Th1細(xì)胞功能可達(dá)到抑制亢進(jìn)的Th2反應(yīng),從而達(dá)到預(yù)防和治療哮喘的目的。IFN-γ通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子表達(dá),激活單核細(xì)胞以及增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞活性等而參與哮喘反應(yīng)。IL-2刺激T淋巴細(xì)胞增值,促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞趨化,參與哮喘反應(yīng)。并且哮喘是一種以嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的氣道炎癥性疾病[10],嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子是組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的主要調(diào)解者,促炎細(xì)胞因子TNF-γ和Th2型細(xì)胞因子IL-4各自誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生,并且它們的組合具有顯著協(xié)同作用[11]。IL-13促進(jìn)IgE合成,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞活性,活化嗜酸性粒細(xì)胞。本實(shí)驗(yàn)證明給予RSV感染哮喘小鼠霧化吸入布地奈德傾向于抑制Th2型細(xì)胞反應(yīng)和增強(qiáng)Th1型細(xì)胞反應(yīng),最終促進(jìn)Th1/Th2比例趨向正常水平[12,13]。

HMGB1(high mobility group box 1)是一種肺組織高遷移率族蛋白,具有高度保守性,在氣道炎癥反應(yīng)中,作為一種免疫調(diào)節(jié)因子和炎性因子;Toll4(toll like receptors 4,TLR4)是一種重要的免疫識(shí)別受體,是連接獲得性免疫和天然免疫的媒介,參與啟動(dòng)和調(diào)節(jié)氣道炎癥過(guò)程[14]。本實(shí)驗(yàn)中證明吸入布地奈德可減少RSV感染的哮喘小鼠肺組織中HMGB1與TLR4,從而減少炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。

吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇(ICS)是控制哮喘癥狀的首選治療方法[15]。低劑量ICS治療可減少哮喘癥狀,增加肺功能,降低哮喘死亡的風(fēng)險(xiǎn)[16-19]。在治療哮喘的過(guò)程中,吸入布地奈德有效地改善了大量患者(包括兒童和成人)的氣道高反應(yīng)性,控制了咳嗽、喘息癥狀,明顯提高了患者的生活質(zhì)量[20，21]。布地奈德混懸液具有比其他同類(lèi)藥物更強(qiáng)的局部抗炎作用。吸入后穿過(guò)細(xì)胞膜,與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的激素受體結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞核起到抗炎作用,未與激素受體結(jié)合的布地奈德形成免疫復(fù)合物,可再次進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮抗炎作用,從而加強(qiáng)了局部抗炎效果[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,霧化吸入布地奈德使RSV感染的哮喘小鼠肺組織中HMGB1與TLR4降低,可降低RSV感染的哮喘小鼠血清和BALF中炎細(xì)胞總數(shù)、在一定程度上誘導(dǎo)RSV感染的哮喘小鼠分泌Th1細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2上調(diào),降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及IL-13,減輕哮喘小鼠氣道炎癥,通過(guò)本次試驗(yàn)更加深入和具體地證明吸入布地奈德對(duì)RSV感染的哮喘疾病的抗炎作用及對(duì)恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞平衡中的調(diào)節(jié)作用,為臨床應(yīng)用布地奈德控制RSV感染加重的哮喘疾病提供更加深入的依據(jù)。

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Protectiveeffectofbudesonideonlunginjuryinducedbyrespiratorysyncytialvirusinasthmaticmice

GUOYing1,ZHANG Juan1,CAI Yuxiang2,ZHOU Ningjuan1,XU Haijun1,SUN Xin1*

(1DepartmentofPediatrics,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;2DepartmentofNeonatology,Children’sHospitalofXi’an;*Correspondingauthor,E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo explore the protective effect of budesonide on lung injury induced by respiratory syncytial virus(RSV) in asthmatic mice.MethodsThirty-six male BALB/c mice aged 6-8 weeks were randomly divided into control group, model group, and budesonide group(n=12 in each group). The mice in model group and budesonide group were intraperitoneally injected with OVA for sensitization and atomization inhalation to establish the model of asthma. The mice in control group were given normal saline. At day 28, 30,32, RSV virus was given intranasally every other day to establish an acute viral infection model. The mice in control group were treated with saline. The mice in budesonide group were given budesonide inhalation for 30 min once a day at day 27-33, and the bronchoalveolar lavage fluid(BALF) was collected to count the white blood cells in BALF at day 34. The pathological changes of lung tissues were observed by HE. The expression of HMGB1 and TLR4 in lung tissue was observed by immunohistochemical method. The expression of cytokine IFN-γ, IL-2, IL-13 and eosinophil chemokines in BALF and serum was detected by ELISA.ResultsCompared with control group, the number of eosinophils, neutrophils and macrophages in the BALF increased in model group and budesonide group(P<0.01). Compared with model group, the total number of leukocytes in BALF was significantly decreased in budesonide group(P<0.01), the levels of cytokines, eosinophil chemokines and IL-13 in BALF and serum were decreased(P<0.01), while IFN-γ and IL-2 levels were significantly increased(P<0.01). Pathological results of lung tissue showed that the inflammatory cell infiltration decreased in budesonide group and the expression of HMGB1 and TLR4 in lung tissue was inhibited.ConclusionBudesonide can reduce the airway inflammation in children with RSV infection and inhaled budesonide has a certain therapeutic effect in RSV-infected asthmatic mice.

budesonide; bronchial asthma; ovalbumin; lung injury; mice

郭穎，女，1979-05生，碩士，住院醫(yī)師

2017-06-25

R562.25

A

1007-6611(2017)11-1135-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.11.010