王 凱 楊珍珍 韓 晟 鄭麗英 田 夏 劉雪麗 王淑梅 史錄文

小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中的循證藥物經(jīng)濟學評價

王 凱1,2楊珍珍1,2韓 晟2,3鄭麗英2田 夏2劉雪麗2王淑梅1史錄文2,3

目的評價小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟性。方法計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，收集在常規(guī)治療基礎上加用小牛血清去蛋白注射液或依達拉奉注射液治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗，利用間接比較的Meta分析對小牛血清去蛋白注射液（試驗組）和依達拉奉注射液（對照組）治療缺血性腦卒中的臨床效果進行比較，根據(jù)Meta分析的結果選擇成本-效果分析法或最小成本分析法，比較兩者的經(jīng)濟性。結果本研究共納入26篇文獻，共計2765例患者。間接比較的Meta分析結果顯示，試驗組與對照組的臨床效果無顯著性差異[OR=0.83，95%CI（0.54,1.31）]；最小成本分析結果顯示，試驗組與對照組的藥物治療費用分別為2391.76元和3761.24元，試驗組與對照組費用差為1369.48元，試驗組具有經(jīng)濟性。結論小牛血清去蛋白注射液對比依達拉奉注射液在治療缺血性腦卒中方面更具有經(jīng)濟性，但仍需大樣本、高質量研究對其臨床效果進行進一步驗證。

小牛血清去蛋白注射液；依達拉奉注射液；缺血性腦卒中；間接比較Meta分析；最小成本分析

缺血性腦卒中（ischemic stroke,IS）又稱腦梗死或中風，具有高發(fā)病率、致殘率、復發(fā)率和死亡率的特點。2013年全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示（GBD），全球缺血性腦卒中的發(fā)病率女性為98.85/10萬人，男性為132.77/10萬人；在我國，缺血性腦卒中年平均發(fā)病率為145.5/10萬人，復發(fā)率為8.47%[1-2]。目前，根據(jù)相關研究和指南建議，對于缺血性腦卒中的治療主要包括手術治療和藥物治療，手術治療主要包括頸動脈內膜剝脫術和頸動脈血管內支架成形術；藥物治療包括抗凝治療、溶栓治療、抗血小板凝集治療、神經(jīng)保護治療和中醫(yī)藥治療等[3-5]。小牛血清去蛋白注射液主要藥理活性物質是磷酸肌醇寡糖和小分子肽，能在應激狀態(tài)下提高細胞對葡萄糖和氧的利用，提高代謝水平，顯著延長缺血缺氧細胞的生存時間，改善能量代謝，同時促進供血，臨床已證明小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中有較好的療效[6-8]。

本研究選取臨床上常用且指南推薦使用的依達拉奉注射液作為對照，通過預檢索未發(fā)現(xiàn)小牛血清去蛋白注射液與依達拉奉注射液直接比較的相關研究，故本研究使用間接比較的Meta分析方法對兩藥的療效進行比較。并從醫(yī)療保險支付方角度，對小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中進行藥物經(jīng)濟學評價，旨在為臨床應用與準入決策提供科學依據(jù)，以促進合理用藥及衛(wèi)生資源的合理配置。

1 研究方法

1.1 循證療效評價

1.1.1 文獻納排標準①國內公開發(fā)表的隨機對照試驗，語言限定為中文。②符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的缺血性腦卒中疾病診斷標準，并經(jīng)計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實的患者[9]，不限年齡、性別。③試驗組采用小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合常規(guī)治療或依達拉奉注射液聯(lián)合常規(guī)治療，對照組采用常規(guī)治療。④結局指標為臨床治療的總有效率：按照1995年全國第四屆腦血管病會議制定標準進行療效評價。臨床療效包括基本痊愈（神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%）、顯著進步（神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%）、進步（神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%）、無效（神經(jīng)功能缺損評分減少＜18%或增加）。以基本痊愈、顯著進步和進步計算總有效率[9]。⑤排除試驗設計有明顯錯誤、缺陷或經(jīng)相關查詢提供資料不詳?shù)奈墨I；排除未進行組間均衡性比較，基線資料不可比的文獻。

1.1.2 文獻檢索策略計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺。中文檢索詞包括“中風”“腦梗死”“缺血性腦卒中”“小牛血清去蛋白注射液”“依達拉奉注射液”。小牛血清去蛋白注射液的檢索時間為2015年3月1日至2017年6月1日，2015年 3月 1日之前的相關研究來自于已發(fā)表的Meta分析；依達拉奉注射液的檢索時間為2014年1月1日至2017年6月1日，2014年1月1日之前的相關研究來自于已發(fā)表的Meta分析[10-11]。

1.1.3 文獻篩選及資料提取由兩名研究人員相互獨立地按照納排標準，對文獻的篇名、摘要進行篩選，剔除不相關的文獻。隨后通過閱讀全文，排除不符合本研究方案的文獻，并記錄排除原因。最后由兩名研究人員對篩選出的文獻進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三位研究人員的意見協(xié)商解決。文獻納入后使用Excel 2013軟件設計資料提取表提取文獻中的關鍵信息。

1.1.4 文獻質量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的評價標準，共包括6個方面：隨機序列生成、隨機分配方案是否隱藏、患者及干預措施者盲法、不完整性結局報告、選擇性報告和其他偏倚，分別對納入文獻是否存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚或報告偏倚。使用RevMan 5.3軟件對納入的研究進行質量評價。

1.1.5 統(tǒng)計學分析本研究使用ADDIS 1.16.8軟件對納入的研究進行間接比較的Meta分析。由于效果指標為二分類變量，使用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示效應量的大小。由于小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液無直接比較的研究，故本研究在一致性模型下進行分析。分析之前需進行收斂性檢驗，以驗證結果的穩(wěn)健性，潛在的標志縮減參數(shù)越接近于1，說明結果的穩(wěn)健性越好。

1.2 經(jīng)濟性評價

1.2.1 研究角度及目標人群本研究從醫(yī)療保險支付方角度進行分析，目標人群為符合缺血性腦卒中的診斷標準并經(jīng)CT或MRI證實的患者。

1.2.2 干預措施試驗組的治療方式為小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合常規(guī)治療，對照組的治療方式為依達拉奉注射液聯(lián)合常規(guī)治療。其中小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉的用藥劑量、療程時間等均來自于Meta分析所納入的文獻。

1.2.3 成本及效果數(shù)據(jù)效果數(shù)據(jù)來源于 Meta分析納入研究中所報告的有效率。藥物經(jīng)濟學成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本又包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。由于直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本難以測量，本研究只考慮直接醫(yī)療成本，假設患者的來源、基本情況和主要癥狀相近，臨床上檢查費、掛號費等一致，故本研究的成本只包括藥品成本，成本數(shù)據(jù)來源于華招招標網(wǎng)公布的全國各省市的中標價格。其中，小牛血清去蛋白注射液、依達拉奉注射液的成本數(shù)據(jù)見表1。

表1 小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的成本數(shù)據(jù)

1.2.4 基礎分析根據(jù)間接比較的Meta分析結果，選擇合適的經(jīng)濟學評價方法。若小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液治療缺血性腦卒中效果無顯著差異，則選擇最小成本法分析兩者的經(jīng)濟性；若兩藥在治療缺血性腦卒中效果存在顯著性差異，則選擇成本-效果分析比較兩者的經(jīng)濟性。

1.2.5 敏感性分析采用單因素敏感性分析檢測經(jīng)濟性分析結果的穩(wěn)健性。進行敏感性分析的因素主要包括小牛血清去蛋白注射液的藥品價格、日劑量和治療時間。根據(jù)藥品費用的各省市中標價格，選取小牛血清去蛋白注射液的藥品價格上下浮動10%；小牛血清去蛋白注射液日劑量、治療時間的浮動范圍根據(jù)Meta分析所納入的研究確定，范圍大小由所納入研究的上下限確定。

2 結果

2.1 循證療效評價結果

2.1.1 文獻納入結果及特征按照相應檢索式進行各數(shù)據(jù)庫檢索，初檢共檢索到關于小牛血清去蛋白注射液相關臨床研究文獻82篇，去除重復文獻后剩余28篇，根據(jù)納入和排除標準進行篩選，納入5篇，根據(jù)Meta分析補充文獻6篇，最終納入11篇，共計1265例患者（表2，圖1）。初檢共檢索到關于依達拉奉注射液的相關臨床研究文獻4226篇，去除重復文獻剩余1457篇，閱讀題目、摘要和全文，并按納入和排除標準，納入8篇，根據(jù)Meta分析補充納入7篇，最終納入文獻15篇，共計1500例患者（表2，圖1）。

表2 納入26篇文獻的基本信息

2.1.2 文獻質量評價與發(fā)表偏倚小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的相關文獻共納入26篇，納入文獻中有 8篇采用隨機數(shù)字表進行分組，其余研究均未報告隨機序列生成的具體方法，但研究中試驗組與對照組基線資料具有可比性。所有研究均未報告隨機隱藏設置及實施；1項[33]研究明確說明未使用雙盲設計，其他研究均未報告盲法的使用情況；所有納入的研究在試驗期間均未報告脫落情況，沒有選擇性報告。根據(jù)文獻的風險偏倚評價結果，文獻的總體質量偏低（圖2-3）。

2.1.3 臨床效果由收斂性檢驗結果可見，在一致性模型下，潛在的標志縮減參數(shù)均接近于1，說明模型收斂性好，結果的穩(wěn)健性較好，見表3。

圖1 文獻納入流程圖（左為依達拉奉注射液，右為小牛血清去蛋白注射液注射液）

圖2 納入的26篇文獻風險偏倚百分比

圖3 文獻風險偏倚總結

表3 收斂性檢驗

在一致性模型下，小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合常規(guī)治療治對比依達拉奉注射液聯(lián)合常規(guī)治療的臨床總有效率，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.83，95%CI（0.54,1.31）]，見圖4。

圖4 一致性模型分析中的OR值及95%CI

2.2 最小成本分析間接比較的 Meta分析結果顯示，小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的臨床總有效率無顯著性差異，故采用最小成本法進行經(jīng)濟學評價。根據(jù)納入的文獻確定小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的用法用量，其中小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的日劑量分別為20 ml+250 ml 0.9%氯化鈉注射液（1次/d）和30 mg+100 ml 0.9%氯化鈉注射液（2次/d），兩組治療時間均為 14 d。計算其治療結束后小牛血清去蛋白和依達拉奉注射液用藥費用分別為 2391.76元和3761.24元，藥品費用差為1369.48元，得出小牛血清去蛋白注射液更具有經(jīng)濟性（表4-5）。

2.3 敏感性分析采用單因素敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)健性。假設：①小牛血清去蛋白注射液的藥品價格上下浮動 10%；②小牛血清去蛋白注射液每日用量的浮動范圍為4～6支；③小牛血清去蛋白注射液使用療程14～21 d浮動。單因素敏感性分析結果顯示，不論小牛血清去蛋白注射液的藥品價格、每日用量及治療時間在范圍內如何浮動，產生的總費用均比依達拉奉低，表明分析結果較穩(wěn)?。ū?）。

3 討論

本研究采用間接比較的Meta分析法，實現(xiàn)了小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的間接比較，通過最小成本分析比較了兩者的經(jīng)濟性，可為患者臨床用藥提供參考。Meta分析結果顯示，小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合常規(guī)治療對比依達拉奉注射液聯(lián)合常規(guī)治療的臨床效果無顯著性差異，但在藥品成本上，患者使用小牛血清去蛋白注射液每個療程可節(jié)省1369.48元，說明小牛血清去蛋白注射液更具有經(jīng)濟性。

同時，本研究也存在一些不足：①成本只考慮缺血性腦卒中患者采用小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉注射液的藥品成本，未考慮相關的檢查費用、住院費用以及不良反應處理費用等，還需要進一步研究獲得更為準確的經(jīng)濟性分析；②兩組納入文獻中各常規(guī)治療方式并不完全相同，可能會使比較結果產生偏倚；③文獻的總體質量偏低，仍需大樣本和高質量研究對臨床效果進行進一步驗證。

表4 0.9%氯化鈉注射液的使用成本

表5 小牛血清去蛋白注射液和依達拉奉的藥品總成本

表6 單因素敏感性分析表

4 結論

基于已發(fā)表的文獻，假定各研究常規(guī)治療相同，入組患者基線差異無統(tǒng)計學意義的前提下，小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合常規(guī)治療和依達拉奉注射液聯(lián)合常規(guī)治療對于缺血性腦卒中患者的臨床效果無顯著性差異。在臨床療效差異不顯著的基礎上，缺血性腦卒中患者使用小牛血清去蛋白注射液比使用依達拉奉注射液更具有經(jīng)濟性。

[1] Murray CJL,Lopez AD.Measuring the Global Burden of Disease[J].New England Journal of Medicine,2013,369(5):448-457.

[2] 涂雪松.缺血性腦卒中的流行病學研究[J].中國臨床神經(jīng)科學,2016,24(5):594-599.

[3] 周永軍,劉敏.腦梗死治療進展[J].中華實用醫(yī)藥雜志[J].2007,7(2):127-128.

[4] 姚東陂,張錦麗,王紅欣.腦梗死的治療現(xiàn)狀及研究進展[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2012,12,24(12):55-59.

[5] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[6] 呂媛,權菊香.小牛血清去蛋白注射液對腦細胞缺血缺氧的保護作用及臨床應用[J].中國臨床藥理學雜志,2006,22(2):141-144.

[7] 楊文芬.小牛血清去蛋白注射液臨床應用進展[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2017,32(1):46-49.

[8] 吳偉,常亞,李程,等.小牛血去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中效果的Meta分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2012,29(5):723-725.

[9] 全國第四屆腦血管疾病學術會議.各類腦血管疾病診斷要點及臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-383.

[10] 梁靜濤,郭強,楊東東,等.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房,2016,6(27):785-788.

[11] 陳傳國,王娟,費世早,等.依達拉奉治療急性腦梗死中文文獻臨床療效的Meta分析[J].安徽醫(yī)學,2013,1(34):9-12.

[12] 林啟興,梁君,吳海軍.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死的臨床觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2010,6(6):81.

[13] 何國秋.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死老年患者的療效及對S100B、超敏C反應蛋白、血管內皮生長因子和血管形成素-1的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(10):4850.

[14] 張俊玲,郝紹江.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志,2012,11(12):1288.

[15] 岳宇峰.小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合奧扎格雷鈉治療急性腦梗死療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2014,30(23):3609.

[16] 蘭偉,陳康寧,史樹貴,等.小牛血清去蛋白注射液治療急性腦梗死療效分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2011,27(10):1518.

[17] 朱紅星,王曉英.小牛血清去蛋白注射液治療高齡急性腦梗死的療效觀察[J].中國處方藥,2014,12(7):73.

[18] 趙歡,楊東東,郭強,等.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死療效觀察[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報,2016.33(2):123-125,129.

[19] 邵義澤,王會民,張艷秋,等.小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中的療效及對患者生活質量的影響[J].中國醫(yī)師雜志,2015,17(12):1887-1889.

[20] 王松等.小牛血清去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床療效研究[J].湖南師范大學學報(醫(yī)學版),2016.13(3):97-99.

[21] 王嶺,楊陳麗,陳晶,等.小牛血清去蛋白注射液輔助治療急性前循環(huán)腦梗死的近期療效與安全性觀察[J].藥物流行病學雜志,2016,25(9):541-543.

[22] 于建宏,杜洪文.小牛血清去蛋白注射液對急性腦梗死治療作用的臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2016,32(25):37-38.

[23] 段麗.依達拉奉對急性腦梗死患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響[J].社區(qū)醫(yī)學雜志,2016,14(10):72-73.

[24] 張建偉,徐輝,邵瑞芳.依達拉奉對急性腦梗死神經(jīng)功能缺損及C-反應蛋白水平的影響[J].中外醫(yī)學研究,2014,12(16):38-39.

[25] 易軍.依達拉奉治療急性腦梗死47例療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(1):93-94.

[26] 曲東顯.依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(19):66-66.

[27] 李曉紅,鄭玉敏,萬里姝.依達拉奉治療急性腦梗死的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,6(29):639-643.

[28] 梁品英.依達拉奉治療急性腦梗死的效果分析[J].中國處方藥,2015,13(7):66-67.

[29] 劉軍勝.依達拉奉注射液輔助治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(17):3903-3904.

[30] 丁訓艷.依達拉奉注射液治療急性腦梗死的臨床療效分析[J].南通大學學報(醫(yī)學版),2015,23(5):449-450.

[31] 王新強,楊慶河,吳華.依達拉奉治療急性腦梗塞的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2005,16(1):17-18.

[32] 姚晴宇,徐南飛.依達拉奉治療急性腦梗塞的療效觀察[J].海南醫(yī)學,2006,17(8):100.

[33] 陳海鷹.依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察[J].海南醫(yī)學院學報,2009,15(10):1255-1257.

[34] 邵士川.依達拉奉治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].社區(qū)醫(yī)學雜志,2006,4(9):21-21.

[35] 喻莉,鄭奇,唐細珍,等.依達拉奉治療急性腦卒中的療效觀察[J].實用臨床醫(yī)學,2009,10(3):23-24.

[36] 沈翔,趙永波,王國棟.依達拉奉治療進展性缺血性腦卒中的臨床療效[J].海南醫(yī)學,2007,18(4):1-2.

[37] 姚文山,王永清,孫兆雙.依達拉奉治療缺血性腦卒中的臨床觀察[J].河北聯(lián)合大學學報(醫(yī)學版),2008,10(4):483-484.

Evidence-based pharmacoeconomics evaluation of deproteinised calf serum injection on cerebral infarction

Wang Kai Yang Zhenzhen Han Sheng Zheng Liying Tian Xia Liu Xueli Wang Shumei Shi Luwen

ObjectiveTo perform economic evaluation of deproteinised calf serum injection on cerebral infarction.Methods This analysis was conducted using a mixed methods approach combining published literature.Network Meta-analysis was conduct to compare the clinical effect between deproteinised calf serum injection and edaravone injection on cerebral infarction and then select cost-effectiveness analysis or cost-minimization analysis for economic evaluation.Results26 eligible randomized clinical trials(RCTs) enrolling 2765 participants were included.Network Meta-analysis reveled that there were no significant difference between deproteinised calf serum injection and Edaravone injection on clinical effect[OR=0.83，95%CI(0.54,1.31)].The cost-minimization analysis showed that,the cost of two therapy strategies were as follows:deproteinised calf serum injection 2391.76 yuan,Edaravone injection 3761.24 yuan,respectively.The cost difference between the experimental group and the control group was 1369.48 yuan,and the experimental group was economical.ConclusionDeproteinised calf serum injection is considered more economical, but we need more strictly-designed and RCTs of large-scale sample to support our conclusion.

Deproteinised calf serum injection;Edaravone injection;Cerebral infarction;Network Meta-analysis;Cost-minimization analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.002

1河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院，河北石家莊 050000

2北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191

3北京大學藥學院，北京 100191

王凱（1993.1-），碩士研究生，藥劑學專業(yè)

王淑梅，E-mail：shumei-wang@163.com；史錄文，E-mail：shilu@bjmu.edu.cn