曹藝耀 蒲珂 李國棟 孫志明 李慶國

(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070; 2天津市環(huán)湖醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，天津 300350)

·論著·

預(yù)防性應(yīng)用抗生素對清潔開顱手術(shù)術(shù)后感染率的影響

曹藝耀1蒲珂2李國棟1孫志明2李慶國2*

(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070;2天津市環(huán)湖醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，天津 300350)

目的回顧性分析預(yù)防性應(yīng)用抗生素對清潔開顱手術(shù)術(shù)后感染率的影響，同時探討影響術(shù)后感染的危險因素。方法選取天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科2009年1月至2014年12月6年間所有擇期手術(shù)，Ⅰ類切口開顱手術(shù)病例，2009年1月至2011年11月期間所有手術(shù)均預(yù)防性應(yīng)用抗生素(AP)，2011年12月至2014年12月期間所有手術(shù)均未預(yù)防性應(yīng)用抗生素(n-AP)，對比分析AP對術(shù)后感染率的影響；應(yīng)用Logistic回歸分析術(shù)后感染的危險因素。結(jié)果579例手術(shù)納入研究。AP組250例，感染23例；n-AP組329例，感染30例，兩組感染率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.01,P=0.973)。術(shù)后感染腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率AP組27.3%，n-AP組59.3%，兩組腦脊液培養(yǎng)陽性率存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=5.01,P=0.025)。術(shù)后腦脊液漏(OR: 38.4, 95% CI: 10.03～146.58)，手術(shù)時間(OR: 1.12, 95% CI: 1.01～1.25)為術(shù)后感染危險因素。結(jié)論擇期手術(shù)，Ⅰ類切口開顱手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素并沒有降低術(shù)后感染率,反而降低腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率。術(shù)后液漏和手術(shù)時間是術(shù)后感染的危險因素。

預(yù)防性; 抗生素; 開顱手術(shù); 感染; 危險因素

術(shù)后感染是開顱手術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，不僅導(dǎo)致住院時間延長，花費(fèi)增多，而且影響患者術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)，增加病死率，是醫(yī)生極力避免的并發(fā)癥。目前報道術(shù)后感染發(fā)生率差異較大，但大多在1%～11%之間[1-3]。1979年，Mail首次通過術(shù)前及術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素(antibiotic prophylaxis, AP)杜絕了術(shù)后感染的發(fā)生，之后一些隨機(jī)對照研究和Meta分析表明AP可以降低術(shù)后感染率[2-3]。

這些研究使得抗生素廣泛應(yīng)用于臨床各類手術(shù)中，但這些文章的數(shù)據(jù)多來自于上世紀(jì)八九十年代，經(jīng)過幾十年的抗生素的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了大量的多重耐藥菌，并且耐藥菌譜較之前已有很大改變。近期有研究表明AP僅可以減少術(shù)后切口感染，但并不能降低術(shù)后腦膜炎的發(fā)生率，并且促進(jìn)耐藥菌的出現(xiàn)[4]。目前的消毒設(shè)備、手術(shù)室條件、手術(shù)技術(shù)、細(xì)菌耐藥譜較之前已經(jīng)有了很大的改變，目前迫切需要最近的關(guān)于預(yù)防性抗生素在顱腦手術(shù)中應(yīng)用與術(shù)后感染率關(guān)系的相關(guān)數(shù)據(jù)，但這類數(shù)據(jù)十分匱乏。本研究回顧性分析天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科我組2009年1月至2014年12月6年間所有擇期手術(shù)，Ⅰ類切口開顱手術(shù)病例，分析預(yù)防性應(yīng)用抗生素與術(shù)后感染率之間的關(guān)系，為抗生素在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用提供參考。

對象與方法

一、一般資料

回顧性隊列研究2009年1月至2014年12月6年間天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科我組所有擇期Ⅰ類切口開顱手術(shù)病例。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)切口分類標(biāo)準(zhǔn)，所有擇期Ⅰ類切口開顱手術(shù)病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)；②異物置入手術(shù)；③術(shù)前曾有顱內(nèi)感染病史并行抗感染治療的病例；④治療過程中需進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療的病例；⑤術(shù)后早期因手術(shù)并發(fā)癥死亡而無法準(zhǔn)確判斷是否存在顱內(nèi)感染的病例。

三、抗生素策略

從2009年1月至2011年10月，為預(yù)防性應(yīng)用抗生素組(antibiotic prophylaxis group, AP組)，所有患者術(shù)前30 min靜脈給予頭孢孟多酯，術(shù)后繼續(xù)維持靜脈給藥72 h，對頭孢孟多酯過敏的患者給予萬古霉素、氨曲南或克林霉素代替。從2011年11月至2014年12月，為未預(yù)防性應(yīng)用抗生素組(non-antibiotic prophylaxis group,n-AP組)，所有清潔開顱

手術(shù)不給予預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

四、感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后感染包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和切口感染，診斷依據(jù)為美國疾病預(yù)防與控制中心(centre for disease control, CDC)[5]術(shù)后感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)感染診斷包括顱內(nèi)的感染和腦膜炎，各類感染至少滿足下列一條標(biāo)準(zhǔn)：

顱內(nèi)的感染(腦膿腫、硬膜下或硬膜外感染或腦炎)：①腦組織或硬膜細(xì)菌培養(yǎng)陽性；②手術(shù)病理證實(shí)為膿腫；③術(shù)后頭痛、發(fā)熱(gt;38 ℃)、局部神經(jīng)癥狀或意識狀態(tài)的改變同時微生物涂片檢查陽性或影像學(xué)檢查陽性。

腦膜炎：①腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性； ②術(shù)后頭痛、發(fā)熱(gt;38 ℃)、局部神經(jīng)癥狀意識狀態(tài)的改變同時伴有腦脊液白細(xì)胞、蛋白升高和/或糖降低或微生物涂片檢查陽性。若患者有感染癥狀但腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)或涂片檢查為陰性，24 h和48 h內(nèi)重復(fù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果仍為陰性且常規(guī)生化不合格者，診斷為腦脊液培養(yǎng)陰性腦膜炎。

切口感染：①切口表面有膿液流出； ②切口表面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽性；③局部紅腫熱痛，需要清創(chuàng)縫合。

五、數(shù)據(jù)收集

術(shù)前資料：患者性別、年齡、ASA麻醉評分、術(shù)前住院天數(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)史、糖尿病病史、術(shù)前血糖、術(shù)前白蛋白、球蛋白及血紅蛋白值和預(yù)防性應(yīng)用抗生素。術(shù)中資料：術(shù)中出血量、輸血量、手術(shù)持續(xù)時間；術(shù)后資料：腦室外引流或皮瓣下引流持續(xù)時間、圍手術(shù)期抗生素和激素使用時間、緊急二次手術(shù)、患者體溫、有無腦脊液漏、腦脊液常規(guī)生化、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)及感染治療過程。

術(shù)后緊急二次手術(shù)指開顱手術(shù)后7 d內(nèi)因術(shù)區(qū)出血或水腫二次手術(shù)，腦脊液漏包括切口漏、耳漏及鼻漏。所有患者出院后均要求3個月及1年后門診復(fù)查，凡出現(xiàn)任何可疑術(shù)后感染癥狀，均要求回本院住院治療。

六、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

6年間共588例患者行擇期Ⅰ類切口開顱手術(shù)596例次，13例患者因術(shù)后并發(fā)癥(非感染)死亡，4例患者資料丟失(AP組3例，n-AP組1例)。最后579例清潔開顱手術(shù)納入研究，其中AP組250例，n-AP組329例。表1和表2為兩組病例一般資料對比情況。

表1結(jié)果顯示，組間年齡分布、性別、術(shù)前ASA評分、糖尿病史、既往手術(shù)史、術(shù)前血清白蛋白含量、術(shù)前血清、血紅蛋白含量、手術(shù)時間、后顱窩手術(shù)、術(shù)后腦脊液漏在AP組和n-AP組病例間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，樣本基本均質(zhì)。

表1 AP組與n-AP組的基本資料 [n(%)]
Tab 1 Demographic data of AP group andn-AP group [n(%)]

VariablePatientsinAPgroupPatientsinn?APgroup No．ofpatients250329 No．ofmales(%)113(45．2)144(43．8) Medianage(P25，P75)a43(14，55)47(16，58) ASAscore1or2(%)212(84．8)296(89．9) Historyofdiabetes(%)17(6．8)25(7．6) Previoussurgery(%)28(11．2)26(7．9) Pre?operativebloodalbumin(g/L)41．3±4．341．4±3．4 Pre?operativebloodhaemoglobin(g/L)133±16135±15 Meansurgerytime(h)5．8±2．55．9±2．4 CSFleak(%)4(1．6)9(2．7) Posteriorfossasurgery(%)66(26．4)88(26．1)

a: Because our patients included adults and children, the age distribution is non-normal.

表2 AP組與n-AP組的手術(shù)資料 [n(%)]
Tab 2 Surgical data of AP group andn-AP group [n(%)]

VariablePatientsinAPgroupPatientsinn?APgroup Operationtype Craniocerebraltumour(%)243320 Arteriovenousmalformation79 Prophylaxis Cefamandole(%)153(61．2)0 Vancomycin(%)80(32．0)0 Aztreonam(%)13(5．2)0 Clindamycin(%)4(1．6)0

表3表明，AP組和n-AP組術(shù)后感染率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.01,P=0.937)。術(shù)后CNS感染均為腦膜炎，沒有腦膿腫、硬膜下或硬膜外感染發(fā)生，4例切口感染均通過及時清創(chuàng)和引流治愈。從術(shù)后到腦膜炎診斷平均時間(11±13) d，30例發(fā)生于1 w內(nèi)，13例發(fā)生于1～2 w，6例發(fā)生于2～8 w。AP組腦膜炎患者中6例(27.3%)腦脊液培養(yǎng)陽性，n-AP組15例(59.3%)，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.01,P=0.025)，具體見表4。AP組中對頭孢唑啉(在大多數(shù)指南中推薦使用的預(yù)防性抗生素)耐藥性達(dá)66.7%，在n-AP組中也達(dá)40.0%。

表3 AP 與n-AP組術(shù)后感染率 [n(%)]
Tab 3 Infection data of AP group andn-AP group [n(%)]

GroupNo．ofpatientsNo．ofMeningitisNo．ofIncisioninfection APgroup25022(8．8)1(0．4) n?APgroup32927(8．2)3(0．9)

表4 AP組與n-AP腦膜炎細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 (n, %)
Tab 4 Bacteriology of post-craniotomy meningitis (n, %)

APgroupn?APgroup Staphylococcusepidermidis47 Staphylococcusaureus02 Staphylococcussaprophyticus01 Acinetobacterbaumannii11 Enterococcus11 Streptococcus01 Pseudomonasputida01 Klebsiellapneumoniae01 Serratiamarcescens01 Total616 Culture?positiverate(%)27．359．3a

aPlt;0.05,vsAP group.

在單因素分析中所收集的各個指標(biāo)中，僅有腦脊液漏、后顱窩術(shù)后、術(shù)后時間、術(shù)后腦室外引流時間和二次手術(shù)史有統(tǒng)計學(xué)差異(Plt;0.05)，詳見表5。但在多因素Logistic分析中后顱窩手術(shù)、術(shù)后腦室外引流時間和二次手術(shù)為非危險因素(Pgt;0.05)，腦脊液漏(OR: 38.4, 95% CI: 10.03～146.58)，手術(shù)時間(OR: 1.12, 95% CI: 1.01～1.25)為術(shù)后感染危險因素。

GroupNo．ofpatientsCSFleak(%)Posteriorfossasurgery(%)Meansurgerytime(h)Timeofpre?operativeEVD(d)Previoussurgery(%)Antibioticprophylaxis(%) Post?operativeinfection5310(18．9)a22(41．5)a6．7±2．8a1．1±2．3a8(15．1)a23(43．3)a Non?postoperativeinfection5263(0．6)130(24．7)5．8±2．40．4±2．145(8．6)227(43．2)

aPlt;0.05,vsnon-postoperative infection group.

討 論

關(guān)于神經(jīng)外科手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素的爭論已持續(xù)多年，尤其是在清潔開顱手術(shù)中。早在在上世紀(jì)八九十年代，一些學(xué)者提出在擇期手術(shù)中AP并不是保護(hù)性因素，無區(qū)別的使用會促進(jìn)多重耐藥菌的出現(xiàn)。隨后一些隨機(jī)對照研究相繼發(fā)表，基于這些數(shù)據(jù)，一些Meta分析證明預(yù)AP將神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后感染率從8.80%降低到1.90%，將術(shù)后腦膜炎發(fā)生率從2.60%降低到0.84%[2-3]。

幾十年過去了，之所以關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素的爭論始終存在，是因為其并沒有將術(shù)后感染率控制在很低的水平。近期國外文獻(xiàn)報道的清潔開顱手術(shù)術(shù)后感染率在4.6%～11.0%，國內(nèi)文獻(xiàn)報道成人和小兒幕上手術(shù)術(shù)后感染率分別為5%和8%[6-7]。我們研究中的術(shù)后感染率為9.2%(AP組)和9.1%(n-AP組)，術(shù)后腦膜炎發(fā)生率為8.8%和8.2%。我組病例中腦膜炎發(fā)生率偏高可能與我們應(yīng)用的腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，雖然CDC感染診斷標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛認(rèn)可，但在此標(biāo)準(zhǔn)下我們無法排除所有的化學(xué)性腦炎，會帶來一定的偏倚。但目前缺乏可以明確區(qū)分化學(xué)性腦炎和腦脊液培養(yǎng)陰性的感染性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若僅以腦脊液培養(yǎng)結(jié)果作為感染性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)會帶來更大的偏倚。我們的研究中腦脊液培養(yǎng)陽性率為27.3%(AP組)和57.3%(n-AP組)。Moorthy[8]的研究指出AP患者細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為25%，與我們相近，但他認(rèn)為這種低培養(yǎng)率為正?，F(xiàn)象，與預(yù)防性應(yīng)用抗生素?zé)o關(guān)，但在我們的研究中n-AP組陽性率明顯高于AP組(χ2=5.01,P=0.025)。

細(xì)菌的耐藥也是一個不容忽視的問題。近年來細(xì)菌的耐藥形勢已十分嚴(yán)峻，在歐洲耐甲氧西林葡球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)占在術(shù)后感染致病菌的25%，在日本竟高達(dá)60%，且大部分MRSA為多重耐藥菌[9]。我們的數(shù)據(jù)表明在AP組中對頭孢唑啉(在大多數(shù)指南中推薦使用的預(yù)防性抗生素)耐藥性達(dá)83.3%，在n-AP組中也達(dá)73.3%，而AP組中多重耐藥菌所占比例為33.3%，在n-AP中為6.67%。在我們的病例中并未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素葡球菌，但在歐洲和日本已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抵抗萬古霉素的葡球菌(heterogeneous intermediate vancomycin-resistant staphylococcus aureus hetero-VISA)[10]。嚴(yán)格抗生素的使用指征已刻不容緩。

在多因素回歸分析中，我們只找到腦脊液漏和手術(shù)時間兩個危險因素，所有的導(dǎo)致術(shù)后感染的腦脊液漏均為切口漏液，有2例腦脊液鼻漏患者通過及時的引流均未引起術(shù)后感染。這表明在人工硬膜逐漸普遍的今天關(guān)顱技術(shù)的依然重要，包括硬膜、肌肉和切口的嚴(yán)密縫合，對于硬膜缺損過大或因長期高顱壓狀態(tài)使硬膜變薄弱者，應(yīng)用可縫合人工硬腦膜加以修補(bǔ)，這在后顱窩手術(shù)中顯得尤為重要[11]。對于手術(shù)時間，我們認(rèn)為隨著手術(shù)室條件的提高在減少術(shù)中不必要的操作的同時，精細(xì)的操作以保證正常組織血供顯得更為重要。

因為不是隨機(jī)雙盲研究，故我們只是提供一組近期關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素的大數(shù)據(jù)研究。我們的數(shù)據(jù)表明在擇期 Ⅰ 類切口開顱手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素并不能降低術(shù)后感染率，反而降低細(xì)菌培養(yǎng)陽性率。在多因素回歸分析中術(shù)后感染危險因素為術(shù)后液漏和手術(shù)時間，故盡量縮短手術(shù)時間和嚴(yán)密縫合防止腦脊液漏對減少神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后感染有積極作用。

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Theefficacyofantibioticprophylaxisincleanandscheduledcraniotomy:aretrospectivestudy

CAOYiyao1,PUKe2,LIGuodong1,SUNZhiming2,LIQingguo2

1GraduateSchool,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070;2DepartmentofNeurosurgery,TianjinHuanhuHospital,Tianjin300350, China

ObjectiveThe effect of antibiotic prophylaxis (AP) on the rate of post-operative infection in craniotomy was discussed and the risk factors for the infection were studied.MethodsThe clean and scheduled craniotomy cases which had undergone surgery in the 8th Department of Neurosurgery in Tianjin Huanhu Hospital during 6 years were collected. For the cases treated from January 2009 to November 2011, antibiotic prophylaxis was prescribed for all surgeries. For cases from November 2011 to December 2014, no antibiotic prophylaxis (n-AP) was administered to all patients. The infection rate of two groups after surgery was analyzed. Additionally, independent risk factors for infection were investigated using Logistic regression analysis.ResultsA total of 579 cases were enrolled in the study including 250 cases with 23 infection cases in AP group, and 329 cases with 30 infection cases inn-AP group. There was no statistically significant difference between two groups in infection rate (χ2=0.01,P=0.973). The positive rates of bacterial culture were 27.3% in the AP group compared to 59.3% in then-AP group. The rate did differ significantly between two groups (χ2=5.01,P=0.025). CSF leakage (OR: 38.4, 95% CI: 10.03 ～146.58) and surgery time (OR: 1.12, 95% CI: 1.01～1.25) were the independent risk factors for post-operative infection in the Logistic regression model.ConclusionAntibiotic prophylaxis can not reduce the rate of post-operative infection in clean and scheduled craniotomy. Additionally, AP appears to reduce the positive rate of bacterial culture. The independent risk factors for post-operative infection are CSF leakage and surgery time.

Prophylactic; Antibiotics; Craniotomy; Infection; Risk factors

1671-2897(2017)16-133-05

R 639

A

國家自然科學(xué)基金資助項目(81302204)；天津市衛(wèi)生局科技基金資助項目(2013KR09, 2013KY14)

曹藝耀，碩士研究生，E-mail:rxrscyy@126.com

*通訊作者： 李慶國，主任醫(yī)師，E-mail:lqg369@126.com

2016-10-05；

2017-01-30)