屠晨坤

摘 要：本文主要闡述樹枝狀大分子與藥物分子之間相互作用的計算機模擬研究，樹枝狀分子作為藥物輸運的綠色載體，增強藥物的生物適應性、溶解度和降低毒副作用，在生物醫(yī)學等領域受到了廣泛的關注。

關鍵詞：樹枝狀分子 藥物輸運 計算機模擬 相互作用

中圖分類號：O469 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）10（a）-0195-02

樹枝狀分子是具有樹形結構的一類高分子，以其獨有的性質和結構特點在許多領域得到了應用。研究表明，樹枝狀分子作為藥物分子的修飾物和載體可以增強藥物的生物適應性、溶解度和降低毒副作用。樹枝狀分子與藥物分子間的相互作用已經成為生物制藥學和藥劑學領域的重要研究內容之一。兩者間的相互作用可以分為以下三類：共價鍵結合、外部靜電相互作用、內部包裹。在物理包裹藥物分子的情況下，涉及的相互作用力有：疏水性相互作用、靜電相互作用、氫鍵相互作用等，這些作用力在構造樹枝狀分子藥物分子復合體中起了重要的作用。樹枝狀分子作為綠色載藥物質所具備的優(yōu)勢有：兼具高的載藥量和良好的溶解性，在各種環(huán)境中維持復合體的整體性，毒副作用較低。理解藥物分子和樹枝狀分子在分子級別的相互作用對優(yōu)化以上優(yōu)勢起著重要的作用。全原子的分子動力學模擬首次被Miklis等人恰當的使用在樹枝狀分子-藥物分子的復合體系中，他們用Dreiding力場研究被封裝在樹枝狀分子中的虎紅藥物分子。結果表明，全原子的分子動力學模擬與實驗的結構非常的吻合。

葉酸（FA）是一種可以通過葉酸受體通道進入細胞的小分子，直接修飾葉酸的樹枝狀分子可能會導致靶向的缺失，這是因為葉酸陷于樹枝狀分子內部的原因。在第五代樹枝狀分子表面的伯胺或者羧基修飾的熒光素-葉酸復合體說明分子內相互作用的可能性。研究發(fā)現，在乙酰胺上的葉酸基團呈現出遠離樹枝狀分子表面的趨勢，這也說明了在樹枝狀分子乙酰胺上修飾的葉酸和熒光素是最佳的靶向材料。具有疏水性的甲氧雌二醇已經被用作臨床I/II期的抗腫瘤藥物，此種藥物可以包裹在PAMAM的大分子的內部。實驗證明無論樹枝狀分子末端是何種官能團，一個樹枝狀分子內部可以封裝約6～8個藥物分子。但是藥物分子的生物活性依賴樹枝狀分子的表面電荷，他們用分子動力學的方法對比了第五代樹枝狀分子末端修飾胺、羥基、乙酰胺的結構，同時，發(fā)現在PH=5的情況下，由于表面羧基與內部叔胺的靜電相互作用，復合體呈現一個致密的結構（見圖1）。這說明表面帶負電修飾羧基的樹枝狀分子沒有表現出生物活性，這是因為甚至在溶酶體中復合體也沒有釋放藥物分子。

布洛芬是一種弱酸性的非甾體抗炎藥。Karatasos等使用Amber軟件包研究了樹枝狀分子和布洛芬藥物在三種PH條件下的相互作用。在低PH的條件下，由于樹枝狀分子和布洛芬藥物間缺乏氫鍵的相互作用，未發(fā)現穩(wěn)定的復合體結構，此時，藥物分子的溶解性并沒有加強。在生理PH條件下，布洛芬藥物分子和PAMAM酰胺的氫原子、羧基氧形成氫鍵，構成一個穩(wěn)固的復合體，藥物分子滲透到了樹枝狀結構的內部，經歷了伯胺質子化的過程，并且伯胺并沒有參與氫鍵的形成。在堿性條件下，藥物分子被電離化，由于藥物分子和樹枝狀大分子外部的靜電相互作用，復合體的結構較為穩(wěn)定。藥物分子分布在大分子表面，并且靜電相互作用可能是主要驅動力。

Kavyani等利用粗粒化分子動力學模擬的方法來研究復合樹枝狀分子（PPI為核、PAMAM為外部組成部分）與藥物分子嵌二萘的相互作用。他們發(fā)現包裹在樹形分子內部的藥物分子嵌二萘的位置依賴于PPI核的大小。對于PPI大分子本身而言，支鏈部分對藥物分子的進入起著阻礙作用。將PPI表面部分換為PAMAM時，這種阻礙的作用會變小，封裝效率會變高。從回旋半徑的參數上來看，原始的PPI樹形分子比復合型大分子擁有更大的內部空間，第四代PPI大分子的折疊層向外伸展，創(chuàng)造了更多的內部空間。但是，隨著PPI核尺寸的增加，內部封裝藥物分子嵌二萘的數目在下降。半徑配分函數顯示，藥物分子嵌二萘通常被封裝于G0或者G1層，從縱橫比的角度出發(fā)，增加復合型大分子核心的大小，對于大分子非球面性改變不大。但是，當封裝藥物分子的時候，樹形分子膨脹，呈現出一個球形的結構。

眾所周知，樹枝狀分子包裹藥物分子的能力不僅與藥物分子的性質有關，而且與大分子自身屬性相關。為了更好地探索藥物分子和樹枝狀分子的相互作用，還需要更多地研究工作。

參考文獻

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