楊玉潔, 李 楠

深圳大學(xué)生命與海洋科學(xué)學(xué)院, 廣東 深圳 518060

硒蛋白與神經(jīng)退行性疾病

楊玉潔, 李 楠*

深圳大學(xué)生命與海洋科學(xué)學(xué)院, 廣東 深圳 518060

硒蛋白是一類含有硒代半胱氨酸的蛋白質(zhì)，以硒元素為活性中心，利用其強還原性參與多種生物代謝過程中的氧化還原反應(yīng)。目前在人體中已發(fā)現(xiàn)的硒蛋白有25種，其中部分硒蛋白的生理功能尚不明確。腦組織是硒蛋白分布最為豐富的人體器官之一，采用基因敲除的方法研究硒蛋白的生理功能，發(fā)現(xiàn)多種硒蛋白缺失都能引起小鼠認知能力損傷或運動功能障礙。由于腦組織代謝過程中會產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，其產(chǎn)生的氧化壓力被認為是神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生和發(fā)展的重要誘因之一，而清除活性氧是某些硒蛋白的主要生理功能，因此硒蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用受到了越來越多的關(guān)注。綜述了硒蛋白的生理功能，及其與多種神經(jīng)退行性疾病的聯(lián)系，以期為硒蛋白在治療神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用提供參考。

硒蛋白；神經(jīng)退行性疾病；氧化應(yīng)激；阿爾茨海默癥；帕金森癥

硒蛋白(selenoprotein)是指一類含有硒代半胱氨酸(selenocysteine,Sec)的蛋白質(zhì)，Sec是目前在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的第21種天然氨基酸，它由傳統(tǒng)意義上的終止密碼子UGA所編碼，在特定的翻譯條件下,Sec能被特異性的硒代半胱氨酸轉(zhuǎn)運RNA(tRNAsec)轉(zhuǎn)入到合成中的硒蛋白多肽鏈上。與半胱氨酸相似，Sec也具有還原性，其在分子結(jié)構(gòu)上可以看作是半胱氨酸巰基中的硫元素被硒元素取代的形式。而實際的生物合成過程中，Sec-tRNASec是由單磷酸硒與絲氨酰-tRNASec反應(yīng)而形成的，這個過程需要硒代半胱氨酸合酶的催化。

1957年，Schwarz和Foltz[1]發(fā)現(xiàn)食物中缺乏硒元素會引起大鼠肝壞死。1973年，F(xiàn)lohe等[2]首次發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)是一種硒酶，并且硒代半胱氨酸是其催化活性的中心。在中國東北地區(qū)發(fā)現(xiàn)的克山病，就是由于飲食中硒缺乏造成人體GPx1表達降低，導(dǎo)致患者易感染柯薩奇病毒，因而引起的心肌疾病[3]。研究表明，硒蛋白在甲狀腺激素代謝、腦組織發(fā)育、男性生殖、免疫功能以及能量代謝等多種生理過程中都具有重要作用，它們通過參與多種氧化還原反應(yīng)，使體內(nèi)的氧化壓力得到中和，而硒代半胱氨酸賦予了它們這種催化活性。

腦組織是人體中硒含量最豐富的器官之一，在食物中缺乏硒元素的情況下，人體肝臟、腎臟和肺等多個器官的硒元素含量和硒蛋白表達水平都會降低，但是腦組織中仍然能夠維持較高的硒元素含量和較穩(wěn)定的硒蛋白活性水平[4]。說明腦組織對于硒元素的攝取具有特別的優(yōu)勢。通過對轉(zhuǎn)錄組的研究發(fā)現(xiàn)，腦組織中的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞均表達多種硒蛋白，尤其在海馬、嗅區(qū)和皮質(zhì)中硒蛋白含量最為豐富[5]。這些硒蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有抗氧化的功能，大腦中硒蛋白表達水平的降低會造成神經(jīng)元產(chǎn)生不可逆的損傷，導(dǎo)致認知障礙、抑郁和焦慮[6]。

1 硒蛋白的合成

硒代半胱氨酸含有微量元素硒，而且其編碼密碼子是傳統(tǒng)意義上的終止密碼子UGA，因此其合成過程及進入蛋白質(zhì)多肽鏈的過程較為獨特。硒蛋白的合成過程可以分為兩個主要步驟：第一步是將硒與特異性的tRNA(tRNASec)相連接形成Sec-tRNASec，第二步是通過Sec-tRNASec將Sec插入到正在翻譯形成的硒蛋白中[7]。

圖1 硒代半胱氨酸-tRNA合成過程Fig.1 The process of Sec-tRNA biological synthesis.注：SerS：絲氨酰-tRNA合成酶；PSTK：磷酸絲氨酰-tRNA激酶；SPS2：硒磷酸合成酶-2；SecS：硒代半胱氨酸合酶。

Sec-tRNASec需要在密碼子UGA的指導(dǎo)下才能夠?qū)⑽腚装彼岵迦氲降鞍踪|(zhì)多肽鏈中。UGA通常是終止密碼子，但在硒蛋白mRNA的3′非翻譯區(qū)存在一個特殊的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，稱為硒代半胱氨酸插入序列(Sec insertion sequence, SECIS)，SECIS是一個順式作用原件，當硒蛋白mRNA與核糖體結(jié)合后，它與兩個反式作用因子EFsec(Sec-specific elongation factor)及SBP2(SECIS binding proteins 2)組成復(fù)合體。SBP2能與核糖體穩(wěn)定結(jié)合，同時通過其RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SECIS序列高度特異性結(jié)合，EFsec與SBP2相互作用并募集Sec-tRNASec，在與密碼子UGA所對應(yīng)的位置，將Sec置入正在生成的硒蛋白多肽鏈中。真核生物中硒蛋白的合成較為復(fù)雜，至今Sec-tRNASec、SECIS和UGA 三者之間相互作用的確切機制尚不清楚[8]。

由于硒蛋白在多種生理過程中都起到重要作用，因此影響硒蛋白合成會引發(fā)各種疾病。例如，tRNAsec由Trsp基因編碼，在小鼠體內(nèi)敲除該基因會造成胚胎致死[9]。而SBP2的突變會引起硒蛋白減少，進而導(dǎo)致脫碘酶(deiodinase-2,DIO2)活性降低和甲狀腺激素代謝異常，以及青春期前生長停滯[10]。另外，SecS突變會導(dǎo)致大腦和小腦的萎縮[11]。

2 硒蛋白的功能

通過全基因組序列分析，發(fā)現(xiàn)含有SECIS序列的基因共有25個[12]，它們分別編碼了25種不同的硒蛋白：谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx1-4、GPx6)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductases，Txnrd1-3)、脫碘酶(deiodinase，DIO1-3)、Sel15(15-kDa selenoprotein)、SelD(SPS2)、SelH、SelI、SelK、SelM、SelN、SelO、SelP、SelR、SelS、SelT、SelV、SelW。表1總結(jié)了某些硒蛋白敲除后的小鼠表型。

GPxs的主要功能是利用谷胱甘肽還原過氧化氫等活性氧(reactive oxygen species,ROS)[31]。Txnrds含有黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)AD)結(jié)構(gòu)域，是依賴還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的二聚體的硒酶。它主要通過消耗NADPH來使氧化的硫氧還蛋白得到還原[32]。DIOs對甲狀腺激素的合成代謝具有非常重要的調(diào)節(jié)作用。其中DIO1和DIO2通過外環(huán)脫碘酶反應(yīng)，將3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸(T4)轉(zhuǎn)化為3,3′,5′-三碘甲腺原氨酸(T3)從而促進甲狀腺激素的成熟，而DIO3則通過內(nèi)環(huán)脫碘酶反應(yīng)，將T3轉(zhuǎn)化為無活性的T2或?qū)4轉(zhuǎn)化為無活性的反式T3[33]。

表1 硒蛋白敲除的小鼠表型Table 1 The phonotype induced by individual selenoprotein knockout in mice.

注：*硒蛋白分布不僅限于本表所標注的區(qū)域；“-”表示無數(shù)據(jù)

除了以上3個硒蛋白家族，SelP的功能目前也比較清楚，它含有10個Sec殘基，可以作為硒元素的轉(zhuǎn)運載體，通過載脂蛋白E受體2(ApoER2)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將硒從肝臟運送到其他組織器官[34]，腦組織維持較高硒含量也依賴于SelP的表達。SelP及ApoER2的敲除會導(dǎo)致小鼠肌肉痙攣、行動異常和自發(fā)性抽搐[35]。

Sel15、SelK、SelM、SelN、SelS、SelT及DIO2這7種硒蛋白分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中[36]。Sel15包含硫氧還蛋白樣折疊(Txn-like folds)結(jié)構(gòu)，具有氧化還原酶的功能；SelK是一個鈣激活蛋白酶的靶標蛋白；SelM與Sel15具有同源性，參與能量代謝過程；SelN通過與蘭尼堿受體的相互作用調(diào)節(jié)肌肉細胞的鈣穩(wěn)態(tài)；SelS能將錯誤折疊的蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運輸?shù)郊毎|(zhì)；SelT也具有硫氧還蛋白樣折疊結(jié)構(gòu)，在小鼠的胚胎發(fā)育期，SelT在腦組織中表達水平較高，出生后表達水平有所降低。

此外，SelH位于細胞核中，是DNA結(jié)合蛋白，能夠調(diào)控基因的表達、參與谷胱甘肽合成和肝臟解毒[37]。SelI是一種乙醇胺磷酸轉(zhuǎn)移酶，它的功能是產(chǎn)生膜磷脂和鞘磷脂[38]。SelR是蛋氨酸亞砜還原酶家族成員，可介導(dǎo)氧化型蛋氨酸殘基的還原[39]。SelW主要存在于骨骼肌和心臟中[40]，能夠與谷胱甘肽結(jié)合并抑制過氧化氫的細胞毒性。還有一些硒蛋白如SelO、SelV，其功能尚不清楚。

3 硒蛋白與神經(jīng)退行性疾病

3.1阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)的臨床癥狀表現(xiàn)為記憶的逐漸喪失以及認知能力的衰退。AD患者的腦組織切片中出現(xiàn)大量β-淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)沉積形成的老年斑，以及由過度磷酸化的微管結(jié)合蛋白(tubulin associated unit，Tau)聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)。淀粉樣前體蛋白(amyloid-precursor protein,APP)和早老素1/2(presenilin-1/2)的某些突變能導(dǎo)致遺傳性的早發(fā)型AD。而載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)等基因突變則與遲發(fā)型AD相關(guān)。這些突變均與Aβ1-42的過量產(chǎn)生和積累有關(guān)。Aβ假說認為Aβ寡聚體具有神經(jīng)細胞毒性，能夠引起神經(jīng)元損傷和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中硒的濃度僅為同齡正常人的60%[41]。

APP是Aβ的前體蛋白，APP經(jīng)β-分泌酶剪切生成sAPPβ，再經(jīng)γ-分泌酶剪切形成Aβ1-40、Aβ1-42，其中Aβ1-42更易于聚集。β-分泌酶和γ-分泌酶的降低都能減少Aβ的產(chǎn)生。ERK是γ-分泌酶的負調(diào)節(jié)因子，研究表明，亞硒酸鈉可激活ERK，抑制內(nèi)源性γ-分泌酶的活性[42]。在AD模型小鼠的食物中添加硒代蛋氨酸，與對照組相比，其腦組織的硒酶活性增強，β-分泌酶的水平下調(diào)，Aβ的產(chǎn)生和沉積都顯著減少[43]。另外，硒代蛋氨酸在小鼠體內(nèi)還可以通過激活PI3K/Akt信號通路抑制糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的活性從而促進神經(jīng)再生[44]。Chen等[45]還發(fā)現(xiàn)SelM能夠抑制Aβ的聚集及其在HEK293T細胞內(nèi)引起的氧化壓力。Wang等[46]采用熒光共振(FERT)和免疫共沉淀技術(shù)發(fā)現(xiàn)SelR與Aβ1-42在體外具有直接的相互作用，說明SelR可能對Aβ的聚集具有調(diào)節(jié)作用。Du等[47]則發(fā)現(xiàn)SelP的組蛋白富集區(qū)能夠結(jié)合銅離子，從而抑制銅離子介導(dǎo)的Aβ纖維化聚集及其神經(jīng)毒性。這些結(jié)果證明硒蛋白可能通過多種途徑調(diào)節(jié)Aβ的聚集，并影響神經(jīng)元的功能。

而Tau蛋白是微管結(jié)合蛋白，但在AD病理條件下，Tau蛋白的過度磷酸化使其與微管脫離，并進一步在神經(jīng)元內(nèi)形成NFT，誘發(fā)神經(jīng)元凋亡。硒代蛋氨酸不僅能夠影響Aβ的產(chǎn)生，還能夠降低Tau蛋白的磷酸化水平。經(jīng)硒代蛋氨酸處理后，AD模型小鼠認知能力顯著提高，并且通過調(diào)節(jié)GSK-3β和蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)活性抑制了Tau蛋白過度磷酸化。以上結(jié)果說明硒蛋白對Tau蛋白的聚集也具有一定調(diào)節(jié)作用。

3.2帕金森氏綜合癥

帕金森氏綜合癥(Parkinson’s disease, PD)的主要病理特征是α-突觸核蛋白(α-synuclein)纖維聚集形成路易小體(Lewy’s body)，造成中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致嚴重的運動功能障礙。PD的確切致病機制仍不清楚，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、蛋白酶體功能障礙和α-突觸核蛋白聚集等都可能是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變的原因[48]。在PD病人中，由于多巴胺代謝產(chǎn)生過氧化氫和超氧化物歧化的副產(chǎn)物,同時還自發(fā)地產(chǎn)生高活性的醌分子[49]。因此，氧化應(yīng)激可能是帕金森氏病(PD)發(fā)病機制的核心因素。

Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)PD小鼠模型的黑質(zhì)中有17種硒蛋白的mRNAs水平發(fā)生明顯下降，并且沒有一種硒蛋白的表達上調(diào)。Imam和Ali[51]發(fā)現(xiàn)缺硒會導(dǎo)致PD模型小鼠的多巴胺能神經(jīng)末梢的化學(xué)損傷更為嚴重。而Ellwanger等[52]則發(fā)現(xiàn)通過補充亞硒酸，可以降低百枯草PD模型大鼠的DNA損傷程度并減輕其動作遲緩的癥狀。Sun[53]在美國的48個州做了一項調(diào)查研究土壤中硒、鍶和鎂濃度與美國帕金森病死亡率的關(guān)系，結(jié)果顯示土壤高硒和高鎂濃度有助于減少PD的死亡率并且對PD患者有益。另外還有研究表明，SelT在PD小鼠模型中能夠保護多巴胺能神經(jīng)元[54]。

3.3其他神經(jīng)退行性疾病

研究發(fā)現(xiàn)血清中的硒元素水平與癲癇(Epilepsy)發(fā)作呈負相關(guān)，硒缺乏導(dǎo)致少兒癲癇的發(fā)作風(fēng)險增加。這與動物實驗結(jié)果相吻合，在癲癇動物模型中，硒缺乏會促進癲癇抽搐，而補充硒能夠減少癲癇抽搐[55]。另外腦組織特異性敲除所有硒蛋白會導(dǎo)致嚴重的癲癇發(fā)作[56]，在神經(jīng)元中條件性敲除GPx4會使動物在出生后12 d開始出現(xiàn)癲癇性抽搐[57]。

值得注意的是，血清中無機硒的水平與SelP結(jié)合硒的水平并不一定是正相關(guān)的，研究也發(fā)現(xiàn)血清無機硒的水平過高的同時，SelP結(jié)合硒的濃度會降低。這種情況下，可能會使肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)的患病風(fēng)險上升[58]。

另外，亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease，HD)患者的網(wǎng)紋體中GPx1和GPx6活性顯著升高[59]。在HD模型小鼠中，補充硒能夠減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)的過氧化，并有效降低喹啉酸誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變[60]。

4 展望

硒蛋白是一類非常獨特的具有強還原性的蛋白質(zhì)，腦組織中非正常范圍內(nèi)的硒元素水平變化會造成各種神經(jīng)疾病，利用基因敲除方法也證明多種硒蛋白對于神經(jīng)系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)是必不可少的，比如SecS的敲除會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常發(fā)育以及SelP的敲除會引起神經(jīng)功能損傷。另外，還有多種硒蛋白的敲除會導(dǎo)致小鼠的胚胎致死，而這些硒蛋白在腦組織中的確切功能可能還需要通過條件性敲除的方法進行進一步研究。很多證據(jù)表明，硒蛋白在多種神經(jīng)退行性疾病的病理過程中起到了重要的作用，但是由于這些疾病的病因極其復(fù)雜，硒蛋白確切的分子生物學(xué)作用仍有待繼續(xù)探究。另外，不同地域人群的硒元素攝入有著很大的差異，如何科學(xué)補硒，以及補充硒元素是否能夠在人群中預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病也是需要繼續(xù)研究的重要課題。

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SelenoproteinsandNeurodegenerativeDiseases

YANG Yujie, LI Nan*

CollegeofLifeScienceandOceanography,ShenzhenUniversity,GuangdongShenzhen518060,China

Selenoprotein refers to a kind of proteins that share the common feature of containing the amino acid, selenocysteine. They participate redox reactions in diverse biological metabolisms through the reductive activity of selenium (Se). The human selenoprotein family contains 25 members, however, for some of them, their precise physiological functions remain unknown. Brain is one of the most Se-abundant tissue, the depletion of some individual selenoproteins by gene knockout results in cognitive impairment and motor dysfunction. A large amount of reactive oxygen species (ROS) could be produced during the metabolisms in brain, and the oxidative stress derived from the ROS is believed to be one of the primary inducements of neurodegenerative disease. Whereas, the clearance of ROS is the prime physiological function of many selenoproteins, therefore the relevance between selenoproteins and neurodegenerative diseases attracts extensive attention these days. Herein, we reviewed the physiological functions of selenoproteins and how they were related to the pathological mechanisms of neurodegenerative diseases, which was expected to provide reference for selenoprotein application in treating neurodegenerative diseases.

selenoprotein; neurodegenerative disease; oxidative stress; Alzheimer’s disease; Parkinson’s disease

2017-07-11;接受日期2017-07-31

深圳市科技項目(JCYJ20160520163119426)資助。

楊玉潔,碩士研究生，研究方向為硒蛋白R在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能。E-mail: yangyujie2016@email.szu.edu.cn。*通信作者：李 楠,講師，研究方向為硒蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能。E-mail: lin@szu.edu.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0084