沈小靜，吳 潔，徐 晨，紀(jì) 元

·病例報(bào)道·

胃體分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并高分化胃腺癌1例

沈小靜，吳 潔，徐 晨，紀(jì) 元

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；高分化腺癌；病例報(bào)道

患者女性，65歲，因胃部不適行胃鏡檢查，胃體大彎偏后前壁可見一大小0.8 cm×0.8 cm黏膜下隆起，表面黏膜糜爛，見胃體多發(fā)直徑0.2～0.4 cm息肉樣隆起；行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

病理檢查眼觀：黏膜組織1枚，大小2.7 cm×1.5 cm，表面見一隆起區(qū)，面積2.2 cm×0.8 cm，隆起高約0.4 cm，切面灰白色，質(zhì)中，隆起距周邊切緣最近0.2 cm。鏡檢：胃表面黏膜完整，部分區(qū)腺體腸上皮化生，固有腺體減少，符合萎縮性胃炎改變。黏膜固有層及黏膜下層見病變累及，病變主要由兩種區(qū)域構(gòu)成，區(qū)域有交叉(圖1)。黏膜固有層及黏膜下層散在分布細(xì)胞巢團(tuán)區(qū)域，腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、條索樣，部分區(qū)呈線性分布，細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)豐富，淡染，細(xì)胞核圓形，中等大小，染色質(zhì)粗顆粒狀，輕度異型，未見明顯核分裂象(圖2)。黏膜下層另散在分布腺管區(qū)域，腺管浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，成角畸形，呈不規(guī)則分支吻合狀，伴去黏液分化，細(xì)胞呈柱狀，類似于正常的胃底腺細(xì)胞，胞質(zhì)部分區(qū)淡嗜堿性，部分區(qū)嗜酸性，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形、卵圓形，核稍增大，輕度不典型，染色質(zhì)粗顆粒狀，部分區(qū)核仁明顯，仍位于腺體基底(圖3)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)狀區(qū)域Syn、CgA(圖4)、CD56、SSR2均陽性，SSR5陰性，Ki-67增殖指數(shù)為2%；腺管區(qū)域MUC6(圖5)、MUC5AC、Pepsinogen Ⅰ(圖6)、Pepsinogen Ⅱ均陽性，MUC2、CD10均陰性，p53約30%陽性，Ki-67增殖指數(shù)為2%。

病理診斷：(胃體ESD)分化好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET) G1(I型)，伴腫瘤周圍腺體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞線性增生及微結(jié)節(jié)增生；合并高分化腺癌?；浊芯壩匆姴∽兝奂?。術(shù)后隨訪4個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。

討論NET是一種生物學(xué)行為不定的腫瘤，根據(jù)核分裂象數(shù)或Ki-67增殖指數(shù)對(duì)NET進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)WHO(2010)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為NET G1～G3和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)。其中NET G1和NET G2屬于分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET G3屬于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。本例胃NET的Ki-67增殖指數(shù)為2%，核分裂象未見，分級(jí)為NET G1。

根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(2016)指南[1]，胃NET可分為四型：1型(與慢性萎縮性胃炎相關(guān))、2型(與胃泌素瘤/MEN-1相關(guān))、3型(無相關(guān)疾病背景、散發(fā)性)和4型(無相關(guān)疾病背景、分化差)。1型和2型均有高胃泌素血癥，兩者的主要區(qū)別在于1型胃NET患者胃酸缺乏，而2型胃NET患者胃酸分泌過多。分化良好的胃NET，不伴胃體萎縮性胃炎或胃泌素瘤，血清胃泌素不高者屬于第3型。第4型包含分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌G3以及MANEC。本例患者伴慢性萎縮性胃炎及周圍神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞線性增生，為1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

研究指出[2]，胃腺癌可分為四型：胃型(MUC5AC或MUC6陽性、CD10或MUC2陰性)、腸型(MUC5AC或MUC6陰性、CD10或MUC2陽性)、胃腸型(MUC5AC或MUC6陽性、CD10或MUC2陽性)和不能分類型(MUC5AC、MUC6、CD10和MUC2均陰性)，本例符合胃型腺癌。根據(jù)Pepsinogen Ⅰ和H+/K+-ATP酶表達(dá)情況，胃底腺型胃腺癌可以分為三型：主細(xì)胞型、壁細(xì)胞型和混合型。主細(xì)胞型僅Pepsinogen Ⅰ標(biāo)記陽性，壁細(xì)胞型僅H+/K+-ATP酶陽性，混合型兩者均陽性。本例Pepsinogen Ⅰ和Pepsinogen Ⅱ均陽性，符合胃底腺型胃癌，主細(xì)胞為主型[2-5]。該類胃底腺型胃癌發(fā)病年齡為44～80歲，腫瘤最大徑范圍4～44 mm不等，浸潤(rùn)深度80～4 000 mm不等。本例浸潤(rùn)深度約300 mm，發(fā)病部位以全胃上1/3處多見，肉眼觀察以淺表隆起型(0～Ⅱa)和淺表凹陷型(0～Ⅱc)多見，Ki-67增殖指數(shù)較低，p53過表達(dá)不常見，與普通分化型胃腺癌相比，發(fā)病部位、大體類型和組織分型有差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。該例高分化胃腺癌腫瘤組織浸潤(rùn)至黏膜下層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯，p53陽性率不高，為低侵襲性，經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)完整切除后，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和病死率低，預(yù)后較好[7-8]。

本例亦屬于混合性外分泌-內(nèi)分泌癌，既可表現(xiàn)為NET伴局灶的外分泌成分，也可以表現(xiàn)為外分泌癌伴散在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞成分[9]。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類提出MANEC的概念，是指同時(shí)具有腺管形成的經(jīng)典型腺癌和NET形態(tài)特點(diǎn)的上皮性腫瘤，每種成分至少各占整個(gè)腫瘤的30%，一般兩種成分均為惡性，NET成分罕見。MANEC鑒別較困難，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能類似于碰撞瘤的發(fā)生機(jī)制[10]；也可能由于腫瘤的異質(zhì)性，即在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中來源于內(nèi)胚層多潛能干細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和上皮細(xì)胞受激素、微環(huán)境以及基因穩(wěn)定性的影響，產(chǎn)生雙向分化及多向分化。MANEC是一組形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為均存在異質(zhì)性腫瘤，可具有不同的臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)和預(yù)后，為滿足治療需要，腺性成分和神經(jīng)內(nèi)分泌成分應(yīng)分別描述和分級(jí)，同時(shí)需進(jìn)行大樣本量研究，總結(jié)其特征性表現(xiàn)，為臨床治療提供依據(jù)，從而改善患者預(yù)后。

①②③④⑤⑥

圖1胃表面黏膜完整，黏膜固有層及黏膜下層見病變累及，病變主要由兩種區(qū)域構(gòu)成，區(qū)域有交叉圖2巢團(tuán)區(qū)：腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、條索樣，部分區(qū)呈線性分布，細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)豐富，淡染，細(xì)胞核圓形，中等大小，染色質(zhì)粗顆粒狀，輕度異型，未見明顯核分裂象圖3腺管區(qū)：黏膜下層散在分布腺管區(qū)域，腺管浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，角畸形，呈不規(guī)則分支吻合狀，伴去黏液分化，細(xì)胞呈柱狀，類似于正常的胃底腺細(xì)胞，胞質(zhì)部分區(qū)淡嗜堿性，部分區(qū)嗜酸性，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形、卵圓形，位于腺體基底，核稍增大，輕度異型，染色質(zhì)粗顆粒狀，部分區(qū)核仁明顯

圖4腫瘤細(xì)胞中CgA呈陽性，EnVision法圖5腫瘤細(xì)胞中MUC6呈陽性，EnVision法圖6腫瘤細(xì)胞中Pepsinogen Ⅰ呈陽性，EnVision法

總之，早期胃癌經(jīng)治療后患者5年生存率為50%，而進(jìn)展期胃癌經(jīng)治療后5年生存率僅為30%。隨著內(nèi)鏡下診治水平的提高，提高早期胃癌檢出率和降低胃癌患者病死率具有重要意義[4]。胃NET G1的治療中內(nèi)鏡切除優(yōu)于外科手術(shù)，預(yù)后較好，極少轉(zhuǎn)移，但胃內(nèi)復(fù)發(fā)常見，建議長(zhǎng)期隨訪[3]。本例胃分化好的NET合并高分化胃腺癌(胃底腺型)病例臨床較少見，兩種成分預(yù)后均較好，兩者合并后的臨床病理特征有待更多病例的分析。

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時(shí)間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.031.html

R 735.2

B

1001-7399(2017)09-1055-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.031

接受日期：2017-06-28

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

沈小靜，女，碩士，醫(yī)師。E-mail：shenxiaojing2009@163.com

紀(jì) 元，女，博士，主任醫(yī)師。E-mail：ji.yuan@zs-hospital.sh.cn