張冬梅，魏建國，王 強

鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張冬梅1，魏建國2，王 強3

目的探討鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后。方法分析1例鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者女性，16歲，流涕和鼻塞1個月，無甲狀腺病變及其他異常。鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)后鼻中隔帶蒂息肉樣腫物，表面光滑，行內(nèi)鏡下腫物切除。鏡下腫瘤組織呈明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭排列較緊密，大小不一，個別乳頭中央間質(zhì)水腫，可見纖維血管軸心，乳頭表面襯覆單層或假復(fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或者卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸或局灶透明，核分裂象罕見，可見鈣化及砂礫體。免疫表型：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CKpan、TTF-1、CK7、EMA、vimentin，Ki-67增殖指數(shù)小于3%。結(jié)論鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌屬于非常罕見的鼻咽低級別腺癌，結(jié)合臨床病理特征及免疫表型有助于診斷；治療主要采取手術(shù)完整切除，預(yù)后較好。

鼻咽腫瘤；甲狀腺樣乳頭狀癌；低級別；免疫組織化學(xué)

WHO(2005)頭頸部鼻咽惡性腫瘤分類[1]包括鼻咽癌、鼻咽部乳頭狀腺癌及涎腺型癌，其中最常見的是鼻咽癌，包括角化型癌、非角化型癌及基底樣鱗狀細(xì)胞癌，其發(fā)生與EB病毒感染有關(guān)；臨床鼻咽部乳頭狀腺癌及涎腺型癌均較少見。鼻咽部乳頭狀腺癌起源于黏膜表面上皮，呈葉狀乳頭狀或腺樣結(jié)構(gòu)以外生性生長為特征的低級別腺癌。Wenig等[2]于1988年首次指出該腫瘤是一種低級別鼻咽乳頭狀腺癌。Carrizo等[3]報道2例低級別鼻咽乳頭狀腺癌瘤細(xì)胞核表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)，基于其與甲狀腺乳頭狀癌具有相似的免疫表型特征和組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)(乳頭、砂礫體、細(xì)胞核重疊等)，提出了低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌的概念。該腫瘤臨床罕見，國外文獻(xiàn)報道20余例，國內(nèi)僅報道10余例。本文現(xiàn)收集1例低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)其臨床病理特征，加強臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料患者女性，16歲，流涕和鼻塞1個月，臨床檢查發(fā)育良好，無甲狀腺病變及其他異常。鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)后鼻中隔帶蒂息肉樣腫物，表面光滑，行內(nèi)鏡下腫物切除。

1.2方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE及免疫組化EnVision法染色，光鏡下觀察?？贵wCKpan、CK7、TTF-1、vimentin、EMA、TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP、Ki-67，均購自福州邁新公司；另取石蠟切片行原位雜交檢測。

2 結(jié)果

2.1病理檢查眼觀：送檢灰紅色組織2塊，大小1.5 cm×1.0 cm×0.4 cm。腫物灰紅色，質(zhì)軟。鏡檢：腫瘤組織呈明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭排列較緊密，乳頭大小不一，個別乳頭中央間質(zhì)水腫(圖1)，可見纖維血管軸心(圖2)，乳頭表面襯覆單層或假復(fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸或局灶透明，核分裂象罕見(圖3)，可見鈣化及砂礫體。

2.2免疫表型腫瘤細(xì)胞中CKpan、TTF-1(圖4)、CK7(圖5)、EMA(圖6)、vimentin均呈彌漫強陽性，Ki-67增殖指數(shù)<3%； TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP均呈陰性。原位雜交法檢測EBER呈陰性。

2.3病理診斷鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌。

2.4隨訪患者術(shù)后未給予任何治療，隨訪8個月；身體狀況良好，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

低級別鼻咽乳頭狀腺癌是起源于鼻咽表面上皮的低度惡性腫瘤，文獻(xiàn)將其分為經(jīng)典的普通型及低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌。國內(nèi)對低級別鼻咽乳頭狀腺癌的文獻(xiàn)報道較少，主要為個案報道。吳若晨等[4]總結(jié)同仁醫(yī)院9例低級別鼻咽乳頭狀腺癌，其中5例為低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌。低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌患者發(fā)病年齡較廣泛，兒童至老人均可發(fā)生，無明顯性別差異，國內(nèi)報道患者以中青年為主，女性多于男性(男女比為2 ∶4)，這可能與有限的病例數(shù)有關(guān)(表1)[5-9]。臨床癥狀主要有鼻塞、鼻衄和耳咽管功能障礙；40%的患者可能伴顱神經(jīng)病變[10]。本例為年輕女性患者，以流涕和鼻塞就診。Sillings等[11]報道其主要發(fā)生于鼻咽的頂、側(cè)壁及后壁，呈外生性乳頭或結(jié)節(jié)狀表現(xiàn)，腫瘤相對較小，直徑0.5～4 cm(平均2.5 cm)。低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌鏡下腫瘤由緊密排列的乳頭結(jié)構(gòu)構(gòu)成，有纖維血管軸心，乳頭襯覆柱狀或假復(fù)層纖毛柱狀上皮，可見散在或局灶的梭形細(xì)胞。細(xì)胞核圓形至卵圓形，泡狀，核仁一般較小，胞質(zhì)輕度嗜酸或透明，核分裂象不明顯，壞死不常見，可見砂礫體。正常表面上皮至腫瘤性上皮之間有過渡，這是判斷腫瘤為原發(fā)的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞均彌漫表達(dá)TTF-1、CK7及CK19。

目前，低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌為何表達(dá)TTF-1尚不清楚。TTF-1是由NKX2-1基因編碼的同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，主要表達(dá)于甲狀腺、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)階段至少有3種解釋低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌表達(dá)TTF-1的假說：(1)低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌可能起源于異位甲狀腺組織，但是腫瘤不表達(dá)甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, TG)，且腫瘤周圍無異位甲狀腺組織均不支持這一假說；(2)影響TTF-1/NKX2-1的基因重排可能導(dǎo)致TTF-1的異常表達(dá)；(3)低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌異向分化至肺或甲狀腺，腫瘤細(xì)胞的基因不穩(wěn)定或者重新編碼導(dǎo)致TTF-1/NKX2-1失去調(diào)節(jié)。這些假說均缺乏足夠的證據(jù)支持，仍需要進(jìn)一步的分子研究[12]。

低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌主要與以下腫瘤鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌：低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌形態(tài)學(xué)與甲狀腺乳頭狀癌非常相似，均有明顯的乳頭結(jié)構(gòu)及纖維血管軸心，細(xì)胞核重疊，胞質(zhì)嗜酸或透明，可見砂礫體，免疫組化標(biāo)記均表達(dá)TTF-1，但鼻咽低級別甲狀腺樣乳頭狀癌可見正常表面上皮至腫瘤性上皮之間的過渡，影像學(xué)檢查無甲狀腺腫瘤證據(jù)，免疫組化標(biāo)記低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌不表達(dá)TG。雖然Ozer等[10]報道1例低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌局灶表達(dá)TG，但其它學(xué)者認(rèn)為這種情況應(yīng)通過進(jìn)一步的臨床檢查及影像學(xué)檢查以除外甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。此外，60%～70%的甲狀腺乳頭狀癌出現(xiàn)BRAF基因突變，但文獻(xiàn)中低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌無BRAF基因突變[13]。(2)非甲狀腺樣低級別鼻咽乳頭狀腺癌：兩者形態(tài)學(xué)相似，但非甲狀腺樣低級別鼻咽乳頭狀腺癌核仁明顯且與核膜緊貼，免疫組化標(biāo)記CK5/6陽性，CK7灶陽性，CK19陰性。低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌核仁不明顯，CK7、CK19及TTF-1均呈強陽性，而CK5/6呈陰性[4]。文獻(xiàn)報道兩者的生物學(xué)及臨床行為無差異[13]。(3)起源于異位甲狀腺組織的癌：甲狀腺發(fā)生于第1和第2腮囊之間的鼻咽底部的內(nèi)胚芽，并于中線向下遷移至氣管支氣管芽，因此異位甲狀腺組織可見于遷移過程的任何部位，但文獻(xiàn)報道的所有異位甲狀腺組織起源的腫瘤均位于中線或者側(cè)頸部，不會位于舌基底部，頭頸部超聲有助于鑒別[3]。(4)對于梭形細(xì)胞較豐富的病例需與雙相行滑膜肉瘤鑒別：雙相型滑膜肉瘤也可以顯示明顯的乳頭樣結(jié)構(gòu)，但是低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌細(xì)胞較溫和，核分裂象少見，Ki-67增殖指數(shù)較低，梭形細(xì)胞角蛋白彌漫強陽性，而滑膜肉瘤腫瘤細(xì)胞角蛋白一般呈弱陽性或呈斑片狀陽性。盡管有文獻(xiàn)報道TTF-1陽性的滑膜肉瘤，但原位雜交檢測可見滑膜肉瘤特征性的t(X;18)易位，其在低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌無此現(xiàn)象[13]。(5)多形性低級別腺癌的乳頭狀亞型：該腫瘤好發(fā)于口內(nèi)，大部分病例累及味覺。腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，細(xì)胞核良善，染色質(zhì)細(xì)膩，胞質(zhì)中等量，嗜酸性，可見灰藍(lán)色的黏液樣基質(zhì)。鑒別要點是多形性低級別腺癌形態(tài)結(jié)構(gòu)多樣，同一腫瘤中除乳頭狀生長方式外，還出現(xiàn)實性、篩狀、囊狀、管狀等生長方式，腫瘤呈侵襲性生長方式，經(jīng)常侵犯周圍軟組織，并有嗜神經(jīng)現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞S-100陽性，而TTF-1陰性[13]。(6)乳頭狀腸型腺癌：上皮內(nèi)含有特征性的杯狀細(xì)胞，核分裂象、局灶壞死及核的多形性更常見，更具有侵襲性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)腸上皮標(biāo)志物及CK20[14]。

表1 低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌中文文獻(xiàn)回顧性復(fù)習(xí)

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤組織呈緊密排列的乳頭狀結(jié)構(gòu)，大小不一，可見粗大乳頭，個別乳頭中央間質(zhì)水腫圖2乳頭中心為纖維血管軸心圖3乳頭表面襯覆單層或假復(fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或者卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)透明，核分裂象罕見圖4瘤細(xì)胞TTF-1呈彌漫強陽性，EnVision法圖5瘤細(xì)胞CK7呈彌漫強陽性，EnVision法圖6瘤細(xì)胞EMA呈彌漫強陽性，EnVision法

目前，低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌的發(fā)生機(jī)制尚不明確。眾所周知，大部分鼻咽腫瘤是角化型或者非角化型鱗狀細(xì)胞癌，起源于鼻咽上皮，通常認(rèn)為是EB病毒相關(guān)的腫瘤，但是鼻咽腺癌與EB病毒的關(guān)系仍然存在爭議。本例EBER陰性，支持低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌與EB病毒無關(guān)，但仍需要進(jìn)一步的證據(jù)來闡述兩者之間的關(guān)系。

低級別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌屬于低級別腺癌，預(yù)后良好。治療方式以手術(shù)切除為主，目前尚無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報道。隨訪數(shù)據(jù)表明完整切除后患者無瘤生存期10～15年。如果有腫瘤殘留，可行放療[10]。本例患者采用內(nèi)鏡下腫物切除，術(shù)后隨訪至今，腫物無復(fù)發(fā)，身體狀況良好。

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接受日期：2017-07-01

浙江省醫(yī)學(xué)扶植重點建設(shè)學(xué)科計劃(GJSX-010-004)

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院病理科，北京 100038

2浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科，紹興 312000

3湖北省武漢市黃陂區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科，武漢 430300

張冬梅，女，主治醫(yī)師。E-mail: dongmeigy@163.com

魏建國，男，碩士，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: mickmouse88@163.com

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