舒向芳，溫菲菲，李揚揚，何 雙，劉夢瑤，吳淑華1,

食管鱗狀細胞癌中Beclin1、LC3和 mTOR的表達及其臨床意義

舒向芳1,2，溫菲菲3，李揚揚3，何 雙3，劉夢瑤3，吳淑華1,3

目的探討B(tài)eclin1、LC3和mTOR在食管鱗狀細胞癌中的表達，并分析其臨床意義。方法采用免疫組化EnVision法檢測食管30例正常黏膜、32例低級別上皮內(nèi)瘤變、34例高級別上皮內(nèi)瘤變、35例早期癌及126例進展期癌中Beclin1、LC3和mTOR的表達，并分析其相關(guān)性及其與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果Beclin1在進展期癌組中的表達高于其他四組(P<0.005)。LC3在食管進展期癌組的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變及早期癌組(P<0.005)。mTOR在進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變及高級別上皮內(nèi)瘤變組(P<0.005)。Beclin1、LC3、mTOR表達與腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。Beclin1與LC3、Beclin1與mTOR在食管進展期癌中的表達均呈正相關(guān)(P<0.05)，mTOR與LC3在高級別上皮內(nèi)瘤變組及進展期癌中的表達呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中，Beclin1作為抑癌基因激活自噬，導(dǎo)致腫瘤細胞過度自我消耗死亡；mTOR通過抑制自噬及促進血管生成，促進腫瘤生長。聯(lián)合檢測Beclin1、LC3和mTOR在食管癌中的表達，有助于評估進展程度和預(yù)后判斷。

食管腫瘤；鱗狀細胞癌；Beclin1；LC3；mTOR

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[1-2]，對人類健康危害較大，5年生存率較低[3]。目前專家認為絕大多數(shù)食管鱗狀細胞癌來自于上皮內(nèi)瘤變，即正常上皮→低級別上皮內(nèi)瘤變→高級別上皮內(nèi)瘤變→早期癌→進展期癌，其中由低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變演變?yōu)榻櫚┫鄬ξｋU度分別為9.8和28.3[4]。近年自噬與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性倍受關(guān)注，研究顯示自噬在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5-8]。目前，有關(guān)食管癌與自噬的相關(guān)性分析鮮有報道。本實驗采用免疫組化EnVision法在食管鱗狀細胞癌變過程中同步檢測自噬關(guān)鍵因子Beclin1、mTOR及LC3的表達，探討自噬及其調(diào)控因子Beclin1與mTOR在食管癌變過程中的作用，為進一步分析食管癌的發(fā)生、發(fā)展機制和治療提供新思路。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2009年1月～2011年12月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科胃鏡、手術(shù)切除的低級別上皮內(nèi)瘤變32例、高級別上皮內(nèi)瘤變34例、食管早期癌35例、食管進展期鱗狀細胞癌126例；另收集正常食管黏膜(距腫瘤旁≥5 cm)30例。根據(jù)WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類標準[9]進行，所有切片均由兩位資深病理專家重新閱片分類，病例均為首次發(fā)現(xiàn)，術(shù)前均未行放、化療。

1.2試劑兔抗人Beclin1(ab55878)、LC3(ab48394)及mTOR(ab2732)抗體，均購自Abcam公司；通用型二抗及DAB顯色液，購自北京中杉金橋公司。

1.3方法采用免疫組化EnVision法染色，將切片脫蠟、水化，3%H2O2孵育30 min，高壓熱修復(fù)抗原，一抗Beclin1(1 ∶200)、LC3(1 ∶50)、mTOR(1 ∶200)4 ℃過夜，二抗37 ℃孵育30 min，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，1%鹽酸乙醇分化，脫水，透明，封固。用絨毛膜癌、正常腦組織和腎組織做陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照。

1.4結(jié)果判斷Beclin1陽性表達主要位于腫瘤細胞的胞膜和胞質(zhì)，LC3和mTOR陽性表達主要位于腫瘤細胞的胞質(zhì)中。病理醫(yī)師采用雙盲法在每張切片上隨機觀察10個高倍視野(400倍)。每個視野計數(shù)100個腫瘤細胞，根據(jù)細胞染色強度和陽性細胞百分比判斷。按細胞染色強度計分：無陽性著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；按陽性細胞百分比計分：≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，76%～100%為4分；最后將兩者得分相乘，≤4分為陰性，>4分為陽性。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，不同病變組間蛋白的表達差異采用χ2檢驗，經(jīng)P值修正，P<0.005為各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各蛋白表達與臨床病理特征的關(guān)系及不同病變組各蛋白之間表達的相關(guān)性采用χ2檢驗，并采用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1Beclin1、LC3和mTOR在食管癌變過程中的表達在正常食管黏膜、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組及癌變組中Beclin1、LC3和mTOR呈不同程度表達(圖1～3)，經(jīng)多組二分類資料兩兩χ2檢驗比較，自噬相關(guān)基因Beclin1在食管進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組及早期癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)；Beclin1在正常黏膜組、低級別內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組及早期癌組中表達，兩兩比較其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.005)。LC3在食管進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變組及早期癌組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)；LC3在正常黏膜組、低級別、高級別內(nèi)瘤變組及早期癌組中表達，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.005)。mTOR在進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別、高級別上皮內(nèi)瘤變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005);在進展期癌組與早期癌組中的表達，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.005)；mTOR在正常黏膜組、低級別內(nèi)瘤變組及高級別上皮內(nèi)瘤變組，兩兩比較其表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.005，表1)。

①A①B①C②A②B②C③A③B③C

圖1A.Beclin1在高級別上皮內(nèi)瘤變呈陽性，EnVision法；B.Beclin1在早期癌中呈陽性，EnVision法；C.Beclin1在食管癌細胞質(zhì)及胞膜中呈強陽性，EnVision法圖2A.LC3在高級別上皮內(nèi)瘤變中呈陽性，EnVision法；B.LC3在早期癌中呈陽性，EnVision法；C.LC3在食管癌細胞質(zhì)中呈強陽性，EnVision法圖3A.mTOR在高級別上皮內(nèi)瘤變中呈陽性，EnVision法；B.mTOR在早期癌中呈陽性，EnVision法；C.mTOR在食管癌細胞質(zhì)中呈強陽性，EnVision法

表1 Beclin1、LC3和mTOR在食管不同病變組織中的陽性率

與進展期癌比較，*P<0.005

2.2Beclin1、LC3和mTOR表達與食管癌臨床病理特征的關(guān)系Beclin1、LC3、mTOR在食管癌中的表達與腫瘤TNM分期具有相關(guān)性，其中TNM分期低的腫瘤中，Beclin1、LC3、mTOR呈高表達，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Beclin1、LC3和mTOR與腫瘤是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌中，其呈高表達，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Beclin1、LC3和mTOR表達與患者年齡、性別、大小、分化程度等臨床病理特征無相關(guān)性(P>0.05，表2)。

表2 Beclin1、LC3 和mTOR表達與進展期食管癌臨床病理特征的關(guān)系

*P<0.05

2.3Beclin1、mTOR和LC3在食管癌中表達的相關(guān)性Beclin1與LC3在食管進展期癌中的表達呈正相關(guān)(r=0.282，P<0.05)，在低級別、高級別上皮內(nèi)瘤變及早期癌組中無明顯相關(guān)性(P>0.05)。mTOR與LC3在食管高級別上皮內(nèi)瘤變及進展期癌中的表達呈正相關(guān)(r=0.321，P<0.05；r=0.268，P<0.05)；在低級別上皮內(nèi)瘤變及早期癌組中無明顯相關(guān)性(P>0.05)。Beclin1、mTOR在食管進展期癌中的表達呈正相關(guān)(r=0.222，P<0.05)，在低級別、高級別上皮內(nèi)瘤變及早期癌組中無明顯相關(guān)性(P>0.05，表3)。

表3LC3、Beclin1、mTOR在食管不同病變組織中表達的相關(guān)性

組別nBeclin1vsLC3r值P值mTORvsLC3r值P值Beclin1vsmTORr值P值低級別上皮內(nèi)瘤變320．1210．2120．2010．1460．1320．226高級別上皮內(nèi)瘤變340．1780．1450．3210．012?0．1690．117早期癌350．1890．1320．2130．0640．1450．121進展期癌1260．2820．001?0．2680．002?0．2220．005?

*P<0.05

3 討論

自噬也被稱為Ⅱ型程序性細胞死亡[10]，是細胞質(zhì)中出現(xiàn)雙層膜結(jié)構(gòu)包裹變性蛋白和受損細胞器的自噬體，其活性異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤細胞發(fā)生自噬后出現(xiàn)兩種不同結(jié)果：(1)保護性自噬，能穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境使腫瘤細胞耐受缺氧環(huán)境，維持細胞存活[11]；(2)過度的自噬，能誘導(dǎo)細胞的自噬性細胞死亡，抑制細胞增殖，殺傷腫瘤細胞[12]。目前，自噬已成為探討腫瘤發(fā)生和抑制腫瘤生長、克服腫瘤放、化療抵抗性研究的熱點。LC3是自噬發(fā)生過程的關(guān)鍵蛋白，定位于前自噬泡和自噬泡膜表面，被認為是自噬活動的特異性標志[13]。Beclin1與mTOR是調(diào)控自噬發(fā)生的2個非常重要的因子[14-15]。Beclin1是第一個被鑒定的自噬基因，是自噬過程中的必要調(diào)節(jié)分子，它參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[16]。mTOR是自噬誘導(dǎo)階段的關(guān)鍵分子，在自噬活性的負向調(diào)控中發(fā)揮重要作用，是多條信號通路的作用靶點，在調(diào)節(jié)細胞生長、 自噬等方面具有重要作用，多種因子(如IGF-1、PI3K、AMPK等)可通過激活mTOR抑制細胞自噬[17]。何雙等[18]發(fā)現(xiàn)自噬及其調(diào)控因子LC3、Beclin1、mTOR在結(jié)直腸腺瘤惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，與腺瘤癌變進展密切相關(guān)。目前，自噬在食管癌變過程中的作用尚不清楚。

眾所周知，食管黏膜異型增生是食管癌的癌前病變，早在2000年上皮內(nèi)瘤變的概念就被引入到消化系統(tǒng)腫瘤中，其被定義為上皮浸潤前的腫瘤性改變，分為低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變，高級別上皮內(nèi)瘤變繼續(xù)進展則為早期癌、進展期癌[4]。本實驗發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)基因LC3在食管進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、早期癌組，進展期癌組的表達明顯高于高級別上皮內(nèi)瘤變組，而進展期癌組中LC3蛋白的表達與高級別內(nèi)瘤變組無明顯差異，提示在食管進展期癌組、高級別上皮內(nèi)瘤變組自噬水平升高；Beclin1在食管進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組及早期癌組；mTOR在進展期癌組中的表達高于正常黏膜組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組，進展期癌組明顯與早期癌組的表達無明顯差異。作者認為在食管高級別上皮內(nèi)瘤變中，食管鱗狀上皮內(nèi)血管較少，不能滿足細胞高級別上皮內(nèi)瘤變所需的營養(yǎng)，自噬水平的升高可以緩解食管上皮內(nèi)瘤變中的缺血、缺氧，維持細胞的生長。隨著病變的發(fā)展，一旦突破基膜發(fā)展為早期癌，mTOR表達增加，抑制自噬，同時上調(diào)VEGF的表達，促進血管的生成；并且在食管黏膜下層，血運豐富，無需自噬為細胞提供營養(yǎng)，自噬水平較低，腫瘤生長迅速。在進展期食管癌中，Beclin1表達顯著增加，自噬水平被持續(xù)激活，腫瘤細胞因過度自我消耗死亡，腫瘤出現(xiàn)壞死。此時，自噬作為程序性死亡方式之一，殺傷腫瘤細胞，在一定程度上抑制腫瘤發(fā)展。同時，mTOR表達持續(xù)升高，促進腫瘤的生長。因此，在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中，Beclin1作為抑癌基因激活自噬，導(dǎo)致腫瘤細胞過度自我消耗死亡；而mTOR通過抑制自噬及促進血管生成，促進腫瘤生長。針對Beclin1與mTOR在食管癌變過程中的不同功能，探索新的腫瘤標志物或靶點阻斷劑，可為早期預(yù)測腫瘤及研發(fā)腫瘤個性化治療提供新思路。

吳淑華等[19]發(fā)現(xiàn)多種腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移等臨床病理特征與細胞自噬活性的改變有關(guān)。Won等[20]發(fā)現(xiàn)Beclin1表達與胃癌組織學(xué)分級、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征呈負相關(guān)，Belin1高表達更有利于胃癌的預(yù)后。Wu等[21]也發(fā)現(xiàn)LC3蛋白在中+低分化結(jié)直腸癌組織中的表達明顯高于高分化結(jié)直腸癌組，在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌組織中的表達高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，并且與多藥耐藥蛋白表達及預(yù)后相關(guān)。本實驗在與食管進展期癌臨床病理特征的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，Beclin1、LC3、mTOR在TNM分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管進展期癌組中呈高表達，但與患者年齡、性別、腫瘤分化程度等均無相關(guān)。提示Beclin1、LC3、mTOR不僅參與食管癌的發(fā)生、發(fā)展，還參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，且與腫瘤的分期密切相關(guān)。

Beclin1與mTOR分別作為細胞自噬正向和負向調(diào)節(jié)因子，目前多數(shù)文獻報道局限于針對mTOR或Beclin1中的某一分子，尚缺乏兩者在食管癌發(fā)生、發(fā)展中的相關(guān)性報道。作為自噬的重要調(diào)控分子，同步分析mTOR、Beclin1兩類不同的作用分子，對于進一步揭示食管癌與自噬的相關(guān)性及其意義具有重要價值。本實驗分析了自噬相關(guān)分子LC3、Beclin1、mTOR在食管癌變過程中的表達及相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Beclin1和mTOR在食管進展期癌中的表達呈正相關(guān)，并且均與LC3呈正相關(guān)。作者認為在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，mTOR、Beclin1可能通過不同的信號通路各自發(fā)揮其自噬調(diào)控作用。Beclin1基因通過結(jié)合Ⅲ型PI3K與VPS15，促進自噬的發(fā)生，而mTOR受其上游的Ⅰ型PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，抑制自噬活性。在食管進展期癌中，Beclin1過表達促進自噬的發(fā)生，mTOR被激活，抑制自噬活性，并且Beclin1過表達產(chǎn)生的自噬促進作用遠大于mTOR過表達產(chǎn)生的自噬抑制作用。因此，在食管鱗狀細胞癌中，自噬活性標志分子LC3的蛋白表達水平明顯增高，即食管鱗狀細胞癌的自噬活性增高。

綜上所述，自噬相關(guān)基因Beclin1、LC3和mTOR在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。自噬是一把雙刃劍，既可以是腫瘤的生存性自噬，又能誘發(fā)腫瘤的自噬性細胞死亡。本實驗結(jié)果提示，自噬在食管癌變早期促進腫瘤的發(fā)生與惡化，而在腫瘤的進展期持續(xù)活化的自噬則可能誘導(dǎo)自噬性細胞死亡，殺傷腫瘤細胞。進一步探討自噬在食管癌變過程中的分子機制，有助于揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，并指導(dǎo)腫瘤的臨床診治。聯(lián)合檢測自噬相關(guān)基因Beclin1、LC3與mTOR在食管癌中的表達，有助于評估疾病的進展和預(yù)后判斷及合理選擇個性化治療方案。

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Beclin1,LC3andmTORexpressioninesophagealsquamouscellcancerationanditsclinicalsignificance

SHU Xiang-fang1,2, WEN Fei-fei3, LI Yang-yang3, HE Shuang3, LIU Meng-yao3, WU Shu-hua1,3

(1DepartmentofPathology,BinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603,China;2DepartmentofPathology,BoxingCountyPeople’sHospital,Boxing256500,China;3DepartmentofPathology,AffiliatedHospital,BinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603,China)

PurposeTo investigate the difference of expression of autophagy-related gene (Beclin1, LC3, mTOR) in the development of esophageal squamous cell cancer.MethodsImmunohistochemical EnVision method was adopted to detect the expression of autophagy-related gene Beclinl, LC3 and mTOR in 30 cases of normal esophageal mucosa, 32 cases of low-grade intraepithelial neoplasia (LGIN), 34 cases of high-grade intraepithelial neoplasia (HGIN), 35 cases of early carcinoma and 126 cases of advanced esophageal carcinoma, respectively. The correlation between their expression with clinicopathologic factors was also analysed.ResultsThe expression of Beclin1 in advanced esophageal carcinoma was obviously higher than that in another four groups (P<0.005). LC3 expression in advanced esophageal carcinoma was significantly higher than that in normal esophageal mucosa, LGIN and early carcinoma (P<0.005). The expression of mTOR in advanced esophageal carcinoma was significantly higher than that in normal esophageal mucosa, LGIN and HGIN (P<0.005). In advanced esophageal carcinoma group, the expression of Beclin1, LC3 and mTOR was related to tumor TNM stage and lymph node metastasis (P<0.05). Beclin1 expression was positively associated with LC3 and mTOR expression in advanced squamous cell carcinoma (P<0.05). Positive correlation was also observed between the expression of mTOR and LC3 in advanced esophageal carcinoma and HGIN (P<0.05).ConclusionIn the carcinogenesis and development of esophageal cancer, Beclin1, as a tumor suppressor gene, activates autophagy and leads to excessive self consumption and death of tumor cells. mTOR promotes tumor growth by inhibiting autophagy and promoting angiogenesis. The combined detection of Beclinl, LC3 and mTOR may be beneficial to evaluate the progression and prognosis of esophageal squamous cell cancer.

esophageal neoplasm； squamous cell cancer； Beclin1； LC3； mTOR

R 735.1

A

1001-7399(2017)09-0972-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.007

接受日期：2017-06-16

山東省科技發(fā)展計劃(2010GSF10259)

1濱州醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，濱州 256603

2山東省博興縣人民醫(yī)院病理科，博興 256500

3濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，濱州 256603

舒向芳，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: 13561596548@163.com

吳淑華，女，教授，碩士生導(dǎo)師，通訊作者。E-mail: wsh6108@126.com