吳芳燕

【摘要】 目的：探討MTHFR基因多態(tài)性與不良妊娠的關(guān)系及個(gè)性化補(bǔ)充葉酸意義。方法：選取56例不良妊娠婦女，采集患者靜脈血2 ml，應(yīng)用MTHFR（C677T）基因檢測(cè)試劑盒，分析出其MTHFR C677T基因型。結(jié)果：56例不良妊娠婦女中CT（突變雜合型）及TT（突變純合型）占總數(shù)的92.86%。結(jié)論：MTHFR基因的多態(tài)性導(dǎo)致個(gè)體代謝葉酸能力具有差異，同時(shí)也是導(dǎo)致每日葉酸補(bǔ)充量差異的重要原因，為臨床補(bǔ)充葉酸提供了一定的參考。

【關(guān)鍵詞】 MTHFR（C677T）基因； 不良妊娠； 葉酸； 個(gè)體化補(bǔ)充

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.25.030 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）25-0058-03

隨著二胎政策的開(kāi)放，越來(lái)越多的高齡女性加入生育的行列，隨之而來(lái)的，是越來(lái)越多的不孕不育、新生出生缺陷、高危妊娠等問(wèn)題。引起不良妊娠的原因有很多，其中，葉酸缺乏是導(dǎo)致新生兒出生缺陷的主要原因。葉酸是人體重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在核酸、蛋白質(zhì)的代謝中發(fā)揮著重要作用。只有在體內(nèi)多種酶的催化作用下，葉酸才具備代謝活性。葉酸代謝中的關(guān)鍵酶是MTHFR （亞甲基四氫葉酸還原酶）與MTRR（甲硫氨酸合成酶還原酶），其基因位點(diǎn)具有多態(tài)性，能夠降低酶活性，從而導(dǎo)致葉酸代謝出現(xiàn)障礙，使某些疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[1]。人體葉酸缺乏的原因主要有兩個(gè)：一方面是由于葉酸的攝入量不足，二是葉酸的代謝通路發(fā)生障礙，其本質(zhì)為基因缺陷使機(jī)體降低了對(duì)葉酸的利用代謝能力。目前已有多項(xiàng)研究表明MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶）基因多態(tài)性與不良妊娠相關(guān)[2]。目前人們可利用基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)MTHFR基因進(jìn)行檢測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)個(gè)體吸收葉酸水平的差異，從而及時(shí)的篩查出葉酸缺乏的高危人群，方面進(jìn)行個(gè)體化葉酸增補(bǔ)方案，加強(qiáng)個(gè)體補(bǔ)充葉酸的依從性，從而減少新生兒缺陷的發(fā)生機(jī)率[3]。本研究選取了56例不良妊娠婦女，檢測(cè)其MRHFR C677T基因型，旨在探討MTHFR基因多態(tài)性與不良妊娠的關(guān)系及個(gè)性化補(bǔ)充葉酸意義，為臨床補(bǔ)充葉酸提供的一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月-2017年1月在筆者所在科室就診的不良妊娠（包括胚胎停育、胎兒神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、唇腭裂等畸形兒）的婦女為對(duì)象，共56例。

1.2 樣本采集及基因分析

采集患者靜脈血2 ml，應(yīng)用MTHFR（C677T）基因檢測(cè)試劑盒，分析出其MTHFR C677T基因型。

MTHFR基因位于1號(hào)染色體lp36.3位置，包含10個(gè)內(nèi)含子和11個(gè)外顯子，目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MTHFR基因有近20種基因多態(tài)性突變位點(diǎn)，其中最具有臨床意義的兩個(gè)突變位點(diǎn)是C677T和A1298C[4]。其中，C677T多態(tài)性突變?yōu)镸THFR基因第4個(gè)外顯子的第677位核苷酸上胞嘧啶（C）突變?yōu)樾叵汆奏ぃ═），表現(xiàn)為3種基因型：CC型（野生型）、CT型（雜合突變型）、TT型（純合突變型）。

2 結(jié)果

結(jié)果顯示，56例不良妊娠婦女中CT（突變雜合型）及TT（突變純合型）占總數(shù)的92.86%，見(jiàn)表1。

3 討論

MTHFR全稱(chēng)為亞甲基四氫葉酸還原酶，它是葉酸-甲硫胺酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶[5]。MTHFR可以使5，10-亞甲基四氫葉酸（5，10-MTHF）還原為5-甲基四氫葉酸（5-MTHF），從而為體內(nèi)嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質(zhì)的甲基化提供甲基，同時(shí)維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸水平（Hcy）。MTHFR基因具有多態(tài)性，其基因突變導(dǎo)致酶活性大幅下降[6]。葉酸的有效成分為5-MTHF，血漿內(nèi)葉酸主要以5-MTHF形式存在，MTHFR C677T基因突變導(dǎo)致葉酸代謝障礙，5-MTHF合成不足，Hcy濃度升高，提升某些疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，影響相關(guān)藥物的用藥劑量。有研究指出， MTHFR基因 C677T的多態(tài)性在非綜合征性唇腭裂的發(fā)病中具有作用，CT和 TT 基因型會(huì)導(dǎo)致非綜合征性唇腭裂（NSCL/P）患病率的增加，而攜帶有突變基因 T 可以提高的（NSCL/P）發(fā)生概率[7]。但有部分學(xué)者指出，MTHFR基因 C677T 突變?yōu)橹袊?guó)漢族人群中NSCL/P 發(fā)生的危險(xiǎn)性因素，僅攜帶突變純合子 （TT） 基因的個(gè)體罹患 NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[8]。亦有學(xué)者研究認(rèn)為MTHFR 基因第 677 位核苷酸的多態(tài)性是神經(jīng)管畸形遺傳易感性的因素之一， 可作為估計(jì)神經(jīng)管畸形遺傳易感性的一個(gè)遺傳標(biāo)志物[9]。而本文56例不良妊娠婦女的基因型中，有92.86%為突變型，遠(yuǎn)大于Yang等[6]研究的中國(guó)人中CT及TT所占63%，符合之前文獻(xiàn)中所表明的MTHFR基因多態(tài)性與不良妊娠相關(guān)性。

孕前及孕期的葉酸補(bǔ)充對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的優(yōu)生學(xué)意義，孕婦體內(nèi)缺乏葉酸會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷，也會(huì)增加貧血、胎盤(pán)早剝、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠期高血壓、先兆子癇、早產(chǎn)甚至自發(fā)性流產(chǎn)等的發(fā)生機(jī)率。因此孕婦進(jìn)行科學(xué)性、計(jì)劃性的葉酸補(bǔ)充，為維持自身及胎兒的健康具有十分重要的意義。補(bǔ)充葉酸被使用經(jīng)濟(jì)且有效的治療手酸。血漿中較高的葉酸水平能夠?qū)σ騇THFR基因突變?cè)斐傻拿富钚越档投鴮?dǎo)致的血清Hcy高水平進(jìn)行彌補(bǔ)。目前中國(guó)婦女圍孕期增補(bǔ)葉酸主要是采用單純服用的方式（主要是斯利安片，0.4～0.8 mg/d ），一般要求自孕前3個(gè)月至懷孕后3個(gè)月服用。但是，葉酸的代謝途徑的基因多態(tài)性在分布上存在顯著的人種差異與地域差異。對(duì)不同民族、地區(qū)的人群進(jìn)行研究，得出的結(jié)果也各異。以我國(guó)為例，南方和北方人群的飲食存在較大的差異，因此人群葉酸代謝途徑的基因多態(tài)性的分布也存在較大的差異。基于MTHFR基因的多態(tài)性，決個(gè)體代謝葉酸能力具有差異，同時(shí)也是導(dǎo)致每日葉酸補(bǔ)充量差異的重要原因。常規(guī)的每日葉酸服用劑量并不能真實(shí)反映不同基因型孕婦所需確切需求量。部分孕婦由于體內(nèi)葉酸代謝存在障礙，需要增補(bǔ)更多的葉酸。反之，過(guò)量補(bǔ)充葉酸也會(huì)增加相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者通過(guò)對(duì)不同葉酸代謝風(fēng)險(xiǎn)給予孕婦不同劑量的葉酸補(bǔ)充，從而使孕婦血漿中的HCY水平下降，使葉酸水平升高，從而有效控制了唐氏綜合征及神經(jīng)管缺陷胎兒的出生率，同時(shí)也使孕婦妊娠期高血壓的發(fā)病率顯著下降[10]。故臨床上可以對(duì)計(jì)劃妊娠的婦女篩查其MTHFR C677T基因，以便于個(gè)體化補(bǔ)充葉酸。endprint

MTHFR基因存在3種基因型：CC型（野生型）、CT型（雜合突變型）、TT型（純合突變型），因其酶活性不同、葉酸轉(zhuǎn)化能力不同，相應(yīng)的高Hcy風(fēng)險(xiǎn)為：低風(fēng)險(xiǎn)（CC型）、中度風(fēng)險(xiǎn)（CT型）及高度風(fēng)險(xiǎn)（TT型）。從而可以指導(dǎo)個(gè)體化增補(bǔ)葉酸[10]。

減少新生兒缺陷， 提高出生人口的素質(zhì)是人類(lèi)社會(huì)發(fā)展的趨勢(shì)。而影響出生人口素質(zhì)的重要原因之一即為出生缺陷，出生缺陷會(huì)造成兒童患有不同種類(lèi)的疾病、終身殘疾，甚至死亡，不僅影響了兒童的健康和生活，也使家庭或社會(huì)暴露與沉重的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)中。而利用基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)育齡期的婦女進(jìn)行MTHFR基因檢測(cè)，能夠及早的發(fā)現(xiàn)個(gè)體吸收葉酸水平的差異，從而及時(shí)的篩查出葉酸缺乏的高危人群，方面進(jìn)行個(gè)體化葉酸增補(bǔ)方案，加強(qiáng)個(gè)體補(bǔ)充葉酸的依從性，從而減少新生兒缺陷的發(fā)生機(jī)率。然而，疾病通常是在環(huán)境與基因雙重作用下發(fā)生的，并且疾病的發(fā)生與基因多態(tài)性的遺傳位點(diǎn)的聯(lián)合作用具有密切關(guān)系，也就是所謂的基因-基因間交互作用。人體內(nèi)葉酸代謝過(guò)程十分復(fù)雜，涉及到的調(diào)控機(jī)制種類(lèi)較多，任意調(diào)控步驟出現(xiàn)遺傳變異都會(huì)使蛋白質(zhì)的功能受到影響，從而使代謝物平衡狀態(tài)發(fā)生變化，甚至引起基因與基因之間的相互影響。葉酸缺乏、基因多態(tài)性僅能對(duì)部分的出生缺陷疾病進(jìn)行解釋?zhuān)匀恍枰诃h(huán)境與個(gè)體基因多態(tài)性的交互作用進(jìn)行綜合的分析，探討致病原因。目前臨床多數(shù)研究將關(guān)注點(diǎn)放在葉酸代謝的關(guān)鍵酶-MTHFR基因的多態(tài)性方面，為對(duì)葉酸的代謝途徑中其他代謝酶的基因多態(tài)性關(guān)注不足。本研究中所選的例數(shù)有限，僅對(duì)MTHFR C677T的基因多態(tài)性進(jìn)行了分析，尚未探討環(huán)境因素，依然存在許多缺陷。在今后的研究中，仍需進(jìn)一步的探討不良妊娠的致病機(jī)制，為臨床研究提供科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2017-05-28）endprint