林葉，陳文，莊乙君，莊新鴻，胡學芹，張麗，何超明

(1海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，?？?70311；2海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院)

20、40 mg辛伐他汀與氯沙坦鉀聯(lián)合口服對腹膜透析患者氧化應激和炎癥因子水平的影響

林葉1，陳文1，莊乙君1，莊新鴻1，胡學芹1，張麗1，何超明2

(1海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，?？?70311；2海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院)

目的觀察不同劑量(20、40 mg)辛伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀口服對腹膜透析(PD)患者氧化應激和炎癥因子水平的影響。方法PD患者112例，隨機分為低劑量組57例和高劑量組55例。所有患者均給予持續(xù)非臥床性腹膜透析(CAPD)，給予鐵劑、重組人紅細胞生成素、鈣離子通道阻滯劑、碳酸鈣，糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等治療。低劑量組給予氯沙坦鉀口服、50 mg/次，聯(lián)合口服辛伐他汀分散片20 mg/次。高劑量組氯沙坦鉀的用藥方法及劑量同低劑量組，聯(lián)合口服辛伐他汀分散片40 mg/次。各組服藥均1次/d。兩組均治療12周。分別于治療前和治療12周后采集兩組患者血漿，采用硫代巴比妥酸反應法檢測超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)，采用ELISA法檢測晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。觀察兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況。結果與同組治療前相比，兩組治療后血漿AOPPs、MDA水平降低，SOD水平升高；高劑量組血漿AOPPs、MDA水平低于低劑量組，SOD水平高于低劑量組(P均<0.05)。與治療前相比，兩組治療后血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低；治療后高劑量組血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于低劑量組(P均<0.05)。兩組患者藥物不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結論與常規(guī)劑量(20 mg/d)辛伐他汀相比，高劑量(40 mg/d)辛伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀口服可更有效地糾正PD患者的氧化應激狀態(tài)，降低炎癥因子水平，且用藥安全性較好。

辛伐他??；氯沙坦鉀；腹膜透析；氧化應激；炎癥因子

腹膜透析(PD)是治療終末期腎臟病的有效替代療法之一。終末期腎臟病患者存在明顯的氧化應激和炎癥因子水平異常，尤其是PD患者[1～3]。超濾衰竭是PD患者重要的長期并發(fā)癥，也是PD失敗的主要原因之一，而氧化應激在超濾衰竭發(fā)生中發(fā)揮重要作用[4]。心血管疾病是持續(xù)非臥床性腹膜透析(CAPD)患者死亡的主要危險因素，而氧化應激和炎癥因子與心血管疾病的發(fā)生密切相關[5]。辛伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，氯沙坦鉀屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。現(xiàn)已證實辛伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀能夠降低某些房顫患者、PD患者的炎癥程度及氧化應激水平[6，7]。然而，既往研究中辛伐他汀的藥物劑量多為20 mg/d，其對PD患者的作用是否存在量效關系尚缺乏系統(tǒng)研究。因此，本研究觀察了不同劑量的辛伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀對PD患者氧化應激和炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2014年2月～2015年9月在我院診治的112例PD患者為研究對象。納入標準：①尿量>400 mL/d，估算腎小球濾過率(eGFR)為4～10 mL/min，CAPD時間≥3個月，年齡≥18歲；②透析充分，尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.2；③血壓≥120/70 mmHg，且3個月內未服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。排除標準：①疑有或并發(fā)腎動脈狹窄、孤立腎、惡性高血壓者；②合并原發(fā)性甲狀腺功能亢進、腫瘤、肝硬化等疾病者；③伴有明確感染性疾病者；④對血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物或他汀類藥物有過敏史者；⑤接受激素、免疫抑制劑治療者。研究經(jīng)院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。將所有患者用隨機數(shù)字表分為低劑量組57例和高劑量組55例。低劑量組男34例、女23例，年齡35～78(54.6±9.4)歲，透析齡為9～101(52.3±8.5)個月，疾病類型為慢性腎小球疾病21例、糖尿病腎病17例、其他19例，合并高血壓45例、貧血32例、繼發(fā)性甲旁亢20例；高劑量組男29例、女26例，年齡33～79(56.0±10.5)歲，透析齡為10～102(51.4±9.0)個月，疾病類型為慢性腎小球疾病23例、糖尿病腎病16例、其他16例，合并高血壓42例、貧血34例、繼發(fā)性甲旁亢17例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法 所有患者均給予CAPD，鐵劑、重組人紅細胞生成素糾正貧血，鈣離子通道阻滯劑控制血壓，碳酸鈣等調節(jié)鈣磷代謝，糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等治療。CAPD使用百特公司雙聯(lián)腹膜透析液，每天交換透析液3～5次，每次使用透析液1.5～2 L，透析液白天在腹腔內留置4～6 h，晚上留置10～12 h。兩組均于CAPD穩(wěn)定治療3個月后給予辛伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀口服治療。低劑量組給予氯沙坦鉀(國藥準字H20133120，規(guī)格50 mg/片，揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司生產(chǎn))口服，50 mg/次，1次/d；聯(lián)用辛伐他汀分散片(國藥準字H20010750，規(guī)格20 mg/片，廣州南新制藥有限公司生產(chǎn))治療，20 mg/次，1次/d，晚間口服。高劑量組氯沙坦鉀的用藥方法及劑量同低劑量組，同時聯(lián)合辛伐他汀分散片40 mg/次，1次/d，晚間口服。兩組均治療12周。

1.3 氧化應激指標及炎癥因子檢測 分別于治療前及治療12周后，以EDTA抗凝試管收取兩組患者空腹靜脈血4 mL，4 000 r/min離心5 min后取血漿(約2 mL)標本置于-20 ℃冰箱保存。氧化應激指標檢測：采用硫代巴比妥酸反應法檢測超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)，采用ELISA法檢測晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)。炎癥因子檢測：采用ELISA法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。按照相應試劑盒說明書進行操作。

1.4 藥物不良反應觀察 在兩組患者服藥期間(服藥第4、8、12周)監(jiān)測血常規(guī)、肝、腎功等指標，出現(xiàn)不良反應如肌痛且CK≥960 U/L、ALT≥120 U/L等需要立即停藥。

2 結果

2.1 兩組治療前后氧化應激指標比較 與同組治療前相比，兩組治療后血漿AOPPs、MDA水平降低，SOD水平升高；高劑量組血漿AOPPs、MDA水平低于低劑量組，SOD水平高于低劑量組(P均<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后炎癥因子指標比較 與治療前相比，兩組治療后血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低；治療后高劑量組血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于低劑量組(P均<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后氧化應激指標比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與低劑量組治療后相比，#P<0.05。

表2 兩組治療前后炎癥因子指標比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與低劑量組治療后相比，#P<0.05。

2.3 兩組藥物不良反應比較 兩組在治療期間各出現(xiàn)1例ALT升高，不良反應發(fā)生率分別為1.75%、1.82%，未超過正常值3倍，停藥2周后復查恢復正常；兩組均無肌痛及橫紋肌溶解事件發(fā)生。兩組藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

終末期腎病患者行透析治療時處于氧化應激狀態(tài)，SOD、MDA和AOPPs是評價氧化應激水平的常用指標。SOD是一種抗氧化劑，可減輕氧化應激給細胞帶來的損害[8]。MDA的含量與氧化應激程度具有一定相關性，可作為氧化應激反應的標志物[9]。AOPPs能在一定程度上反映蛋白質在氧化應激狀態(tài)下的受損程度[10]。IL-6由活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，hs-CRP是肝臟分泌的一種急性時相蛋白，TNF-α是由激活的單核巨噬細胞分泌的一種炎癥因子，三者均是反映炎癥水平的重要指標，其水平升高提示機體炎癥反應加重[11]。在CAPD治療中，氧化應激及炎癥因子通過參與超濾衰竭、心血管疾病的發(fā)生而影響臨床治療效果及患者預后[12]。因此，有效緩解患者的氧化應激及炎癥反應對提高臨床療效、改善預后具有重要意義。研究表明，氯沙坦鉀能抑制血管緊張素Ⅱ誘導細胞產(chǎn)生活性氧簇(ROS)，阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[13，14]。辛伐他汀除了經(jīng)典的降脂作用外，其非降脂作用(如提高一氧化氮生物利用度、改善內皮功能、抗氧化應激、抗炎等)也逐漸受到關注[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組治療后AOPPs、MDA、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著降低，SOD水平升高，提示辛伐他汀和氯沙坦鉀聯(lián)合口服可有效糾正PD患者的氧化應激狀態(tài)和炎癥因子水平。推測作用機制：辛伐他汀能夠抑制還原型輔酶氧化酶的活性，下調各亞基表達，降低ROS水平，從而發(fā)揮抗氧化應激的作用[16]；氧化應激可導致核因子κB激活，產(chǎn)生炎癥因子，氧化應激狀態(tài)的改善可使炎癥因子水平降低；辛伐他汀能夠顯著改善機體的脂代謝情況，而脂代謝與PD患者炎癥因子水平密切相關[17]，辛伐他汀對脂代謝的改善也可能是降低炎癥因子水平的機制之一；氯沙坦鉀可阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，提高PD患者的心血管功能；辛伐他汀與氯沙坦鉀可能存在藥物相互作用，兩藥聯(lián)用可促進各自藥效充分發(fā)揮，但具體作用機制尚待進一步研究。

本研究結果還顯示，高劑量組治療后AOPPs、MDA、hs-CRP、IL-6和TNF-α低于低劑量組，SOD水平高于低劑量組，提示辛伐他汀糾正氧化應激和炎癥因子水平的作用與藥物劑量有關。分析可能機制：高劑量辛伐他汀治療能更有效地降低CD4+淋巴細胞比例、提升CD8+淋巴細胞比例[18]，更好地調節(jié)氧化應激和炎癥反應；既往研究[19]表明，高劑量辛伐他汀治療能更好地抑制血清胱抑素C，而常規(guī)低劑量并不能達到此效果，這也可能是高劑量組效果更好的原因之一。辛伐他汀強化治療的安全性在急性心肌梗死、腦梗死等患者中已經(jīng)得到證實[15]，但有報道指出高劑量辛伐他汀可導致罕見的橫紋肌溶解出現(xiàn)[20]。本研究兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應，無肌痛及橫紋肌溶解事件發(fā)生，提示對PD患者采用辛伐他汀強化治療仍然具有較好的安全性。但本研究觀察時間較短，樣本量也較小，因此建議在應用高劑量辛伐他汀時密切觀察不良反應。

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