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臨床藥師參與苯扎貝特致糖尿病合并慢性腎臟病患者橫紋肌溶解綜合征治療的藥學(xué)實踐Δ

2017-11-10 00:35鄒素蘭蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥事科江蘇常州213003
中國醫(yī)院用藥評價與分析 2017年10期
關(guān)鍵詞:貝特阿托類藥物

錢 卿,胡 楠,鄒素蘭(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥事科,江蘇 常州 213003)

*主管藥師,碩士研究生。研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail:april_qing@163.com

#通信作者:主管藥師,博士。研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail:hn_324@163.com

·藥學(xué)監(jiān)護·

臨床藥師參與苯扎貝特致糖尿病合并慢性腎臟病患者橫紋肌溶解綜合征治療的藥學(xué)實踐Δ

錢 卿*,胡 楠#,鄒素蘭
(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥事科,江蘇 常州 213003)

目的:探討臨床藥師參與苯扎貝特致糖尿病合并慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis, RM)治療的藥學(xué)實踐過程,以期為臨床合理用藥提供參考。方法:臨床藥師參與1例2型糖尿病合并CKD患者應(yīng)用苯扎貝特片后出現(xiàn)RM的治療過程,分析貝特類藥物引發(fā)RM的危險因素,并對調(diào)脂方案的調(diào)整提出合理化建議。結(jié)果:患者經(jīng)停用苯扎貝特片及積極治療后,病情好轉(zhuǎn)出院,臨床藥師建議將患者出院后的調(diào)脂藥物改為阿托伐他汀鈣片,1個月后復(fù)查,患者血脂各項指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論:糖尿病、腎功能不全、高齡等是貝特類藥物引起RM的危險因素,在遴選調(diào)脂藥物時,應(yīng)充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險,阿托伐他汀可作為首選藥物之一;臨床藥師應(yīng)積極發(fā)揮自身優(yōu)勢,加強用藥監(jiān)護及用藥教育,保障患者用藥安全。

糖尿??; 慢性腎臟??; 苯扎貝特; 橫紋肌溶解

糖尿病及慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者多并發(fā)血脂代謝異常。研究結(jié)果顯示,體內(nèi)胰島素水平下降或胰島素抵抗引起的脂蛋白酯酶活性降低是糖尿病患者脂質(zhì)紊亂的發(fā)病機制之一;脂代謝紊亂也會導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生、胰島β細胞分泌功能的減退,并會促使糖尿病慢性并發(fā)癥的進展[1]。腎衰竭時,腎臟排泌功能異常、體內(nèi)毒素蓄積及甲狀旁腺激素分泌過多引起的細胞內(nèi)鈣負(fù)荷等均是誘發(fā)高脂血癥的因素[2]。當(dāng)CKD患者同時合并糖尿病、高脂血癥時,其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險將顯著增加,故積極控制血脂、血糖對改善患者預(yù)后意義重大。調(diào)查結(jié)果顯示,應(yīng)用調(diào)脂藥物,尤其是經(jīng)腎臟排泄的貝特類藥物治療慢性腎衰竭合并高脂血癥會增加橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis, RM)的發(fā)生概率?,F(xiàn)分析2型糖尿病合并CKD患者服用苯扎貝特后發(fā)生RM的相關(guān)危險因素及對策,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

某男性患者,65歲,因“尿泡沫多2年余,雙下肢浮腫加重15 d”于常州市第一人民醫(yī)院治療?;颊哂?年余前發(fā)現(xiàn)尿泡沫增多,久置不易消散,起初未引起重視,后漸出現(xiàn)雙下肢對稱性凹陷性浮腫,晨輕暮重,伴夜尿增多(每晚3~4次),夜間尿量與白日尿量相當(dāng)。近15 d來,患者自訴雙下肢浮腫較前加重,并感腰酸、乏力明顯。入院體格檢查:體溫 36.8 ℃,心率 78次/min,呼吸 17次/min,血壓(收縮壓/舒張壓)145/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);雙眼瞼輕度水腫,雙下肢浮腫(++)?;颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年,2型糖尿病史8年,否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護

入院后完善相關(guān)檢查。 腎功能:尿素13.40 mmol/L,血肌酐(Scr) 271.00 μmol/L,尿酸391.0 μmol/L。血脂:總膽固醇(TC) 6.20 mmol/L,三酰甘油(TG) 10.32 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 0.85 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 2.63 mmol/L。尿微量白蛋白/尿肌酐:3 250 mg/g。甲狀腺功能五項檢查結(jié)果均為(-)。因患者TG明顯升高,故入院第2日開始給予苯扎貝特片200 mg,1日2次,口服。第9日,患者訴全身肌肉酸痛難忍,四肢尤為明顯,乏力,伴尿色加深(濃茶色),無咳嗽、咳痰癥狀。體格檢查:體溫36.6 ℃;咽不紅,雙側(cè)扁桃體無腫大,聽診雙肺呼吸音清,未聞及明顯干、濕性啰音,故不考慮為病毒、細菌等感染。臨床藥師建議立即進行肌酸激酶(CK)等指標(biāo)的檢查,結(jié)果顯示:CK 14 397 U/L,肌紅蛋白(Mb)>3 814.0 ng/ml,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 185 U/L,乳酸脫氫酶(LDH) 1 143 U/L,RM診斷明確,并考慮與服用苯扎貝特片有關(guān)。故立即停用苯扎貝特片,給予碳酸氫鈉注射液靜脈滴注堿化尿液、促進Mb排泄,異甘草酸鎂注射液靜脈滴注及多烯磷脂酰膽堿膠囊口服保護肝細胞,還原型谷胱甘肽靜脈滴注抗氧化等。治療后,復(fù)查CK、Mb、AST及LDH等指標(biāo)均逐漸下降,Scr亦恢復(fù)至基線水平,見表1。第25日,患者病情好轉(zhuǎn),予以出院,臨床藥師建議將患者出院后調(diào)脂藥物改為阿托伐他汀鈣片20 mg,每晚1次,口服,臨床醫(yī)師采納。1個月后,患者于門診復(fù)查血脂:TC 4.26 mmol/L,TG 6.63 mmol/L,HDL-C 0.96 mmol/L,LDL-C 1.85 mmol/L,各項指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn),CK、Mb等無明顯異常。

3 討論

3.1RM的診斷及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價

目前,RM的臨床診斷尚無統(tǒng)一、明確的標(biāo)準(zhǔn),較為公認(rèn)的診斷依據(jù)主要包括:(1)有引起RM的病史,存在肌無力、肌肉疼痛等臨床癥狀;(2)血清CK水平升高且超過5倍正常值上限(如≥1 000 U/L)[3];(3)出現(xiàn)Mb血癥或Mb尿;(4)肌電圖顯示肌源性損害表現(xiàn);(5)肌肉活檢為非特異性炎癥改變。確診必須符合前2項,同時需除外急性心肌損傷、腦血管意外引起的CK及Mb升高。該患者有服用貝特類藥物史,后出現(xiàn)了肌肉疼痛明顯、四肢乏力及尿色加深等臨床表現(xiàn),CK最高達到19 805 U/L,且排除急性冠狀動脈綜合征或腦血管意外等其他因素,故可診斷為RM。根據(jù)我國2012年《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》中對不良反應(yīng)事件分析的5項原則,對該次苯扎貝特片引起不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”,即滿足以下4項原則:用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理;停藥后反應(yīng)停止或好轉(zhuǎn);反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型,同時有文獻資料佐證;已排除原患疾病等其他混雜因素的影響。

表1 患者住院期間相關(guān)實驗室指標(biāo)變化情況Tab 1 Changes of laboratory indicators of the patient during hospitalization

注:“ND”表示未檢測

Note: “ND” means not detected

3.2貝特類藥物引起RM的臨床危險因素

Wu等[4]通過PubMed數(shù)據(jù)庫共檢索到76例貝特類藥物引起RM的案例報道,不良反應(yīng)發(fā)生時間為36 h~6個月,其中52%的病例發(fā)生在3周內(nèi)。其中,吉非貝齊致RM的發(fā)生頻率最高,其后依次為苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特和氯貝丁酯。23例為單一用藥引起,主要為苯扎貝特;54例為貝特類聯(lián)合他汀類或其他可能存在相互作用的藥物(包括秋水仙堿、布洛芬、吲哚美辛、華法林和咪唑立賓等)引起。21例患者有糖尿病史,16例患者有慢性腎衰竭病史,6例患者存在甲狀腺功能減退癥。由此可見,聯(lián)合用藥(尤其是他汀類藥物)、腎功能不全和甲狀腺功能減退癥等可能為導(dǎo)致RM的危險因素。另一項關(guān)于貝特類藥物治療安全性的研究結(jié)果顯示,糖尿病、腎衰竭、甲狀腺功能減退癥及高齡患者發(fā)生RM的風(fēng)險增加[5]。此外,國內(nèi)關(guān)于貝特類藥物致糖尿病、腎臟病及慢性腎衰竭患者發(fā)生RM的報道亦較為多見[6-7]。本調(diào)查中,患者的甲狀腺功能檢查未見異常,聯(lián)合用藥包括復(fù)方α-酮酸片、纈沙坦膠囊、硝苯地平控釋片、前列地爾注射液、精蛋白生物合成人胰島素注射液等,未發(fā)現(xiàn)可能與貝特類藥物發(fā)生潛在相互作用的藥物。因此,考慮引發(fā)該患者RM的危險因素為:糖尿病、高齡及腎功能不全導(dǎo)致的藥物蓄積。

3.3腎功能不全者貝特類藥物的劑量調(diào)整

貝特類藥物均經(jīng)腎臟消除,故腎功能不全者應(yīng)進行劑量調(diào)整。以苯扎貝特為例,國內(nèi)藥品說明書指出:肌酐清除率為40~60 ml/min時,苯扎貝特的給藥劑量為400 mg,1日2次;15~40 ml/min時為400 mg,1日1次或隔日1次;<15 ml/min時為400 mg,每3日給藥1次。但美國腎臟基金會及美國國家脂質(zhì)協(xié)會(American lipid society,NAL)中關(guān)于腎功能不全者貝特類藥物推薦服用劑量與國內(nèi)藥品說明書存在差異[8],見表2。該患者入院時Scr為271 μmol/L,計算的肌酐清除率約為24 ml/min,按照國內(nèi)藥品說明書的標(biāo)準(zhǔn),將苯扎貝特的給藥劑量定為200 mg,1日2次,但患者仍發(fā)生了RM。提示腎衰竭時難以準(zhǔn)確把握貝特類藥物的給藥劑量,RM發(fā)生風(fēng)險升高。

表2 不同程度腎功能不全者貝特類藥物的最大使用劑量Tab 2 The maximum dosage of the fibrates used in patients with varying degrees of renal insufficiency

3.4對調(diào)脂方案的藥學(xué)監(jiān)護

該患者65歲,CKD 4期同時合并2型糖尿病、高血壓病,尿微量白蛋白/肌酐3 250 mg/g,LDL-C 2.63 mmol/L,依據(jù)2014年NLA《以患者為中心的血脂異常管理建議》[9]的危險分層屬于極高?;颊?,建議在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上同時啟動藥物治療。2015年《血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識》[10]中對調(diào)脂治療目標(biāo)值的推薦意見與NLA建議基本一致,因此,將該患者的治療靶值設(shè)定為LDL-C<1.8 mmol/L,非HDL-C<2.6 mmol/L。

2013年《KDIGO慢性腎臟病血脂管理臨床實踐指南》[11]推薦:對于年齡≥50歲、估算腎小球濾過率<60 ml/(min·1.73 m2)且未開始長期透析或接受腎移植的CKD 患者(G3a—G5期),選擇他汀類藥物或他汀類藥物聯(lián)合依擇麥布治療(推薦級別:ⅠA);不推薦高三酰甘油血癥的CKD患者使用苯氧乙酸類藥物預(yù)防胰腺炎或降低心血管風(fēng)險事件,推薦采用生活方式干預(yù)治療來降低TG水平(推薦級別:ⅡD)。NLA指南亦指出,對于TG為5.65~11.3 mmol/L者,如無胰腺炎病史,可將他汀類藥物作為一線選擇。因此,雖然該患者是以TG顯著升高為特點,但選用他汀類藥物進行調(diào)脂治療較為適宜。目前,他汀類藥物用于CKD患者的有效性及安全性已得到證實。SHARP研究的事后分析結(jié)果顯示,他汀類藥物不會導(dǎo)致CKD患者腎功能惡化[12]。Wu等[13]通過文獻薈萃分析發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均可以改善腎小球濾過率,且阿托伐他汀在降低蛋白尿方面更有優(yōu)勢。Savarese等[14]的文獻薈萃分析結(jié)果顯示,對于存在心血管高風(fēng)險但不合并腎臟病的患者,阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均具有腎臟保護作用;阿托伐他汀還能改善CKD患者的腎功能。阿托伐他汀主要由肝臟或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除,腎排泄率<5%,在他汀類藥物中為最低[15],且美國食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)文件亦明確指出,腎功能不全者無需調(diào)整劑量。基于以上證據(jù),臨床藥師建議將出院后的調(diào)脂藥物改為阿托伐他汀鈣片,臨床醫(yī)師采納,1個月后患者門診復(fù)查血脂各項指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)。

綜上所述,糖尿病、腎功能不全和高齡等是貝特類藥物引起RM的危險因素,即使在已進行劑量調(diào)整的前提下,腎衰竭患者仍有發(fā)生RM的風(fēng)險,因此,應(yīng)密切關(guān)注該類患者的用藥,并給予相應(yīng)的用藥教育。對于糖尿病合并多個動脈粥樣硬化性心血管疾病危險因素的CKD患者,在遴選調(diào)脂藥物時,應(yīng)充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險,阿托伐他汀用于該類患者在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及藥動學(xué)特點方面均有一定優(yōu)勢,可作為首選藥物之一。在用藥過程中,臨床藥師應(yīng)積極發(fā)揮自身優(yōu)勢,協(xié)助臨床醫(yī)師密切監(jiān)測患者血清CK水平及肝腎功能,制訂和完善治療方案,以減少不良反應(yīng),促進臨床合理用藥。

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PharmaceuticalPracticeintheTreatmentofRhabdomyolysisInducedbyBezafibrateinAPatientwithDiabetesandChronicKidneyDiseasebyClinicalPharmacistsΔ

QIAN Qing, HU Nan, ZOU Sulan
(Dept.of Pharmacy, the Third Affiliated Hospital of Soochow University, Jiangsu Changzhou 213003, China)

OBJECTIVE: To probe into the pharmaceutical practice in the treatment of rhabdomyolysis(RM) induced by bezafibrate in a patient with diabetes and chronic kidney disease(CKD) by clinical pharmacists, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: Through participated into the treatment process of RM induced by bezafibrate in a patient with diabetes and CKD, the clinical pharmacists analyzed the inducing risk factors of RM, and provided rational suggestions for adjustment of treatment regimen. RESULTS: The patient discharged from hospital after discontinuing bezafibrate and receiving effective medical treatments. The clinical pharmacist recommended that atorvastatin could be considered for the first-line drug therapy after discharged, after one month, various blood tests had been improved remarkably. CONCLUSIONS: The risk of rhabdomyolysis associated with fibrates appears to be increased for patients with diabetes, renal failure, and in older patients. It is necessary for clinicians to fully consider the benefits and risks when select lipid-regulating drugs, and atorvastatin is a preferred regimen based on its pharmacokinetic characteristics. The pharmacists should actively bring their own advantages into the supervision and education of medication, and ensure the safe medication for patients.

Diabetes; Chronic kidney disease; Bezafibrate; Rhabdomyolysis

國家自然科學(xué)基金(No.81503136);江蘇省青年醫(yī)學(xué)重點人才培養(yǎng)(江蘇省衛(wèi)生計生委編號:QNRC2016283)

R969.3

A

1672-2124(2017)10-1405-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.038

2017-04-19)

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