馮名海，儲文功，董勝利(1.解放軍第181醫(yī)院一五八臨床部，廣西 柳州 545006； .第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 00433)

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥事管理。E-mail：464326862@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：醫(yī)院行政管理。E-mail：975335786@qq.com

纈沙坦與依那普利分別治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價

馮名海1*，儲文功2，董勝利1#
(1.解放軍第181醫(yī)院一五八臨床部，廣西 柳州 545006； 2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

目的：系統(tǒng)評價纈沙坦與依那普利分別治療慢性心力衰竭的臨床療效和安全性，為臨床用藥提供參考。方法：計算機(jī)檢索Embase、PubMed、Cochrane library、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，收集纈沙坦與依那普利分別治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：最終入選14篇文獻(xiàn)，共1 665例慢性心力衰竭患者。Meta分析結(jié)果顯示，在總有效病例數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑或容積和左心室收縮末期內(nèi)徑或容積變化情況方面，纈沙坦組與依那普利組的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；纈沙坦組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于依那普利組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.45，95%CI=0.31～0.66，P<0.01)。結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)顯示，纈沙坦治療慢性心力衰竭的療效與依那普利相當(dāng)，但其安全性優(yōu)于依那普利。

纈沙坦； 依那普利； 慢性心力衰竭； 薈萃分析

心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重和終末階段，是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙的臨床綜合癥狀[1]。國家心血管病中心最新發(fā)布的《中國心血管病報告2015》顯示，2000年我國35～74歲人群的慢性心力衰竭患病率為0.9%，并且隨著年齡增加，該類患病率顯著升高[2]。歐洲成年人口的心力衰竭患病率為1%～2%[3]，美國>40歲人群的心力衰竭終生患病風(fēng)險為20%[4]?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南》(2014版)指出，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)是被證實(shí)能降低心力衰竭患者病死率的第1類藥物，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)則推薦用于不能耐受ACEI的患者[1]。ARB治療慢性心力衰竭是有效的，但其療效是與ACEI相當(dāng)或優(yōu)于ACEI則尚未有定論[5]。因此，本研究檢索ACEI類藥物依那普利與ARB類藥物纈沙坦分別治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：纈沙坦與依那普利分別治療慢性心力衰竭的RCT，無論是否應(yīng)用盲法。

1.1.2 研究對象：美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅱ—Ⅳ級的慢性心力衰竭患者。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦；對照組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依那普利。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)治療后總有效病例數(shù)(按照治療前后心功能分級變化情況評估療效，顯效為心功能改善2級或以上，有效為心功能改善1級，總有效病例數(shù)=顯效病例數(shù)和有效病例數(shù))；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；(3)左心室舒張末期內(nèi)徑或容積(LVEDD/LVEDV)；(4)左心室收縮末期內(nèi)徑或容積(LVESD/LVESV)；(5)用藥安全性評價等。

1.2檢索策略

計算機(jī)檢索Embase、PubMed、Cochrane library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為從建庫至2017年1月，語種為英文或中文。英文檢索主題詞為“valsartan”“enalapril”“chro-nic heart failure”和“randomized controlled trial”等，中文檢索詞為“慢性心力衰竭”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“纈沙坦”和“依那普利”等。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，分別由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、評價和提取資料。參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版進(jìn)行RCT的質(zhì)量評價，包括：(1)是否進(jìn)行隨機(jī)對照分組；(2)分配組員時是否進(jìn)行隱藏操作；(3)是否實(shí)施雙盲；(4)是否實(shí)施盲法進(jìn)行結(jié)局評估；(5)數(shù)據(jù)是否完整；(6)是否存在發(fā)表偏倚。A級為所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足；B級為僅部分滿足其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)(或未描述)；C級為完全不滿足其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)(未使用或不正確)。提取資料：(1)文獻(xiàn)基本信息，包括研究名稱、作者、單位、題名、雜志名稱和發(fā)表時間等；(2)研究特征，包括研究對象的年齡、性別、分組例數(shù)和干預(yù)措施等；(3)分析指標(biāo)，包括總有效病例數(shù)、心臟超聲參數(shù)變化和安全性指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，P≥0.05、Ι2≤50%，表示組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P<0.05、Ι2>

50%，表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，確定是否能夠使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。效應(yīng)變量以分析指標(biāo)的數(shù)據(jù)性質(zhì)進(jìn)行選取，單位相同的連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)表示，單位不同的連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，二分變量采用相對危險度(RR)表示，各效應(yīng)量可信區(qū)間(CI)均以95%表示。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按檢索策略，共篩選出英文文獻(xiàn)159篇、中文文獻(xiàn)174篇；剔除重復(fù)文獻(xiàn)，得到英文文獻(xiàn)115篇、中文文獻(xiàn)83篇；通過閱讀文題和摘要信息，剔除纈沙坦與依那普利聯(lián)合應(yīng)用的研究、纈沙坦復(fù)方制劑的研究、心肌梗死后心力衰竭急性發(fā)作期的研究、其他疾病的研究、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及綜述等，最終納入14篇[6-19]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的14篇文獻(xiàn)[6-19]均為全文發(fā)表；療程為2～12個月不等；均提及隨機(jī)對照分組試驗(yàn)原則；6篇文獻(xiàn)[6，11-14，16]報道了失訪和中途退出病例；2篇文獻(xiàn)[18-19]未提及具體療程，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：*男性；#女性；NR.未報告；①總有效病例數(shù)；②LVEF；③LVEDD/LVEDV；④LVESD/LVESV；⑤6 min步行距離；⑥血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9質(zhì)量濃度；⑦N端前腦鈉鈦；⑧不良反應(yīng)

Note：*male；#femal；NR.unreported；①total effective number of cases；②LVEF；③LVEDD/LVEDV；④LVESD/LVESV；⑤6MWD；⑥serum MMP-9 mass concentration；⑦NT-proBNP；⑧adverse reaction

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效病例數(shù)：9篇文獻(xiàn)[7，9-14，17-18]報告了總有效病例數(shù)，觀察組共331例，對照組共327例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.46，Ι2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者總有效病例數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.04，95%CI=0.98～1.11，P=0.20)，見圖2。

圖2 兩組總有效病例數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective number between two groups

2.3.2 LVEF：12篇文獻(xiàn)[7-17，19]報告了LVEF，涉及觀察組患者729例、對照組患者715例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.57，Ι2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后兩組患者LVEF的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.52，95%CI=-0.15～1.18，P=0.13)，見圖3。

2.3.3 LVEDD/LVEDV：11篇文獻(xiàn)[6-11，13-16，19]報告了 LVEDD/LVEDV，涉及觀察組患者673例、對照組患者660例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.12，Ι2=35%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后兩組患者LVEDD/LVEDV的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.01，95%CI=-0.12～0.10，

P=0.82)，見圖4。

2.3.4 LVESD/LVESV：6篇文獻(xiàn)[7，13-16，19]報告了LVESD/LVESV，涉及觀察組患者479例、對照組患者467例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.18，Ι2=34%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后兩組患者LVESD/LVESV的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.02，95%CI=-0.15～0.10，P=0.72)，見圖5。

2.3.5 安全性：8篇文獻(xiàn)[6-7，11-14，16，19]報告了治療相關(guān)不良反應(yīng)，涉及觀察組患者650例，對照組患者637例。觀察組患者的不良反應(yīng)主要為頭痛、頭暈、胃腸不適等，對照組主要為干咳、高鉀血癥、腎損傷等。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，Ι2=57%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.45，95%CI=0.31～0.66，P<0.01)，見圖6

圖3 兩組患者LVEF變化比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of LVEF between two groups

圖5 兩組患者LVESD/LVESV變化比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of LVESD/LVESV between two groups

圖6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of adverse drug reactions between two groups

。

2.4發(fā)表偏倚評估

LVEF是慢性心力衰竭的主要評價指標(biāo)，故以LVEF對納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，各研究基本位于95%CI線內(nèi)，表示無明顯發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 LVEF的倒漏斗圖Fig 7 Funnel plot of LVEF

3 討論

心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中有眾多神經(jīng)體液因素參與和共同調(diào)節(jié)，其中被認(rèn)為較重要的有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)[20-21]。如果RAAS過度激活將導(dǎo)致水鈉潴留，心肌重塑，心室增厚、收縮能力下降。ACEI和ARB是RAAS阻滯劑中的2個主要類別，ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，ARB阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，兩者均可抑制RAAS的活性，從而起到心臟保護(hù)作用。

本研究通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，對14篇有關(guān)ARB類藥物纈沙坦與ACEI類藥物依那普利分別治療慢性心力衰竭的RCT進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示，兩者的臨床療效相當(dāng)，而纈沙坦的安全性明顯優(yōu)于依那普利。本研究結(jié)果與4個同類別藥物研究的結(jié)果相似，分別為：(1)ELITE試驗(yàn)[22]，將>65歲慢性心力衰竭患者722例經(jīng)隨機(jī)、雙盲分組，治療48周。結(jié)果顯示，ARB類藥物氯沙坦患者的總死亡率及猝死發(fā)生率明顯低于ACEI類藥物卡托普利組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)ELITE Ⅱ試驗(yàn)[23]，共納入>60歲慢性心力衰竭患者3 152例。結(jié)果顯示，ARB類藥物氯沙坦組與ACEI類藥物卡托普利組患者的死亡率、心臟猝死風(fēng)險比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明氯沙坦治療慢性心力衰竭的療效可能與卡托普利相當(dāng)。(3)Val-HeFT試驗(yàn)[24]，其中366例患者入選時未選用ACEI。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，纈沙坦組患者的死亡和病殘聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率減少44%，總死亡率降低33%。(4)CHARM試驗(yàn)，共入選7 601例成年慢性心力衰竭患者，分為CHARM-Added試驗(yàn)、CHARM-Alternative試驗(yàn)和CHARM-Preserved試驗(yàn)，其中CHARM-Alternative試驗(yàn)[25]入選之前治療過程中發(fā)現(xiàn)不能耐受ACEI的慢性心力衰竭患者2 028例，隨機(jī)分為坎地沙坦組(1 013例)和安慰劑組(1 015例)。結(jié)果顯示，坎地沙坦組患者心血管病死亡或心力衰竭住院的發(fā)生率明顯低于安慰劑組，該試驗(yàn)也同樣證明，對于不能耐受ACEI治療的慢性心力衰竭患者，ARB可作為替代用藥。

近年來，外文文獻(xiàn)較多集中于纈沙坦復(fù)方制劑的研究，僅3篇英文文獻(xiàn)為纈沙坦單方制劑與依那普利療效與安全性的對比研究，中文文獻(xiàn)雖有11篇，但對照試驗(yàn)存在普遍的方法學(xué)過于簡略的問題，未詳細(xì)描述分組時隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，分配隱藏和盲法設(shè)計問題將帶來偏倚風(fēng)險，且存在研究樣本量偏小、入選標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等情況。因此，有待更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本RCT以進(jìn)一步驗(yàn)證和支持，明確ARB特別是纈沙坦等對慢性心力衰竭的作用，使其更好地應(yīng)用于臨床。

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Meta-analysisonEfficacyofValsartanandEnalaprilinTreatmentofChronicHeartFailure

FENG Minghai1, CHU Wengong2, DONG Shengli1
(1.Dept.of 158th Clinic, the 181st Hospital of PLA, Guangxi Liuzhou 545006, China; 2.School of Pharmacy, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

OBJECTIVE: To systematically review the clinical safety and efficacy of valsartan and enalapril in treatment of chronic heart failure, so as to provide reference for the clinical drug use. METHODS: Embase, Pubmed, Cochrane library, CBM, CNKI, VIP and Wanfang database were retrieved for RCTs of valsartan and enalapril in patients with chronic heart failure. Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3. RESULTS: Totally 14 literatures were involved, including 1 665 patients with chronic heart failure. According to Meta-analysis, there were no significant differences between valsartan and enalapril group in changes of the total number of valid cases, left ventricular ejection fraction, left ventricular diastolic internal diameter or volume and left ventricular systolic end-stage or volume(P>0.05). The incidence of adverse drug reactions in valsartan group was significantly lower than that of enalapril group, with statistically significant difference(RR=0.45，95%CI=0.31-0.66，P<0.01). CONCLUSIONS: Current evidence shows that valsartan and enalapril have the same effect in treatment of chronic heart failure, yet valsartan is better than enalapril in the safety.

Valsartan; Enalapril; Chronic heart failure; Meta-analysis

R972

A

1672-2124(2017)10-1379-05

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.031

2017-05-25)