杜春輝，趙艷玲，趙慶國(guó)(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：duchunhui78@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoqg302@163.com

注射用替加環(huán)素致罕見急性胰腺炎1例Δ

杜春輝*，趙艷玲，趙慶國(guó)#
(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

替加環(huán)素為米諾環(huán)素的衍生物，是首個(gè)用于臨床的新型甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，具有超廣譜的抗菌活性，在臨床上被廣泛用于成人復(fù)雜皮膚、軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染，近年來也用于社區(qū)獲得性肺炎的治療[1]。注射用替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，常見血清淀粉酶升高[2]，但對(duì)其引起急性胰腺炎的不良反應(yīng)，僅國(guó)外有個(gè)案報(bào)道[3-4]，國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)臨床報(bào)道。筆者在臨床藥學(xué)查房過程中發(fā)現(xiàn)注射用替加環(huán)素致急性胰腺炎1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

某男性患者，68歲，主因“腹部脹滿不適2個(gè)月余”入院。入院前2年因“腹膜高分化乳頭狀間皮瘤”行“大網(wǎng)膜切除術(shù)+右膈頂壁腹膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)”。入院后于2015年11月3日再次行“腹膜間皮瘤減瘤術(shù)+腹腔熱灌注管置入術(shù)”，術(shù)后因肺部感染給予頭孢呋辛聯(lián)合左奧硝唑治療。11月10日，出現(xiàn)腹痛，腹腔引流液混濁，疑結(jié)腸漏致腹腔感染，行“剖腹探查，升結(jié)腸穿孔修補(bǔ)，回腸造口術(shù)”。11月11日凌晨術(shù)畢，轉(zhuǎn)入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)，轉(zhuǎn)入時(shí)體溫36.9 ℃；急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)25.51×109/L[正常范圍為(4～10)×109/L]，中性粒細(xì)胞百分比(N%)93.1%(正常范圍為46%～75%)，降鈣素原(PCT)7.29 ng/ml(正常范圍為0～0.05 ng/ml)，血清淀粉酶(AMYL)159 U/L(正常范圍為30～100 U/L)，血清脂肪酶(LIPA)360 U/L(正常范圍為23～300 U/L)，入科診斷為“升結(jié)腸穿孔、腹膜高分化乳頭狀間皮瘤、腹腔感染”。

入科后給予患者注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g、每8 h給藥1次+利奈唑胺注射液600 mg、每12 h給藥1次抗感染治療。11月14日，患者最高體溫38.3 ℃，WBC 11.66×109/L，N% 81.4%，PCT 3.93 ng/ml，血清AMYL 171 U/L，血清LIPA 275 U/L，腹腔引流液(11月11日取樣)培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)“革蘭陰性桿菌/陽性球菌生長(zhǎng)”，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示“超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性大腸埃希菌”，遂將抗感染方案更換為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，每6 h給藥1次+注射用替加環(huán)素50 mg，每12 h給藥1次(首劑100 mg)。11月16日，患者最高體溫37.2 ℃，WBC 9.01×109/L，N% 72.8%，PCT 1.16 ng/ml，血清AMYL 398 U/L，血清LIPA 1 570 U/L，考慮“急性胰腺炎”，加用注射用烏司他丁300 000 U，每8 h給藥1次抑酶治療。11月20日，患者血清AMYL 713 U/L，血清LIPA 3 291 U/L。

臨床藥師仔細(xì)分析患者發(fā)生胰腺炎與所使用藥物的關(guān)系，依據(jù)“不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”篩查其所用藥物，懷疑注射用替加環(huán)素的可能性大，建議醫(yī)師立即停藥，遂于11月20日停用注射用替加環(huán)素。11月21日，復(fù)查血清AMYL 624 U/L，血清LIPA 4 089 U/L。12月5日患者出院(出科)時(shí)，血清AMYL 229 U/L，血清LIPA 1 731 U/L。入住ICU期間患者血清AMYL、LIPA水平變化見圖1。

圖1 入住ICU期間患者血清AMYL、LIPA水平變化趨勢(shì)圖

2 討論

2.1患者發(fā)生急性胰腺炎可能與藥物有關(guān)

患者入院和入科時(shí)血清AMYL和LIPA分別為130 U/L、170 U/L和159 U/L、360 U/L，穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)。11月11日入科后，先后使用注射用亞胺培南西司他丁鈉+利奈唑胺注射液(11月11—14日)、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(11月14—12月5日)+注射用替加環(huán)素(11月14—20日)抗感染治療。查閱上述4種藥品的說明書資料發(fā)現(xiàn)，亞胺培南西司他丁鈉和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對(duì)胰腺基本無影響；利奈唑胺可引起血清AMYL、LIPA升高，但該藥已于11月14日停用，與患者發(fā)生急性胰腺炎的時(shí)間順序不符，其與藥品不良反應(yīng)的相關(guān)性等級(jí)為“可疑”；替加環(huán)素引起血清AMYL升高的不良反應(yīng)常見，上市后有急性胰腺炎的病例回報(bào)，且該藥的使用期間與患者發(fā)生胰腺炎的時(shí)間順序相符，其與藥品不良反應(yīng)的相關(guān)性等級(jí)為“可能”。臨床藥師遂與醫(yī)師商議暫停替加環(huán)素，并建議每日監(jiān)測(cè)血清AMYL、LIPA水平變化情況。結(jié)果顯示，于11月20日停藥后，患者血清AMYL下降迅速，出院時(shí)已降至正常水平，故驗(yàn)證了替加環(huán)素引起該患者急性胰腺炎的可能性。

2.2理論基礎(chǔ)

為明確上述藥品不良反應(yīng)與藥物相關(guān)的合理性，臨床藥師查閱了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)。目前，替加環(huán)素引起急性胰腺炎的作用機(jī)制尚不明確，替加環(huán)素為9-叔丁基甘氨酰胺米諾環(huán)素衍生物，在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗菌藥物相似。因此，推測(cè)替加環(huán)素引起急性胰腺炎的機(jī)制可能與四環(huán)素類抗菌藥物相似。目前，四環(huán)素類抗菌藥物致急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制主要有3種不同的理論：(1)有毒代謝產(chǎn)物對(duì)腺泡細(xì)胞的損傷；(2)三酰甘油的釋放受阻；(3)膽汁中高濃度的四環(huán)素類抗菌藥物蓄積[1]。

2.3患者存在的混雜因素

急性胰腺炎的誘發(fā)因素很多，包括膽道疾病、酒精、胰管堵塞、代謝障礙、手術(shù)與創(chuàng)傷、藥物、感染及全身炎癥反應(yīng)等。該患者感染嚴(yán)重，發(fā)生不良反應(yīng)的混雜因素較多，需加以鑒別。(1)基礎(chǔ)疾病：該患者入院前無胃腸道疾病、胰腺相關(guān)疾病、內(nèi)分泌疾病等慢性病病史，其急性胰腺炎的發(fā)生可排除基礎(chǔ)疾病的影響。(2)外界因素：該患者平日無飲酒不良嗜好，入院后未飲酒，排除酒精因素；詢問手術(shù)過程得知，術(shù)中未觸及胰腺及周圍組織，可排除手術(shù)創(chuàng)傷的影響；在感染及炎癥反應(yīng)受控后，患者血清AMYL、LIPA仍持續(xù)升高，因此，炎癥所致的急性胰腺炎可能性不大，但不排除會(huì)促進(jìn)急性胰腺炎的發(fā)生。(3)進(jìn)一步分析用藥史與急性胰腺炎發(fā)生時(shí)間的相關(guān)性可知，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和替加環(huán)素均可引起血清AMYL、LIPA升高，不排除多種藥物合用導(dǎo)致不良反應(yīng)的疊加和累積。按照藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷的5項(xiàng)原則，該患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)與藥物使用符合以下4項(xiàng)：(1)存在合理的時(shí)間關(guān)系；(2)該反應(yīng)具有發(fā)生的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；(3)停藥后相關(guān)反應(yīng)減輕直至消失；(4)可以基本排除疾病及其他處理因素造成的可能。因此，雖然未進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)，但也認(rèn)為該反應(yīng)的發(fā)生與注射用替加環(huán)素的使用之間屬于“很可能”的關(guān)系。

2.4防治建議

藥源性急性胰腺炎是指由用藥繼發(fā)的伴有相應(yīng)臨床急性胰腺炎表現(xiàn)的胰腺分泌功能或胰腺組織器官損傷。由于不同藥物引起的藥源性急性胰腺炎的潛伏期和病情發(fā)展各不相同，且容易被疾病的并發(fā)癥或其他胰腺損傷因素混淆，其的發(fā)現(xiàn)和診斷均有一定難度[5]。因此，預(yù)防重于治療，具體預(yù)防措施包括“對(duì)癥用藥、劑量和療程適宜、慎重聯(lián)合用藥”等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，替加環(huán)素引起的胰腺炎一般在用藥3 d～2周后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或胰酶水平升高，一般停藥2～3 d后癥狀即可緩解，完全恢復(fù)正常的時(shí)間則因人而異[2]。因此，用藥后需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血清AMYL、LIPA水平，力求早期診斷。一旦懷疑替加環(huán)素引起急性胰腺炎，應(yīng)立即停用可疑藥物，囑禁食，并給予抑酸抑酶、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療。

綜上所述，本案例中，臨床藥師嚴(yán)格按照“藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”評(píng)價(jià)患者所有使用過及使用中的藥物，最終找出最可疑藥物，及時(shí)建議醫(yī)師實(shí)施干預(yù)措施，保證了患者的安全用藥。臨床藥師在參與患者的診療過程中，對(duì)患者新發(fā)臨床癥狀和疾病進(jìn)展需具有高度的專業(yè)敏感性，準(zhǔn)確篩查是疾病相關(guān)性還是藥物相關(guān)性，及時(shí)與臨床醫(yī)師討論交流，才能切實(shí)發(fā)揮在合理用藥和安全用藥方面的作用。

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國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)(No.2015ZX09J15102-004)

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C

1672-2124(2017)10-1311-02

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.005

2017-08-02)