鄧 敏, 王大新, 謝 勇, 何勝虎, 張秀菊,朱慶勇, 陳 勇, 徐日新

(1. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225001;2. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院生物工程醫(yī)學(xué)研究室, 江蘇 揚州, 225001;3. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院 心功能室, 江蘇 揚州, 225001)

原發(fā)性高血壓患者醛固酮/腎素比值與心率變異性和QT間期的關(guān)系研究

鄧 敏1, 王大新2, 謝 勇1, 何勝虎1, 張秀菊1,朱慶勇3, 陳 勇3, 徐日新1

(1. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225001;2. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院生物工程醫(yī)學(xué)研究室, 江蘇 揚州, 225001;3. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院 心功能室, 江蘇 揚州, 225001)

目的探討高血壓患者醛固酮/腎素比值(ARR)與心率變異性(HRV)及QT間期的相關(guān)性。方法選取研究對象179例，根據(jù)ARR中位數(shù)分為ARR低值組和ARR高值組，比較2組24 h動態(tài)心電圖(Holter)、24 h動態(tài)血壓(ABPM)、常規(guī)心電圖、血清鉀、血清鈉等，比較2組的HRV、QT間期等指標(biāo)以及相關(guān)性。結(jié)果2組Holter中的SDNN、SDNN Index、SDANN Index、RMSSD以及QTc、血鉀、血鈉有顯著差異(P<0.05)。校正相關(guān)因素后, ARR與SDNN、SDNN Index、SDANN Index、RMSSD、血鉀呈負(fù)相關(guān)(r=-0.444、-0.677、-0.381、-0.623、-0.432,P<0.05), 與QTc、血鈉呈正相關(guān)(r=0.391、0.379,P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示, SDNN、SDNN Index、SDANN Index均是ARR的獨立相關(guān)因素(P<0.05)。結(jié)論原發(fā)性高血壓患者中醛固酮高與心率變異性減少密切相關(guān)。

原發(fā)性高血壓; 醛固酮; 心率變異性; QT間期

醛固酮是人體內(nèi)作用最強的鹽皮質(zhì)激素，主要參與水、鹽平衡的調(diào)節(jié)[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，醛固酮具有生長因子的功能，是一種介導(dǎo)心血管損害的重要神經(jīng)內(nèi)分泌因子，是有絲分裂和膠原合成的強烈刺激劑，參與心力衰竭、心肌梗死、高血壓等疾病的病理生理過程[3-6], 導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、動脈硬化、心室重構(gòu)、臟器纖維化等[4-7]。這種對細(xì)胞的重構(gòu)效應(yīng)也是導(dǎo)致心肌細(xì)胞電不穩(wěn)定和促心律失常的重要機制[8]。研究[9-10]推測，醛固酮通過基因和非基因二種方式在體內(nèi)發(fā)揮生理和病理作用。Huang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮與交感神經(jīng)的興奮性密切相關(guān)，而對醛固酮與心律失常的相關(guān)研究甚少。本研究針對高血壓患者在自然用藥不干預(yù)的狀況下，分析醛固酮/腎素(ARR)與心率變異性(HRV)以及QT間期的相關(guān)性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性篩選2015年1—12月本院高血壓科或心血管內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者360例，考慮年齡對腎素、醛固酮的影響，選擇年齡在30～70歲，需完成常規(guī)心電圖、動態(tài)心電圖(有效記錄時間應(yīng)不小于22 h)、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測(有效數(shù)據(jù)大于75%)、相關(guān)生化檢驗等; 排除原發(fā)性醛固酮增多癥，近4周內(nèi)有過急性腦血管病變或心肌梗死病史，排除心律失常如心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯、頻繁早搏等患者，排除懷孕或流產(chǎn)史等患者。共納入患者179例，其中男88例，女91例，平均年齡(54.76±9.18)歲。所有患者的ARR值采用中位數(shù)，將其分為ARR低值組90例(ARR≤9.784)和ARR高值組89例(ARR>9.784)。

1.2 方法

24 h動態(tài)心電監(jiān)測(HOLTER): 使用上海群天通用電器有限公司生產(chǎn)的PI200D-A動態(tài)心電記錄儀。本研究采用HRV時域分析指標(biāo): 平均正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN); 每5 min正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN Index), 每5 min正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值(SDANN Index),相鄰RR間期差的均方根(RMSSD)等。

24 h動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM): 使用深圳邁瑞動態(tài)血壓監(jiān)測儀MC-6800, 早晨8∶00前完成，患者選擇合適的血壓袖帶，日間血壓(06∶00-22∶00)每15 min測量1次，夜間血壓(22∶00-次日06∶00)每30 min測量1次，觀察24 h平均心率(AAH)、24 h平均心率標(biāo)準(zhǔn)差(ASD)、日間平均心率(DAH)、日間平均心率標(biāo)準(zhǔn)差(DSD)、夜間平均心率(NAH)、夜間平均心率標(biāo)準(zhǔn)差(NSD)等。

心電圖監(jiān)測(ECG): 使用日本鈴謙Cardico1211心電圖機，心電圖在動態(tài)血壓監(jiān)測前7∶00-11∶00完成，采樣率1 000/s、分辨率5 μV, 走紙速度為25 mm/s, 電壓為10 mm/mV, 機器默認(rèn)使用Bazetts公式矯正QT間期，再使用人工復(fù)核。

1.3 實驗室指標(biāo)

患者禁食、晨起坐姿10 min后在早晨約7∶00抽血, 4 h內(nèi)完成檢測或立即存放在-20 ℃冰箱保存，使用北京北方生物技術(shù)研究所提供的放射免疫分析藥盒檢驗?zāi)I素活性，使用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供的化學(xué)發(fā)光法醛固酮測定試劑盒檢驗醛固酮活性。使用德國羅氏模塊化組合分析系統(tǒng)modularpp測定血鉀、血鈉、血脂、血糖等生化指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間差異用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，用χ2檢驗。相關(guān)分析采用單因素Pearson相關(guān)分析以及偏相關(guān)分析，多因素分析采用Logistic回歸分析。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的基本特性

2組SDNN、SDNN Index、SDANN Index、RMSSD、QTc、血鉀、血鈉有顯著差異(P<0.05), 而其余的相關(guān)變量均無差異。見表1。

表 1 2組患者的基本資料比較[n(%)]

與ARR低值組比較, *P<0.05。

2.2 ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的單因素Pearson

相關(guān)分析以及偏相關(guān)分析

ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的單因素相關(guān)分析顯示, ARR與SDNN、SDNN Index、SDANN Index、RMSSD、血鉀呈負(fù)相關(guān)，而與QTc、血鈉呈正相關(guān)，其中SDNN Index與ARR的相關(guān)性最顯著。見表2。ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的偏因素相關(guān)分析顯示，在校正所有患者性別、年齡、糖尿病、吸煙、AAH、ASD、DAH、DSD、NAH、NSD等因素后, SDNN、SDNN Index、SDANN Index、RMSSD、QTc、血鉀、血鈉與ARR的仍具有較強相關(guān)性。見表3。

2.3 多因素Logistic回歸分析

采用多因素Logistic回歸分析，以ARR值為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，代入回歸方程，排除混雜因素后，發(fā)現(xiàn)SDNN、SDNN Index、SDANN Index是ARR的獨立相關(guān)因素(P<0.05)。見表4。

表2 ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的單因素相關(guān)分析

表3 ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的偏相關(guān)分析值

表4 ARR與HRV、QTc等指標(biāo)的Logistic回歸分析

3 討 論

心率變異性是指心電圖中RR間期變異性，由于它產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)，對心臟竇房結(jié)的調(diào)節(jié)，因而它可以間接反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡。大量的流行病學(xué)資料[12-13]顯示，心率變異性的降低在一般人群及心血管疾病人群中都預(yù)示著不良預(yù)后，并且低心率變異性已被證實為心律失常事件和心肌梗死后死亡的獨立危險因子。心率變異性分析方法主要包括時域分析、頻域分析、頻譜分析、幾何分析和非線性分析，另外壓力反射敏感性和心率紊亂度也可以作為心率變異性的分析方法。目前臨床上較常用的是時域分析法，研究[14]表明其正常參數(shù)值隨年齡的增長而降低，并且與性別相關(guān)。QT間期是指QRS波群起點至T波終點的時間間隔，即心室除極開始至心室復(fù)極結(jié)束時間，也稱心室的電收縮時間，QT間期延長可致室性心律失常，致死率高。

Matsumura等[15]研究證實，原發(fā)性醛固酮增多癥的患者QTc延長。Maule等[16]收集186例原發(fā)性醛固酮患者，證實原醛和低腎素性高血壓有相似的QT間期。Martin等[17]使用ABPM監(jiān)測，心率標(biāo)準(zhǔn)差作為心率變異性，得出ARR與心率變異性的減小和QTc的延長有關(guān)，同時指出醛固酮介導(dǎo)的致心律失常特性可導(dǎo)致高血壓患者的心血管發(fā)病率和死亡率增加，對醛固酮的干預(yù)也是治療的靶點。醛固酮直接激活交感神經(jīng)和抑制副交感神經(jīng)，或通過激活鹽皮質(zhì)激素受體，使醛固酮介導(dǎo)的膠原蛋白轉(zhuǎn)化障礙，增加心肌毛細(xì)血管密度膠原沉積，左室重構(gòu)[18-19]?；蚴荏w激活增加還原型輔酶II(NADPH)氧化酶的表達(dá)，與后者亞單位NOX2和NOX4相關(guān)作用，改變應(yīng)激性NF-rB活性，還可促進(jìn)超氧化物的生成，超氧負(fù)離子通過一氧化氮降低內(nèi)皮功能，促進(jìn)氧化應(yīng)急反應(yīng)，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。

本研究考慮血漿醛固酮高和腎素低，可導(dǎo)致相對和絕對醛固酮濃度增加，因此作者使用ARR作為研究參數(shù)，對高血壓患者在常規(guī)用藥、日常生活狀態(tài)下的研究，顯示出ARR的水平與性別、年齡、是否吸煙、是否合并有糖尿病、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測中的心率變化無顯著相關(guān)，而與24 h動態(tài)心電圖中心率變異性以及血鉀、血鈉明顯相關(guān)。多因素Logistic回歸分析證實SDNN、SDNN Index、SDANN Index是ARR的獨立相關(guān)因素或存在因果關(guān)系，而QTc的延長卻不是ARR升高的獨立相關(guān)因素，因此可以說心率變異性降低與醛固酮的相對或絕對增加都是有密切相關(guān)的。Oliver等[13]研究指出心率變異性主要依賴于心臟率，心率變異性的變化和改變對心臟的發(fā)病率和死亡率之間的相關(guān)性基本上是由于并發(fā)心臟率的變化。本研究采用HOLTER監(jiān)測中的時域分析法與ABPM中心率標(biāo)準(zhǔn)差相互對照，但并不能得出Martin[17]的結(jié)論，也就是說本研究中時域分析法得出的HRV與心率標(biāo)準(zhǔn)差并沒有很好的相關(guān)性，可能與研究對象較少, HOLTER與ABPM不是同時監(jiān)測以及藥物環(huán)境影響等有關(guān)[20]。

綜上所述，原發(fā)性高血壓患者中醛固酮高與心率變異性減少密切相關(guān)，心率變異性的研究仍然建議使用時域分析法等，而心率標(biāo)準(zhǔn)差的方法僅能作為補充和參考。

[1] XIAO F, PUDDEFOOT J R, VINSON G P. Aldosterone mediates angiotensin II stimulated rat vascular smooth cell proliferation[J]. J Endocrinol, 2000, 165(2): 533-536.

[2] MATSUKI K, HATHAWAY C K, CHANG A S, et al. Transforming growth factor beta 1 and aldosterone[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2015, 24(2): 139-144.

[3] BUGLIONI A, CANNE V, CATALIOTTI A, et al. Circulating aldosterone and natriuretic peptides in the general community relationship to cardiorenal and metabolic disease[J]. Hypertension, 2015, 65(1): 45-53.

[4] JUNG-SUN Cho, SANG-HYUN Ihm, SUNG-WON Jang, et al. Negative association between plasma aldosterone concentration/plasma rennin activity and morning blood pressure surge in never-treated hypertensive patients[J]. Clin Exp Hypertens, 2014, 36(4): 195-199.

[5] MARTIN R, KATHARINA K, MARTIN G, et al. Aldosterone to active rennin ratio is associated with nocturnal blood pressure in obese and treated hypertensive patients: the Styrian Hypertension Study[J]. J Clin Hypertens, 2014, 16(4): 289-294.

[6] 張玉杰, 李南方, 張菊紅, 等. 高血壓患者中血漿醛固酮水平與左心室結(jié)構(gòu)的相關(guān)性[J]. 中華心血管病雜志, 2013, 41(7): 583-586.

[7] HILLAERT M A, LENTJES EG, KEMPERMAN, et al. Aldosterone, atherosclerosis and vascular events in patients with stable coronary artery disease[J]. Int J Cardiol, 2013, 167(5): 1929-1935.

[8] WEBER K T, SUN Y, BHATTACHARYA S K, et al. Myofibroblast-mediated mechanisms of pathological remodeling of the heart[J]. Nat Rev Cardiol, 2013, 10(1): 15-26.

[9] GROSSMANN C, GEKLE M. New aspects of rapid aldosterone signaling[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 308(1): 53-62.

[10] NAKAMURA T, KATAOKA K, FUKUDA M, et al. Critical role of apoptosis signal-regulating kinase Iin aldosterone/salt-induced cardiac inflammation and fibrosis[J]. Hypertension, 2009, 54(3): 544-551.

[11] HUANG B S, WANG H, LEENEN FHH. Chronic central infusion of aldosterone leads to sympathetic hyperreactivity and hypertension in Dahl S but not Dahl R rats[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 288(2): H517-H524.

[12] PATRICIA R E, PHYLLIS K, GORDONL F, et al. Heart rate variability measured early in patients with evolving acute coronary syndrome and 1-year outcomes of rehospitalization and mortality[J]. Vasc Health Risk Manag, 2014, 5(10): 451-464.

[13] OLIVER M, ALEXEY E L, ANNE-BERIT J, et al. Biophysical characterisation of the under-appreciated and important relationship between heart rate variability and heart rate[J]. Hypertension, 2014, 64(6): 1334-1343.

[14] 全國心率變異性分析多中心研究協(xié)作組. 心率變異性正常值及其重復(fù)性的多中心研究[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2000, 4(3): 165-170.

[15] MATSUMURA K, FUJII K, KANSUI Y, et al. Prolongation of the QT interval in primary aldosternism[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2005, 32(1/2): 66-99.

[16] MAULE S, MULATERO P, MILAN A, et al. QT interval in patients with primary aldosteronism and low-renin essential hypertension[J]. J Hypertens, 2006, 24(12): 2459-2464.

[17] MARTIN R, KATHARINA K, MARTIN G, et al. Aldosterone-to-renin ratio is associated with reduced 24-hour heart rate variability and QTc prolongation in hypertensive patients[J]. Medicine, 2016, 95(8): 2794-2798.

[18] OUVRARD-PASCAUD A, SAINTE-MARIE Y, BENITAH J-P, et al. Conditional mineralocorticoid receptor expression in the heart leads to life-threatening arrhythmias[J]. Circulation, 2005, 111(23): 3025-3033.

[19] FRACCAROLLO D, BERGER S, GALUPPO P, et al. Deletion of cardiomyocyte mineralocorticoid receptor ameliorates adverse remodeling after myocardial infarction clinical perspective[J]. Circulation, 2011, 123(4): 400-408.

[20] RAUTAHARJU P M, ZHANG Z-M. linearly scaled rate-invariant normal limits for QT interval: eight decades of incorrect application of power functions[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2002, 13(12): 1211-1218.

Correlationstudybetweenratioofaldosteronetoreninandheartratevariability,QTintervalinpatientswithessentialhypertension

DENGMin1,WANGDaxin2,XIEYong1,HEShenghu1,ZHANGXiujue1,ZHUQingyong3,CHENGYong3,XURixin1

(1.DepartmentofCardiology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001; 2.BiologicalEngineeringLaboratory,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225001; 3.DepartmentofElectrocardiography,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Subeipeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

ObjectiveTo study the correlation between aldosterone/renin ratio (ARR) and heart rate variability (HRV), QT interval in patients with essential hypertension.MethodsA total of 179 people were divided into two groups according to median number of ARR, and 24 h Holter, 24 h ambulatory blood pressure, ECG, serum potassium, serum sodium were monitored, then HRV and QT interval index were compared between the two groups.ResultsThere were significant differences between the two groups in SDNN, SDNN index, SDANN index, RMSSD, QTc, blood potassium, sodium (P<0.05), while gender, age, diabetes, smoking, BMI, average heart rate, heart rate standard deviation showed no significant difference. At the same time, correction factors showed that ARR was still negatively correlated with SDNN, SDNN Index, SDANN Index, RMSSD, serum potassium (r=-0.444, -0.677, -0.381, -0.623, -0.432,P<0.05), and was positively correlated with QTc, serum sodium (r=0.391, 0.379,P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that SDNN, SDNN Index, SDANN Index were the independent factors related to ARR (P<0.05).ConclusionHigh aldosterone is closely related to heart rate variability reduction.

essential hypertension; aldosterone; heart rate variability; QT interval

R 544.1

A

1672-2353(2017)19-006-04

10.7619/jcmp.201719002

2017-04-06

徐日新