王海明，李紹旦，王茂云

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疏肝和胃方治療腫瘤相關(guān)性抑郁臨床研究

王海明，李紹旦，王茂云

中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853

觀察疏肝和胃方治療腫瘤相關(guān)性抑郁的臨床療效。將92例患者隨機(jī)分為對照組和治療組各46例。2組患者均已完成腫瘤針對性治療（如放療、化療），病情處于穩(wěn)定階段。對照組予鹽酸氟西汀分散片，每次20 mg，每日1次，口服；治療組予疏肝和胃方，每日1劑，每日2次，口服。均治療6周。觀察2組治療前后漢密頓抑郁量表（HAMD）評分、卡氏評分（KPS），檢測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）水平，血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF）-α含量，并進(jìn)行安全監(jiān)測。與本組治療前比較，2組治療后HAMD評分明顯降低（＜0.01)；治療后治療組HAMD評分低于對照組（＜0.01）。治療組治療后KPS較治療前升高，且優(yōu)于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后腦內(nèi)NE、5-HT水平升高，IL-6、TNF-α水平降低（＜0.05)。治療后治療組腦內(nèi)NE、5-HT水平高于對照組，IL-6、TNF-α水平低于對照組（＜0.05，＜0.01）。治療組未見不良事件，對照組輕度惡心5例、肝功能異常6例。疏肝和胃方可提高腫瘤相關(guān)性抑郁患者腦內(nèi)NE、5-HT水平，降低細(xì)胞因子水平，改善腫瘤患者抑郁狀態(tài)。

惡性腫瘤；疏肝和胃方；抑郁；神經(jīng)遞質(zhì)

腫瘤相關(guān)性抑郁（cancer-related depression）是惡性腫瘤患者最常見的情緒障礙，有資料顯示，我國發(fā)病率約25.8%～58%[1]，明顯高于正常人群中抑郁癥的發(fā)病率（18.37%）[2]。本病可明顯降低患者生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及增加死亡率的危險因素。隨著治療手段的不斷更新，癌癥的治療模式已由簡單消除或縮小腫瘤病灶轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳苹颊哒w功能，提高其生活質(zhì)量，因此，惡性腫瘤相關(guān)性抑郁也越來越受到重視。我們采用自擬疏肝和胃方治療本病，觀察患者抑郁改善情況及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

92例惡性腫瘤患者均為2014年12月－2015年12月本院腫瘤科及中醫(yī)科住院患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各46例。治療組男性28例，女性18例，平均年齡（41.1±9.78）歲，平均病程（9.27±4.12）月，肺癌9例、胃癌6例、乳腺癌18例、大腸癌13例；對照組男性30例，女性16例，平均年齡（44.7±9.65）歲，平均病程（7.98±5.66）月，肺癌16例、胃癌8例、乳腺癌14例、大腸癌8例。2組患者性別、年齡、病程、病情比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

病理學(xué)明確診斷為惡性腫瘤。抑郁癥診斷參照美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第五版）》[3]（DSM-5）標(biāo)準(zhǔn)：抑郁心境必須在一日內(nèi)的大多數(shù)時間都存在，而且必須幾乎每日都存在；睡眠障礙及疲倦；幾乎對所有活動失去興趣或愉快感，以上情況至少持續(xù)2周。此外，個體還應(yīng)有以下至少4項(xiàng)癥狀：食欲、體質(zhì)量、睡眠、精神活動的改變；無價值感或自罪；思維、集中注意力或決策困難；經(jīng)常想到死亡，或有自殺意念、自殺計(jì)劃或自殺未遂。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]肝胃不和證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：精神抑郁，胸脅作脹，或痞滿，噯氣頻作，善太息，月經(jīng)不調(diào)；次癥：舌苔薄白或膩；脈弦或細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲；③已完成腫瘤針對性治療，預(yù)計(jì)生存期＞3個月；④卡氏評分（KPS）＞70分；⑤既往無精神疾病史者；⑥無嚴(yán)重心腦血管疾病或后遺癥者；⑦無明顯肝腎功能損害者；⑧自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有嚴(yán)重的精神疾病、智能障礙、認(rèn)知障礙及精神障礙家族史等；②過敏體質(zhì)；③近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)；④具有嚴(yán)重腫瘤并發(fā)癥或合并癥者；⑤依從性差、不能按時服藥、不愿合作者。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤納入者；②入組后未按本研究方案服藥者。

1.7 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件不宜繼續(xù)本研究方案；②發(fā)生某些突發(fā)性嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重并發(fā)癥等不宜繼續(xù)本研究方案；③受試者依從性差，不能保證按本研究方案完成研究者。

1.8 治療方法

2組患者均已完成腫瘤放療、化療。治療組予疏肝和胃方（柴胡10 g，枳殼10 g，白芍15 g，甘草6 g，法半夏10 g，秫米30 g，本院中藥房提供），每日1劑，水煎至200 mL，分早晚2次溫服。對照組予鹽酸氟西汀分散片（西班牙禮來制藥有限公司，批號15070435）20 mg，每日1次，口服。均治療6周。

1.9 觀察指標(biāo)

1.9.1 漢密頓抑郁量表 以漢密頓抑郁量表（HAMD）評定抑郁癥狀[5]，共計(jì)24項(xiàng)。總分＞35分為重度抑郁，20～34分為中度抑郁，8～19分為輕度抑郁，＜8分者無抑郁。

1.9.2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平 治療前后檢測患者腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）水平。檢測當(dāng)日患者停服所有用藥，檢測時間為上午9:00～11:00，患者清醒、坐位、安靜狀態(tài)。應(yīng)用ML2001腦電超慢漲落分析儀（EFG）（北京同仁光電技術(shù)公司）記錄腦電信號18 min，經(jīng)模數(shù)轉(zhuǎn)換后電腦自動存儲供EFG分析軟件進(jìn)行分析得出，正常參考值由儀器自動提供[6]。

1.9.3 細(xì)胞因子檢測 治療前后，抽取2組患者靜脈血5 mL，4 ℃、2000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱留存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司）測定患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF）-α濃度。

1.9.4 生活質(zhì)量評分 記錄患者治療前后KPS，總分為100分，10分為１個等級，分值越高提示健康狀況越好。

1.9.5 安全性指標(biāo) 血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖等，于治療前及治療第3、6、9周檢查1次。

1.9.6 不良反應(yīng) 研究期間隨時觀察不良事件的發(fā)生，記錄不良事件發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、采取措施、持續(xù)時間及轉(zhuǎn)歸。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后漢密頓抑郁量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后HAMD評分降低（＜0.01，＜0.001）；治療組治療后HAMD評分低于對照組（＜0.01）。見表1。

表1 2組腫瘤相關(guān)性抑郁患者治療前后HAMD評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，##＜0.01，###＜0.001；與對照組治療后 比較，△△＜0.01

2.2 2組治療前后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)比較

與本組治療前比較，2組治療后腦內(nèi)NE、5-HT水平升高（＜0.05，＜0.001）；治療組治療后腦內(nèi)NE、5-HT水平高于對照組（＜0.01）。見表2。

表2 2組腫瘤相關(guān)性抑郁患者腦內(nèi)NE、5-HT治療前后比較（±s，ng/dL）

注：與本組治療前比較，#＜0.05，###＜0.001；與對照組治療后 比較，△△＜0.01

2.3 2組治療前后血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α比較

與本組治療前比較，2組治療后血清IL-6、TNF-α水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05，＜0.01），見表3。

表3 2組腫瘤相關(guān)性抑郁患者血清IL-6、TNF-α治療前后比較（±s）

注：與本組治療前比較，#＜0.05，##＜0.01

2.4 2組治療前后生活質(zhì)量評分比較

與本組治療前比較，治療組治療后KPS升高（＜0.05）；治療組治療后KPS高于對照組（＜0.05）。見表4。

表4 2組腫瘤相關(guān)性抑郁患者治療前后KPS比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#＜0.05；與對照組治療后比較，△＜0.05

2.5 安全性評價

治療組未見不良事件，血常規(guī)、肝腎功能未見異常；對照組輕度惡心5例，肝功能異6例，經(jīng)對癥治療后復(fù)常。

3 討論

腫瘤相關(guān)性抑郁指腫瘤患者在腫瘤診斷、治療及并發(fā)癥處理過程中出現(xiàn)的持久性的情緒低落、記憶力下降、思維認(rèn)知功能遲鈍甚至失去個人精神常態(tài)的情緒病理反應(yīng)[7]。其發(fā)病機(jī)理目前仍不明確，涉及內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫、社會心理等諸多因素，臨床以選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、選擇性NE/5-HT再攝取抑制劑（SNRI）為主，但由此可能帶來胃腸道反應(yīng)、心動過速、多汗、頭暈、震顫等消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)臨證調(diào)整虛實(shí)，通過中藥使紊亂的機(jī)體內(nèi)環(huán)境重新達(dá)到平衡；針灸療法可通過針灸刺激穴位以調(diào)整人體的陰陽氣血，使諸經(jīng)脈氣血陰陽得以平衡；中醫(yī)心理療法，如勸說開導(dǎo)法、移情易性法、氣功導(dǎo)引法等應(yīng)用廣泛，這些療法對本病的控制都起到了較好的療效[8-11]。

筆者認(rèn)為，腫瘤相關(guān)性抑郁屬于“因病致郁”，具有不同于其他類型抑郁的特點(diǎn)，“百病皆生于郁……郁而不舒，則皆肝木之病矣”，“胃不和，則臥不安”，患者在了解自己得了不治之癥后，情緒受到很大打擊，肝郁明顯，加之放療、化療對機(jī)體損傷較大，脾胃功能減弱，治療當(dāng)以疏肝和胃、健脾解郁為主。疏肝和胃方乃四逆散合半夏秫米湯而成，治療過程中患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，且HAMD評分明顯降低，降低幅度較對照組更大，腦內(nèi)NE及5-HT水平較治療前明顯升高（＜0.01），生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對照組（＜0.05）。

有研究發(fā)現(xiàn)，功能性抑郁的發(fā)病過程中血清IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子可能均發(fā)揮著重要的作用[12]。IL-6、TNF-α是參與氧化應(yīng)激的重要因子，而氧化應(yīng)激與惡性腫瘤及抑郁癥的發(fā)生均具有顯著相關(guān)性。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SSRIs類抗抑郁藥物可以通過減少氧化應(yīng)激，降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子水平，發(fā)揮抗抑郁作用[13]。本研究也表明，在應(yīng)用SSRIs類抗抑郁藥后患者血清IL-6、TNF-α含量較治療前下降（＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道一致。同時我們發(fā)現(xiàn)疏肝和胃方亦能降低患者血清IL-6、TNF-α含量（＜0.01），提示疏肝和胃方可能通過減少氧化應(yīng)激，降低IL-6、TNF-α含量，增加腦內(nèi)5-HT、NE釋放，起到治療腫瘤相關(guān)性抑郁的作用，其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

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Clinical Study onFormula for Treatment of Cancer-related Depression

WANG Hai-ming, LI Shao-dan, WANG Mao-yun

To observe the clinical efficacy ofFormula for cancer-related depression.Totally 92 cancer-related depression patients were randomly divided into two groups, with 46 patients in each group. All patients already finished the treatment such as radiotherapy and chemotherapy, and were in stable stage. The Fluoxetine Hydrochloride Dispersible Tablets was given to the patients in the control group, 20 mg each time, once a day, orally;Formula was given to those in the treatment group, a dose a day, twice a day, orally. The treatment for both groups lasted for 6 weeks. Before and after treatment, HAMD scores and KPS scores were observed; the change of cerebral neurotransmitters levels in the brain of patients were detected; IL-6 and TNF-α in serum were tested by ELISA.HAMD scores in the two groups decreased markedly after treatment (<0.05). HAMD scores in treatment group was less than that in control group after treatment (<0.05). KPS scores increased in treatment group after treatment, and were better than the control group (<0.05). The contents of NE, 5-HT increased, IL-6 and TNF-αdecreased in both groups after treatment (<0.05). The contents of NE and 5-HT in the treatment group were higher than the control group after treatment, while the contents of IL-6 and TNF-α were lower than the control group (<0.05,<0.01). No adverse reactions and side effects were observed in the treatment group. 5 cases of mild nausea and 6 cases of abnormal liver function were found in the control group.Formula can increase the contents of NE and 5-HT in the brain of cancer-related depression patients, decreased cytokines levels, and improve patients’ depressive state.

cancer;Formula; depression; cerebral neurotransmitters

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.006

R273；R277.794

A

1005-5304(2017)11-0022-04

（2017-03-20）

（2017-04-03；編輯：季巍?。?/p>

解放軍總醫(yī)院科研扶持基金（2016FC-TSYS-2015）

李紹旦，E-mail：Lsd301@126.com