池志恒，虞舜，溫雯婷

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欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)評價

池志恒，虞舜，溫雯婷

南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京 210023

系統(tǒng)評價欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、Cochrane Library、PubMed、Embase中欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床隨機對照試驗相關文獻，檢索范圍均為建庫至2016年10月。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。共納入文獻12篇，總計受試者839例。Meta分析結(jié)果顯示，與單純放療比較，聯(lián)合使用欖香烯消退實體瘤效果更顯著[OR＝2.73，95%CI（1.97，3.77），＜0.000 01]，同時可明顯提高患者生活質(zhì)量[OR＝3.85，95%CI（2.23，6.65），＜0.000 01]、緩解不良反應[OR＝4.16，95%CI（2.40，7.22），＜0.000 01]。欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移具有明確療效，且相對安全。但臨床是否應廣泛采用該方案，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗驗證。

欖香烯；肺癌；腦轉(zhuǎn)移；放療；系統(tǒng)評價

腦轉(zhuǎn)移瘤是各系統(tǒng)腫瘤最嚴重的并發(fā)癥。肺癌更易轉(zhuǎn)移至腦，數(shù)據(jù)顯示50%腦轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤是肺癌[1]。根據(jù)《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[2]，立體定向放射治療是肺癌腦轉(zhuǎn)移的常規(guī)治療手段，但單純放療不良反應較大，患者術后生活質(zhì)量不佳。欖香烯是中藥莪術揮發(fā)油的提取物，基礎藥理研究表明其有廣泛的抗癌活性，能夠在肺組織中保持較高的濃度并能透過血腦屏障[3]，故被廣泛同步使用于肺癌腦轉(zhuǎn)移放療中。然而聯(lián)合治療尚未見大樣本的臨床療效系統(tǒng)評價，故本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對已發(fā)表的臨床隨機對照試驗研究進行Meta分析，以觀察聯(lián)合治療的臨床療效并為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、Cochrane Library、PubMed、Embase。檢索時間均為建庫至2016年10月，語種為中文和英語。中文檢索詞包括肺癌、肺腫瘤、腦轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、放療、欖香烯；英文檢索詞包括lung neoplasms、lung cancer、pulmonary neoplasms、pulmonary cancer、brain metastasis、intracranial metastasis、radiotherapy、Elemene。同時采用追溯法補充檢索文獻，以盡量收集相關的臨床研究，避免遺漏。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①文獻類型為臨床隨機對照試驗（RCT）；②研究對象為經(jīng)影像學及組織病理學檢查，確診為肺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，各肺癌類型均可；③對照組為單純放療，允許配合使用激素及脫水劑，實驗組為在對照組基礎上加用欖香烯；④具有實體瘤療效評價標準等療效觀察指標。

排除標準：①未設置對照組文獻；②合并其他疾病同時治療，使用其他影響較大藥物文獻；③文獻質(zhì)量較差，有明顯錯誤或數(shù)據(jù)不完整；④重復發(fā)表的文獻只取1篇。

1.3 文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立按照納入與排除標準，通過閱讀標題、摘要，進而閱讀全文篩選文獻，并進行文獻質(zhì)量評價，之后交叉互審，相同則采用評價結(jié)果；若出現(xiàn)分歧，則由第3名研究者參與討論共同決定評價結(jié)果并決定是否納入。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0風險偏倚評估工具進行文獻質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。對上述6項進行“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（偏倚不明）的評價。

1.4 資料提取

納入文獻提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、基線資料、結(jié)局觀察指標、放療劑量與療程、使用欖香烯的劑量與療程。

1.5 結(jié)局觀察指標

以實體瘤療效為主要觀察指標，以生活質(zhì)量變化、放療毒副反應為次要觀察指標。

1.5.1 實體瘤療效 WHO與RECIST實體瘤療效評價標準是根據(jù)不同標準將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）4級。有效例數(shù)＝CR例數(shù)＋PR例數(shù)。

1.5.2 生活質(zhì)量 依據(jù)原始文獻，以卡氏評分（KPS）為依據(jù)，將患者治療前后的健康狀況變化分為提高、穩(wěn)定、下降3種情況。有效（提高）例數(shù)＝（治療后KPS－治療前KPS）＞10分例數(shù)。

1.5.3 不良反應 患者在治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制的現(xiàn)象。有效例數(shù)＝組內(nèi)例數(shù)－出現(xiàn)骨髓抑制例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)臨床具體情況分析研究間異質(zhì)性來源，必要時采用亞組分析，各觀察指標均采用OR（Random）效應模型進行分析，合并效應量檢驗的顯著性水平為0.05，異質(zhì)性檢驗顯著性水平為0.1，總體置信區(qū)間為95%（95%CI）。同時采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得文獻519篇，按照納入與排除標準篩選，最終納入文獻12篇，均為中文文獻。文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻一般情況

納入12個研究共計病例數(shù)839例，其中試驗組418例，對照組421例，試驗組與對照組治療前在年齡、性別、病理、癥狀等方面均無明顯差異，具有可比性（＞0.05），各研究樣本量不一，療程2～8周。所有研究的試驗組均予欖香烯聯(lián)合放療，對照組予單純放療，部分研究治療同時使用激素及脫水劑。所有研究均有實體瘤療效觀察指標，部分研究觀察了患者生活質(zhì)量及治療過程中不良反應發(fā)生情況。納入文獻一般情況見表1。

表1 納入文獻一般情況

注：T.試驗組；C.對照組；R.放療；L.欖香烯；O.激素及脫水劑

2.3 文獻質(zhì)量評價

7個研究[4-8，10，13]提及“隨機”但未明確具體方法，4個研究[9，12，14-15]采用“隨機數(shù)字表”法，1個研究[11]根據(jù)“入院順序”；分配隱藏方面，5個研究[9，11-12，14-15]屬于開放性隨機，余7個研究[4-8，10，13]無充分信息判斷；醫(yī)者患者盲法方面，2個研究[10-11]有充分信息判為無盲法，余10個研究[5-9，12-15]無充分信息判斷；結(jié)局評價盲法方面，2個研究[4，8]無充分信息判斷，余10個研究[5-7，9-15]可判為偏倚較小；數(shù)據(jù)完整方面，2個研究[4，12]有數(shù)據(jù)缺失，未明確原因，判為高度偏倚，2個研究[5，9]提及“脫落病例”，判為低度偏倚，余8個研究無充分信息判斷，均未采用意向性分析；所有研究[4-15]均無充分信息判斷選擇性報道和其他偏倚。詳見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 實體瘤療效 納入的文獻均有實體瘤療效的觀察指標，分別采用WHO標準[4，6，8-10，13]和RECIST標準[5，7，11-12，14-15]，分組Meta分析結(jié)果：與單純放療比較，聯(lián)合用藥對實體瘤具有顯著療效[OR＝2.73，95%CI（1.97，3.77），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3 欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移實體瘤療效森林圖

2.4.2 生活質(zhì)量 4個研究[4，9，12，14]觀察生活質(zhì)量變化，Meta分析結(jié)果：與單純放療相比，聯(lián)合用藥使患者的生活質(zhì)量顯著提高[OR＝3.85，95%CI（2.23，6.65），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義（見圖4），且聯(lián)合用藥對臨床癥狀（咳嗽、氣喘、咯痰、胸痛、頭痛、惡心及嘔吐等）有一定改善作用[4-16]。

2.4.3 不良反應 6個研究[5-7，9-10，15]觀察不良反應，Meta分析結(jié)果：與單純放療比較，聯(lián)合用藥可顯著緩解放療造成的骨髓抑制反應[OR＝4.16，95%CI（2.40，7.22），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖4 欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量森林圖

圖5 欖香烯聯(lián)合放療干預肺癌腦轉(zhuǎn)移不良反應森林圖

2.4.4 敏感性分析 由于納入研究的規(guī)范性較差，文獻質(zhì)量不高，大部分研究未能詳細描述分配隱藏方法和盲法，且樣本量皆較小，故未能依此進行敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚評價

采用漏斗圖對納入文獻做偏倚評價，見圖6。12個研究均落于漏斗圖的置信區(qū)間內(nèi)，使用WHO標準與使用RECIST標準的研究數(shù)相同，故因使用不同標準的研究數(shù)量而產(chǎn)生的偏倚較?。坏院喜⑿烤€為界，使用WHO標準的研究多位于右側(cè)，表明存在一定因標準本身而產(chǎn)生的偏倚；局部有2個研究位于漏斗圖右下角，表明其樣本量較小，精度較低，研究存在因樣本量不足產(chǎn)生的偏倚較大。余下10個研究較為集中于漏斗圖上部，且大致對稱均等分布于合并效應量線兩側(cè)，表明這些研究樣本量較大、精度較高，故研究結(jié)果偏倚均較小。這10個研究中可見，使用RECIST標準的研究到合并效應量線的距離比使用WHO標準的研究小，表明使用RECIST標準的研究偏倚性略小于使用WHO標準的研究。總體而言，納入研究由于各種原因均存在一定偏倚，但大部分研究偏倚較小，少數(shù)研究因樣本量較小而偏倚較大，并存在陰性結(jié)果研究未發(fā)表的可能。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤病灶位置特殊，瘤體易壓迫腦組織、神經(jīng)等，造成患者以頭暈頭痛、惡心嘔吐、運動障礙為主的諸多不適，甚則昏迷休克危及生命，臨床治療以消退腦部瘤體為第一要務。納入文獻中，少部分研究表明，與單純放療比較聯(lián)合用藥對消退實體瘤效果并不顯著，另有大部分研究表明與單純放療相比，聯(lián)合用藥對實體瘤有一定的療效。本研究Meta分析結(jié)果表明，與單純放療比較，聯(lián)合用藥可顯著提高對實體瘤的療效[OR＝2.73，95%CI（1.97，3.77），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。

放療消退實體瘤的同時，仍需聯(lián)合用藥以改善患者臨床癥狀，輔助治療的完成，并提高患者的生活質(zhì)量。莪術具有破血行氣、消積止痛的功效，臨床常用于癥瘕積聚、瘀血疼痛等病證的治療。欖香烯作為莪術揮發(fā)油的提取物，不僅能縮小腫瘤病灶，對患者臨床癥狀亦大有裨益。納入的文獻中有數(shù)個研究都觀察了患者臨床癥狀的改善情況，本研究Meta分析取KPS作為系統(tǒng)評價依據(jù)，并對其他癥狀的改善作描述報道，分析結(jié)果顯示：與單純放療比較，聯(lián)合用藥可顯著提高患者的生活質(zhì)量[OR＝3.85，95%CI（2.23，6.65），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，且臨床癥狀均有明顯改善。

放療會帶來一定的不良反應，臨床研究多關注患者骨髓抑制的情況，本研究Meta分析結(jié)果顯示：與單純放療比較，聯(lián)合用藥可顯著緩解患者骨髓抑制的情況[OR＝4.16，95%CI（2.40，7.22），＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。

本研究結(jié)果表明，欖香烯聯(lián)合放療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效確切，具有臨床聯(lián)合用藥的合理性。但本研究所納入的12篇文獻質(zhì)量一般，在試驗設計及效應指標統(tǒng)計等方面稍有不足。尚待試驗設計合理、嚴格執(zhí)行、多療效評價、大樣本量、按照CONSORT標準進行試驗報告的RCT來進一步驗證其療效，同時進行長期隨訪報道，以得出更為可靠的結(jié)論指導臨床應用。

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Systematic Evaluation of Elemene Combined with Radiotherapy for Intervention in Brain Metastasis from Pulmonary Neoplasms

CHI Zhi-heng, YU Shun, WEN Wen-ting

To systematically evaluate the effectiveness and safety of Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms.Articles of clinical randomized controlled trials about Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms from the establishment of the databases to October of 2016 from CNKI, CBM, Chongqing Weipu, Wanfang database, Cochrane Library, PubMed and Embase were retrieved by computers. Bias risk assessment tools in Cochrane systematic evaluation handbook 5.1.0 was used to conduct quality evaluation for included articles. RevMan5.3 software was used to carry out Meta-analysis.Totally 12 articles and 839 patients were included. Results of Meta-analysis showed that Elemene combined with radiotherapy had more obvious curative effect on narrowing the neoplasm compared with pure radiotherapy [OR=2.73, 95%CI (1.97, 3.77),<0.000 01], and improve patients’ life quality at the same time [OR=3.85, 95%CI (2.23, 6.65),<0.000 01], and relieve adverse reactions [OR=4.16, 95%CI (2.40, 7.22),<0.000 01].Elemene combined with radiotherapy for intervention in brain metastasis from pulmonary neoplasms shows confirmed efficacy, and is relatively safe. But whether the program should be widely used in clinic, more large sample, multi-center, and high-quality clinical randomized controlled trials are still needed.

Elemene; pulmonary neoplasms; brain metastasis; radiotherapy; systematic assessment

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.023

R2-05；R273.42

A

1005-5304(2017)11-0096-05

（2016-10-17）

（2016-11-25；編輯：向宇雁）

江蘇省優(yōu)勢學科建設工程項目（2016年）；江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心課題（012092002005）

虞舜，E-mail：yushun6336@163.com