胡雪嬌 高冠斌 張明曦

(武漢理工大學(xué)，材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

金納米棒
——從可控制備與修飾到納米生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

胡雪嬌 高冠斌*張明曦*

(武漢理工大學(xué)，材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

金納米棒因其獨(dú)特的光學(xué)活性(縱向和橫向兩個(gè)等離子體共振吸收峰, 可調(diào)范圍從可見(jiàn)光區(qū)到近紅外區(qū))、長(zhǎng)徑比可調(diào)，表面易于修飾，生物相容性良好而使得其在納米生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。金納米棒的合成及表面修飾直接決定著其物理化學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而影響其生物相容性及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。本文綜述了金納米棒的可控制備方法(包括模板法、電化學(xué)法、光化學(xué)法和晶種法)、表面可控修飾方法及其在納米生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用新進(jìn)展，重點(diǎn)總結(jié)了金納米棒的表面可控修飾及其在分子探針、生物傳感、生物成像、藥物載體、基因載體和光熱療法的最新研究進(jìn)展。最后針對(duì)金納米棒在生物應(yīng)用過(guò)程中的一些瓶頸問(wèn)題(如：特異性識(shí)別能力需要增強(qiáng)和熒光量子產(chǎn)率尚待提高等)提出了將手性分子或智能聚合物引入到金納米棒表面進(jìn)行可控修飾，以期增強(qiáng)其特異性識(shí)別能力并提高熒光量子產(chǎn)率，為金納米棒的發(fā)展提供了新的思路。

金納米棒；可控制備；可控修飾；納米生物學(xué)應(yīng)用；生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1 引 言

金納米材料因其獨(dú)特的表面等離子體共振效應(yīng)、介電限域效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、量子隧道效應(yīng)和光學(xué)效應(yīng)等特殊效應(yīng)1?3而使其產(chǎn)生電化學(xué)特性、吸附特性、熒光特性、超分子和分子識(shí)別等特性。并因此被廣泛應(yīng)用于光電子學(xué)、催化、信息存儲(chǔ)、生物標(biāo)記、生物傳感和表面增強(qiáng)拉曼等領(lǐng)域2?8。對(duì)金納米材料的研究，包括制備、性質(zhì)和應(yīng)用等一直都是材料科學(xué)的熱點(diǎn)。隨著技術(shù)的發(fā)展，研究者們已經(jīng)制備出多種形貌各異的金納米材料9,10，包括金納米球、金納米星、金納米立方、金納米線、金納米棒等。

在這些形貌各異的金納米材料中，金納米棒的研究最為廣泛深入。這是由于金納米棒(gold nanorod，AuNRs/GNRs)制備簡(jiǎn)單(如種子法11,12)、產(chǎn)率高13(可達(dá) 97%)、長(zhǎng)徑比(aspect ratio，AR)可調(diào)(AR在1.5?20之間)14?17，且具有獨(dú)特的熒光性質(zhì)2,4,18。因此金納米棒在納米生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文綜述了金納米棒的可控合成方法(包括模板法、電化學(xué)法、光化學(xué)法和晶種法等)，可控表面修飾方法(包括配體置換法、無(wú)機(jī)物包覆法和多級(jí)修飾法等)及其在納米生物學(xué)(包括分子探針、生物傳感和生物成像等)及生物醫(yī)學(xué)(包括藥物載體、基因載體和光熱治療等)方面的最新應(yīng)用。

2 金納米棒的可控制備

自1994年，Martin等19首次用模板法制備出金納米棒，經(jīng)過(guò)近幾十年的發(fā)展，AuNRs已經(jīng)發(fā)展出多種合成方法，其中可以較好地控制金納米棒長(zhǎng)徑比的制備方法主要有以下四種：模板法19，電化學(xué)方法20，光化學(xué)方法21以及晶種生長(zhǎng)方法22等?，F(xiàn)簡(jiǎn)要介紹如下：

2.1 模板法

模板法主要是利用多孔氧化鋁薄膜的孔道，在孔道內(nèi)將金原子還原讓其受限沉積直至填滿孔道，然后用氫氧化鈉溶解掉氧化鋁薄膜并再用超聲得到分散性較好的AuNRs。1994年，Martin等19首次使用模板法合成出AuNRs。他們通過(guò)電化學(xué)沉積將 Au3+還原并沉積到多孔氧化鋁薄膜的孔道內(nèi)，然后溶解掉多孔氧化鋁薄膜(模板)并去除反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)即得到AuNRs。在用模板法合成AuNRs的過(guò)程中，AuNRs的生長(zhǎng)受到模板孔徑束縛，故而模板孔的尺寸直接決定了 AuNRs的直徑和長(zhǎng)度，因此可以用不同的模板合成尺寸不同的AuNRs。模板法的優(yōu)點(diǎn)是 AuNRs的長(zhǎng)徑比可以通過(guò)孔徑大小、孔道長(zhǎng)度、電化學(xué)沉積時(shí)間來(lái)調(diào)控。

2.2 電化學(xué)法

1997年，電化學(xué)法首次被Wang等20用來(lái)制備AuNRs，在該方法中用到了兩種表面活性劑：十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)和四辛基溴化銨(TCAB)。

Wang等人構(gòu)建了一個(gè)電解池，電解液為CTAB和TCAB，陰陽(yáng)二極分別為鉑片和金片，在超聲的情況下電解。陽(yáng)極的金原子失去電子變成金離子進(jìn)入溶液中，溶液中金離子一部分被CTAB還原成中間體，另一部分在陽(yáng)極的鉑片處得到電子被還原成金單質(zhì)，在超聲的作用下，CTAB修飾的中間體在電解質(zhì)溶液與鉑片界面上包裹陽(yáng)極還原的金單質(zhì)形成金納米棒。其中，CTAB不僅可以防止金納米粒子聚沉，而且還可以充當(dāng)電解質(zhì)。而TCAB同樣可以誘導(dǎo)形成AuNRs。AuNRs的長(zhǎng)徑比可通過(guò)CTAB和TCAB的比例來(lái)控制。電化學(xué)法的優(yōu)點(diǎn)是AuNRs的形貌易控且尺寸均勻。

2.3 光化學(xué)法

2002年，F(xiàn)ranklin Kim等21率先采用光化學(xué)法來(lái)制備 AuNRs。該法首先準(zhǔn)備 CTAB，四十二烷基胺和氯金酸(HAuCl4)模板劑水溶液體系，然后將適量丙酮和環(huán)己胺加入上述水溶液體系中，可使膠束結(jié)構(gòu)散開(kāi)，有利于形成AuNRs。然后再加適量硝酸銀(AgNO3)溶液，用紫外照射(254 nm)整個(gè)水溶液體系約30 h，在這個(gè)過(guò)程中利用紫外誘導(dǎo)激發(fā)，所制備的AuNRs分散性好，長(zhǎng)徑比均勻。并且觀察到 Ag+的量越多，AuNRs的長(zhǎng)徑比越大，而不加入 Ag+則不能生成 AuNRs。因此光化學(xué)法制備的AuNRs的長(zhǎng)徑比可通過(guò)Ag+的量來(lái)調(diào)節(jié)。

2.4 晶種法

2001年 Murthy等22首次采用晶種法來(lái)制備AuNRs，該方法對(duì)環(huán)境和設(shè)備的要求低，制備過(guò)程簡(jiǎn)單。Murphy課題組起初是在制備金納米粒子(AuNPs)時(shí)引入“seed”的概念，在CTAB溶液體系下研究尺寸可控的AuNPs。他們利用NaBH4制備出晶種，也就是尺寸較小的膠體金。然后將晶種加入到生長(zhǎng)液中，生長(zhǎng)液含弱還原劑和金屬鹽可避免二次成核。因此，反應(yīng)只能在晶種表面進(jìn)行，這種方法制備的AuNPs尺寸均一23。而且該課題組已能成功調(diào)控尺寸在5?40 nm的AuNPs。后來(lái)，Murphy課題組將晶種法引入到金納米棒的制備，得到不同長(zhǎng)徑比的 AuNRs24。為提高金納米棒的產(chǎn)率，他們向反應(yīng)液中加入銀離子溶液，但其產(chǎn)率仍然只有40%?50%22。2003年，El-Sayed課題組采用改進(jìn)的晶種法制備出長(zhǎng)徑比小于 5的金納米棒，其產(chǎn)率達(dá) 95%以上，他們主要調(diào)整了種子和銀的比例，并去掉反應(yīng)液中的丙酮。該方法可用于大批量制備金納米棒16。此后金納米棒的制備方法大多以此為基礎(chǔ)，進(jìn)行微量調(diào)整。據(jù)報(bào)道，目前有一種改進(jìn)的晶種法來(lái)合成AuNRs，即：通過(guò)向?qū)Ρ蕉?HQ)還原劑溶液中添加水楊酸(SA)，可以制得 LSPR峰值波長(zhǎng)更大(最高達(dá)到1273 nm)，長(zhǎng)徑比更大且單分散性更好的金納米棒25?29?？偟膩?lái)說(shuō)，近十多年來(lái)金納米棒的種子合成法主要有兩大類：一類是Murphy課題組提出的“三步”晶種法；另一類是El-Sayed16課題組提出的“一步”銀離子介導(dǎo)晶種法30。晶種法經(jīng)過(guò)持續(xù)的改進(jìn)，目前已發(fā)展成為廣泛使用的制備金納米棒的方法。

3 金納米棒的可控修飾

金納米棒表面必須修飾一定數(shù)量的配體才能穩(wěn)定存在，如果缺少表面配體，金納米棒將發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的聚集。CTAB是金納米棒上最為常見(jiàn)的表面配體，然而 He等31報(bào)道在 AuNRs溶液中的CTAB具有高毒性，吸附在AuNRs表面的CTAB會(huì)干擾生物過(guò)程，阻礙AuNRs與生物分子的偶聯(lián)32。因此發(fā)展不同配體修飾的金納米棒，即對(duì)金納米棒表面改性，對(duì)于擴(kuò)展金納米棒在納米生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用有重要的意義。

圖1 用PEG基共聚物置換AuNRs表面的CTAB的示意圖Fig.1 Schematic representation of surface modification of CTAB capped AuNRs with polythiol PEG based copolymer.

3.1 AuNRs的修飾方法

3.1.1 配體置換法

配體置換法是用配體將金納米棒表面的CTAB置換出來(lái)的一種方法，如 Shobhit小組33使用殼聚糖置換CTAB制成探針，可用于無(wú)創(chuàng)成像。Liu等34用聚乙二醇(PEG)替換金納米棒表面的CTAB，制成一種有效的近紅外光熱劑(如圖1)，能消融體內(nèi)腫瘤。常貫儒課題組35通過(guò)配體置換法制備出兩性離子半胱氨酸修飾的金納米棒(Cys-AuNRs)。L-半胱氨酸(Cysteine，Cys)是生命體中二十種天然 α-氨基酸之一，其可以通過(guò)分子中的巰基與金原子形成金硫鍵(Au―S)而被修飾到AuNRs表面，金硫鍵是一種較強(qiáng)的配位鍵，其穩(wěn)定性遠(yuǎn)大于 CTAB與Au原子之間的相互作用力。因此將L-半胱氨酸與CTAB修飾的金納米棒混合溶液在劇烈攪拌的條件下經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的配體交換，L-半胱氨酸可充分置換 AuNRs表面的CTAB。這種通過(guò)配體置換的方法得到的半胱氨酸修飾的AuNRs不僅可以保留原有的長(zhǎng)徑比，而且其細(xì)胞毒性降低，生物相容性得以提高。更重要的是，由于含巰基的分子非常多，例如：十二硫醇、巰基丙酸、氨基硫醇、半胱氨酸衍生物、含半胱氨酸的二肽、三肽及多肽等，這些化合物未來(lái)都可以根據(jù)實(shí)際需要通過(guò)這種配體置換的方法修飾到不同長(zhǎng)徑比的金納米棒表面，這將極大的拓展金納米棒的應(yīng)用范圍。

3.1.2 無(wú)機(jī)物包覆

為了提高金納米棒的穩(wěn)定性，使用無(wú)機(jī)材料如四氧化三鐵(Fe3O4)、氧化亞銅(Cu2O)和二氧化硅(SiO2)等包覆金納米棒是一種比較好的解決方案。其中SiO2包覆法因其良好的水溶性和生物相容性以及表面易修飾等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛使用。

Rothberg課題組36首先使用 Nikoobakht和El-Sayed16所報(bào)道的種子生長(zhǎng)法合成金納米棒，然后通過(guò)聚電解質(zhì)在金納米棒的表面層層組裝，再由原硅酸四乙酯(TEOS)的水解和縮合而制得二氧化硅包裹的金納米棒(AuNRs@SiO2)。在此過(guò)程中，主要是通過(guò)靜電作用將聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)、聚烯丙胺鹽酸鹽(PAH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等聚電解質(zhì)分子逐層組裝在AuNRs的表面，隨后通過(guò)調(diào)節(jié)TEOS的用量來(lái)控制AuNRs表面包覆的SiO2厚度。透射電鏡顯示AuNRs表面包覆了厚度均勻的SiO2層，形成了明顯核-殼結(jié)構(gòu)(圖2)。孫宏浩等37的紫外圖譜顯示 AuNRs在 SiO2包覆前后均有可見(jiàn)強(qiáng)吸收峰，表明SiO2包覆后的金納米棒的光學(xué)性質(zhì)沒(méi)有改變。Gao等38報(bào)道AuNRs@SiO2的細(xì)胞毒性相比 CTAB修飾的AuNRs明顯降低，這些都表明AuNRs@SiO2在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。包裹有SiO2的AuNRs如圖2b所示。

3.1.3 多級(jí)修飾

多級(jí)修飾就是在已經(jīng)過(guò)修飾的金納米棒的表面繼續(xù)修飾的一種方法。Hyejin等39首先將巰基吡啶連接在AUNRs表面，然后用聚4-苯乙烯磺酸鈉對(duì)其進(jìn)行處理使其表面帶負(fù)電，接著通過(guò)靜電相互作用將免疫球蛋白修飾到AUNRs表面，制成功能化的納米探針，用于癌細(xì)胞表面膜的高靈敏的特定標(biāo)記和成像。佟倜等40通過(guò)在包覆了金納米棒的介孔硅表面修飾生物相容性的透明質(zhì)酸，得到了具有腫瘤靶向性的多功能藥物載體，表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性殺傷作用，有望解決化療帶來(lái)的副作用以及耐藥性。Gao等38首先應(yīng)用種子生長(zhǎng)法合成出長(zhǎng)徑比為3.5的同質(zhì)AuNRs (40 ± 5)nm，然后由溶膠-凝膠的方法成功地合成 SiO2包覆的 AuNRs核殼結(jié)構(gòu)。AuNRs@SiO2-NH2和AuNRs@SiO2-FA是通過(guò)在 AuNRs@SiO2表面分別修飾氨基和葉酸制得的，如圖 3所示。AuNRs@SiO2首先由氧等離子體凈化處理。接下來(lái)，凈化過(guò)的AuNRs@SiO2在混有氨丙基三甲氧基硅烷(APTS)的無(wú)水乙醇里再分散放置24 h。然后，將混合物放置在80 °C的烤箱反應(yīng)2 h，以維持官能團(tuán)的穩(wěn)定。在60 °C的真空干燥箱干燥3 h后得到中間產(chǎn)物(GNRs@SiO2-NH2)。接下來(lái)，將AuNRs@SiO2-NH2加到三乙胺(TEA)和n[β-maleimidopropyloxy]琥珀酰亞胺酯(BMPS)中孵化30 min。洗滌干燥后，將底物加到葉酸半胱氨酸中反應(yīng) 2?3 h，改性后就制得AuNRs@SiO2-FA。然后用聲波和離心法收集AuNRs@SiO2-FA樣本。

圖2 (a) CTAB包覆的金納米棒(b) SiO2包覆的金納米棒透射電鏡圖Fig.2 Transmission electron micrographs of (a) CTAB-coated gold nanorods and (b) silica-capped gold nanorods.

圖3 AuNRs@SiO2-FA的合成過(guò)程Fig.3 Procedure for the synthesis of AuNRs@SiO2-FA.

3.2 AuNRs的表面可控修飾

AuNRs常用雙層CTAB作表面活性劑穩(wěn)定存在水溶液中43?45。金納米棒兩端的 CTAB密度比側(cè)面低，允許一些分子(如硫醇)在低濃度下選擇性取代金納米棒兩端的CTAB46，還可以通過(guò)控制條件在金納米棒的側(cè)面進(jìn)行選擇性修飾。

Wang等46通過(guò)控制不同配體加入時(shí)間及濃度來(lái)選擇性修飾金納米棒的兩端和側(cè)面。起始時(shí)金納米棒在水溶液中和CTAB雙分子層穩(wěn)定存在(圖4a)48,49由于金納米棒兩端曲率半徑較大，兩端連有的CTAB雙分子層少于端面50,51。原硅酸四乙酯(TEOS)的水解形成硅涂層。在路線1中，由于二氧化硅涂層動(dòng)態(tài)可控，硅可以選擇性地包覆在金納米棒的兩端(圖4b)，這是因?yàn)樵诮鸺{米棒的兩端CTAB比較少，二氧化硅涂層只需要很少的能量就可以把兩端的CTAB分子移除。繼續(xù)加金鹽，隨后金屬就會(huì)在端面過(guò)度生長(zhǎng)，形成兩端修飾有二氧化硅的金納米棒。在路線2中，金納米棒的側(cè)面包覆的是二氧化硅涂層。這種方法首先運(yùn)用路線1中的方法將甲氧基聚乙二醇巰基(mPEG-SH)修飾到金納米棒的兩端，后續(xù)硅涂層選擇性地修飾在金納米棒的側(cè)面。在阻止金屬過(guò)度生長(zhǎng)方面，硅涂層比mPEG-SH更強(qiáng)，在繼續(xù)加金鹽的條件下，金選擇性地沉積在金納米棒的兩端，就形成端面修飾有二氧化硅的金納米棒。

圖4 兩端和中間分別修飾有硅的金納米棒Fig.4 Nanorod coated with silica at the ends or on the side surface.

這些兩端或中間修飾有基團(tuán)或聚合物的金納米棒還可以通過(guò)分子間特殊的相互作用組裝成有序的納米結(jié)構(gòu)，比如end-to-end，side-by-side，甚至可以組裝成更高級(jí)的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)多維組裝體。在某些方面，這些組裝成的結(jié)構(gòu)比單個(gè)金納米棒性能更優(yōu)，其性質(zhì)是所有金納米棒之間光性質(zhì)的加和，表現(xiàn)出更加優(yōu)異的協(xié)同性質(zhì)，擴(kuò)大了金納米棒的使用范圍。

4 在納米生物學(xué)中的應(yīng)用

AuNRs因其獨(dú)特的光學(xué)活性，使其在分子探針、生物傳感和細(xì)胞成像等納米生物學(xué)領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。

4.1 分子探針

AuNRs分子探針靈敏度較高，不同長(zhǎng)徑比的AuNRs分子探針可將其表面微弱的折射率的變化轉(zhuǎn)化成可測(cè)量的波長(zhǎng)偏移，對(duì)待測(cè)物的檢測(cè)極限可低至納摩爾級(jí)。胡家文課題組52將對(duì)巰基苯甲酸(MBA)連接在AuNRs表面，制成表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)標(biāo)記的AuNRs探針，進(jìn)行SERS免疫檢測(cè)研究，由于AuNRs的SPR峰位置可調(diào)，可通過(guò)激發(fā)光和SPR的共同作用來(lái)提高SERS信號(hào)，從而增強(qiáng) SERS探針的靈敏度。Luong等53開(kāi)發(fā)出一種新的用于DNA雜交的金納米棒靈敏探針，這種生物傳感器用于DNA雜交的濃度更低，而且反應(yīng)也更快。Ye等54使用基于光度計(jì)和金納米探針的金屬波導(dǎo)毛細(xì)管(MWC)高度靈敏檢測(cè)凝血酶，金納米棒作為信號(hào)傳輸探針，圖 5為基于光度計(jì)的MWC原理圖。Ye課題組采用7 cm長(zhǎng)的MWC，將最有可能的檢測(cè)極限提高了 68倍，以致低如0.02 nm的凝血酶也可被檢測(cè)到。此外，可通過(guò)流動(dòng)注射模式減少樣品注射體積等方法提高分析性能。該課題組使用的光度計(jì)簡(jiǎn)便且成本低，在生命科學(xué)和環(huán)境監(jiān)測(cè)跟蹤分析方面可廣泛應(yīng)用，它可能對(duì)生物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的細(xì)胞和分子水平有巨大的影響。

圖5 基于光度計(jì)的MWC原理圖Fig.5 Schematic diagram of the MWC based photometer.

4.2 生物傳感

AuNRs因其獨(dú)特的表面等離子體共振特性，對(duì)溶液環(huán)境中的電介質(zhì)非常敏感，AuNRs周圍電解質(zhì)的微小改變會(huì)引起局部折射率的改變進(jìn)而導(dǎo)致AuNRs等離子體共振頻率的改變，而這種改變可通過(guò)紫外吸收光譜檢測(cè)到，故而可利用這種特性將AuNRs用于生物傳感。何鑫等55利用金硫鍵構(gòu)建了固相金納米棒免疫傳感器，其能夠通過(guò)表面等離子共振波峰的移動(dòng)來(lái)檢測(cè)不同感染周期的日本血吸蟲(chóng)循環(huán)抗原，并分析宿主體內(nèi)抗體的消長(zhǎng)變化。Jie等56用巰基十一烷酸(MUA)修飾金納米棒制成無(wú)標(biāo)記的局部表面等離子體共振的生物傳感器，基于人類免疫球蛋白檢測(cè)反人類免疫球蛋白，并且可檢測(cè)到0.4 nmol·L?1的極限，可用于醫(yī)學(xué)，化學(xué)和生物化學(xué)等領(lǐng)域。

有數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)地區(qū)乳腺癌仍是女性最常見(jiàn)的癌癥57。目前正在大量研究乳腺癌的早期診斷和治療方法58。在2003年,美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)確定穿刺活檢(NB)作為“首選”(一個(gè)手術(shù)切除乳房診斷)方案59,60。雖然NB擁有無(wú)痛、廉價(jià)和簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，但提取分析樣本需要大量的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用61,62。

AuNRs可用于生物傳感器檢測(cè)人類乳腺癌MCF-7細(xì)胞。Li等63將金納米棒修飾后用于來(lái)檢測(cè)乳腺癌(圖6)。因AuNRs具有獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，可通過(guò)控制他們的形態(tài)，從可見(jiàn)到近紅外區(qū)方便地調(diào)節(jié)縱向等離子共振峰。由于近紅外(NIR)窗口的存在，AuNRs視為成像或體內(nèi)治療潛在候選者，可達(dá)到深層滲透到軟組織的目的，更不要說(shuō)細(xì)胞，這是Li等63目前的研究設(shè)計(jì)。已報(bào)道的夏團(tuán)隊(duì)之前的工作提供了進(jìn)一步的證據(jù)，金納米結(jié)構(gòu)的LSPR屬性不會(huì)干擾細(xì)胞64。Li等63的假設(shè)結(jié)合了寡核苷酸適配子和金納米棒的優(yōu)點(diǎn)，這個(gè)優(yōu)點(diǎn)在MCF-7細(xì)胞的檢測(cè)可能蘊(yùn)含著巨大的希望。據(jù)報(bào)道，粘蛋白-1蛋白(MUC-1)作為人類癌癥生物標(biāo)志物，廣泛存在腫瘤細(xì)胞的表面，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌等，特別是初級(jí)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特殊標(biāo)志65。

2016年，Li小組63發(fā)現(xiàn)人類乳腺癌 MCF-7細(xì)胞上的MUC-1與寡核苷酸低聚糖4-16(5?-GCA GTT GAT CCT TTG GAT ACC CTG G-3?)之間存在特定的相互作用，而這種相互作用是可以被檢測(cè)到的。Li等63通過(guò)Au―S化學(xué)鍵將寡核苷酸低聚糖共價(jià)結(jié)合到AuNRs的表面，用來(lái)檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞表面的 MUC-1，如圖 6，從檢測(cè)結(jié)果可以直接看到AuNRs的局部表面等離子體共振(LSPR)，根據(jù) MUC-1與寡核苷酸低聚糖之間特殊的相互作用可以檢測(cè)乳腺癌?？傊?，一種MUC-1適配子功能化的 AuNRs被開(kāi)發(fā)和應(yīng)用于人類乳腺癌MCF-7細(xì)胞的檢測(cè)。這種方法靈敏度高，穩(wěn)定性好，操作簡(jiǎn)單，成本低，并且這種生物傳感器可能闡明人類乳腺癌在早期臨床診斷中的應(yīng)用，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這種生物傳感技術(shù)可能應(yīng)用于乳腺癌的主要診斷和治療，尤其是在 NB的應(yīng)用上。

4.3 生物成像

AuNRs由于強(qiáng)的吸收信號(hào)，LSPR可調(diào)，無(wú)光漂白現(xiàn)象等能夠進(jìn)行多功能成像技術(shù)，可精確地預(yù)測(cè)和診斷疾病。LSPR效應(yīng)可使AuNRs表面的電場(chǎng)增強(qiáng)，再加上AuNRs之間的耦合電場(chǎng)強(qiáng)度，可得到遠(yuǎn)大于入射光電場(chǎng)的電磁場(chǎng)(如表面增強(qiáng)熒光、表面增強(qiáng)吸收、表面增強(qiáng)瑞利散射和SERS等)，通過(guò)提取增強(qiáng)的電磁場(chǎng)信號(hào)，可進(jìn)行成像與分析檢測(cè)66。

Luo等67提出用硅包覆的吲哚菁綠色嵌入式的金納米棒進(jìn)行雙模式CT和近紅外熒光成像。12小時(shí)瘤內(nèi)后注射1.5 mg·mL?1的金納米棒改性液200 mL，CT掃描顯示，該方法可增強(qiáng)成像質(zhì)量尤其是可提高對(duì)比度，而染料產(chǎn)生的近紅外熒光仍然存在。因此，金納米棒具有發(fā)展成為一種雙模式成像染色劑的潛力。Zhang等68首先用種子生長(zhǎng)法合成金納米棒，然后將硫醇鹽甲氧基聚乙二醇(MeO-PEG-SH)和SiO2連接在AuNRs表面，用于細(xì)胞的多光子熒光成像，在生物成像方面的潛在應(yīng)用可進(jìn)一步探索，Joshi等69首先用甲氧基聚乙二醇巰基(mPEG-SH)替換AuNRs表面的CTAB雙分子層，然后使用配體交換法用硫醇鹽抗體分子置換mPEG-SH，再經(jīng)過(guò)大多數(shù)抗體的交聯(lián)，二硫酚使抗體直接連接在金表面，如圖7所示，這種方法形成的生物軛合物既沒(méi)有聚合也無(wú)細(xì)胞毒性，合成的連有抗體的AuNRs軛合物可用于癌癥細(xì)胞培養(yǎng)模型里表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)分子的特定光學(xué)與光聲成像，在腫瘤成像方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

5 在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

AuNRs因其獨(dú)特的光學(xué)活性和良好的生物相容性，使其在藥物載體、基因載體、光熱療法等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。

5.1 藥物載體

圖6 檢測(cè)機(jī)制的示意圖Fig.6 Schematic representation of the detection mechanism.

藥物控釋體系因其用藥量少、治療效果好、副作用小的優(yōu)勢(shì)已成為藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)，具有控制藥物釋放的特點(diǎn)。如今，納米載藥系統(tǒng)越來(lái)越受到研究者的青睞。研究表明，可用物理吸附或化學(xué)鍵的方法將藥物裝載于AuNRs的表面，納米粒子所產(chǎn)熱量既能使周圍環(huán)境變化，又能使藥物釋放，使藥物能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部70?73。用近紅外激光照射時(shí)，可使AuNRs產(chǎn)生表面等離子共振特性和光熱效應(yīng)，從而達(dá)到遠(yuǎn)程光控運(yùn)載和釋放藥物的目的。

Park等74制備了一個(gè)可以生物相容性的藥物載體：微型有機(jī)凝膠通過(guò)使用植物油和自組裝凝膠因子纖維乳化制得。氟比洛芬封裝在金納米棒的微型有機(jī)凝膠里可緩慢釋放，當(dāng)用近紅外熒光照射時(shí)，金納米棒周圍溫度升高，凝膠轉(zhuǎn)換為液體，釋放加速，這種系統(tǒng)可有效地用于多功能按需給藥體系。Ali等75將AuNRs與利福平(RF)共軛連接制成一個(gè)載藥體系治療結(jié)核病，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AuNRs@RF有望在保證宿主細(xì)胞安全的情況下有效攻擊和殺死結(jié)核。

在過(guò)去的十年中，許多研究表明金納米棒在等離激元光熱治療(PPTT)中應(yīng)用廣泛，特別是PPTT在抗擊癌癥方面有巨大的應(yīng)用前景76?78。與金納米粒子相比，PPTT應(yīng)用AuNRs獨(dú)特的物理化學(xué)特性78?80，即：AuNRs能吸收近紅外光并通過(guò)非放射過(guò)程(包括電子與電子和電子與光子之間的相互作用)將其迅速轉(zhuǎn)換成熱量81?84。因此，當(dāng)AuNRs作用于癌細(xì)胞時(shí)，電磁輻射與光學(xué)激光產(chǎn)生足夠的熱量來(lái)選擇性地破壞癌細(xì)胞85?90。PPTT主要通過(guò)壞死和凋亡致癌細(xì)胞死亡91,92。但大劑量的納米顆粒或激光照射會(huì)導(dǎo)致過(guò)熱，易使細(xì)胞壞死，并可能誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)93?95，也可能會(huì)損害臨近的健康細(xì)胞。因此，開(kāi)發(fā)一種新的方法治療癌細(xì)胞至關(guān)重要。

研究表明，槲皮素(HSP70)可以直接通過(guò)阻止細(xì)胞色素c/dATP調(diào)解半胱天冬酶活性來(lái)抑制細(xì)胞凋亡96，并結(jié)合多個(gè)其他休克蛋白調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)重折疊97，Ali等98對(duì)多個(gè)細(xì)胞系進(jìn)行了PPTT檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HSP70濃度與PPTT響應(yīng)呈正相關(guān)關(guān)系。但當(dāng)他們用siRNA移除HSP70觀察到PPTT的響應(yīng)增強(qiáng)。Ali等98的測(cè)試結(jié)果表明可制造出新穎并具有AuNRs共軛作用的HSP70抑制劑，相比非共軛的 AuNRs，新的共軛抑制劑顯示防止熱阻的優(yōu)越性能，導(dǎo)致更高比例的細(xì)胞凋亡。因此，AuNRs作為整體運(yùn)載槲皮素到癌細(xì)胞與作為細(xì)胞凋亡的PPTT的誘導(dǎo)物一樣。

Ali等98在三個(gè)不同的細(xì)胞株HSC (人類鱗狀癌細(xì)胞)，MCF-7 (乳腺癌細(xì)胞)和Huh7.5 (肝癌細(xì)胞)里進(jìn)行PPTT檢測(cè)。觀察到初始HSP70濃度越少，應(yīng)用PPTT后凋亡的細(xì)胞增多，在所有的細(xì)胞系被測(cè)試時(shí)減少HSP70蛋白濃度以增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。Ali等98通過(guò)用熱休克蛋白抑制劑與AuNRs共軛作用來(lái)擴(kuò)展這些結(jié)果，使敏感細(xì)胞進(jìn)行PPTT，從而促進(jìn)細(xì)胞作為非炎癥癌癥細(xì)胞死亡(圖8)。在成功地展示HSP70抑制劑與AuNRs接合后，這些新AuNRs增強(qiáng)癌細(xì)胞凋亡的能力會(huì)顯著增強(qiáng)。與直接添加HSP抑制劑到細(xì)胞中不同，Ali等98使用AuNRs作為藥物輸送系統(tǒng)，而AuNRs是一個(gè)高效的配送系統(tǒng)，可以將目標(biāo)藥物直接運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞表面，而且HSP抑制劑的量很少可以消除HSP抑制，減少非癌細(xì)胞的副作用，這種方法大大促進(jìn)了PPTT體外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如果將這些結(jié)果推廣到體內(nèi)模型，則下一步可能以最小的副作用有效地切除腫瘤。

圖7 金納米棒的光學(xué)和光聲成像Fig.7 Optical and photoacoustic imaging of gold nanorods.

圖8 HSP70抑制劑優(yōu)化PPTT的模型98Fig.8 A model for HSP70 inhibitor optimized PPTT98.

5.2 基因載體

基因療法由于彌補(bǔ)了蛋白治療的缺陷，能夠治療如傳染病、遺傳病、癌癥等多種疾病，因此成為一種新的治療方法，引起了多方關(guān)注，并在介入治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。但是，如何制備安全高效的基因載體成為基因治療的一個(gè)關(guān)鍵性要素?；蜉d體通常分為兩大類：病毒類和非病毒類。非病毒基因載體具有病毒載體無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，如低細(xì)胞毒性和低免疫原性、好的生物相容性、容易生物降解等，從而受到廣泛應(yīng)用，非病毒基因載體有脂質(zhì)體、陽(yáng)離子聚合物和納米顆粒等99?103。金納米棒由于比表面積大及其獨(dú)特的光電性質(zhì)104，以及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、合成方法簡(jiǎn)單、毒性低、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，在運(yùn)載DNA、SiRNA方面，應(yīng)用前景良好。AuNRs能充分吸收紅外光能量并使局部受熱，使蛋白質(zhì)變性并殺死細(xì)胞，因此在治療疾病中展示出特殊的優(yōu)越性 105?107。

聚乙烯亞胺(PEI) (陽(yáng)離子聚合物)中的氨基能夠與DNA或SiRNA等生物分子通過(guò)靜電作用締合成復(fù)合物。其“質(zhì)子海綿效應(yīng)”可避免核酸酶降解DNA，促進(jìn)與細(xì)胞的結(jié)合和攝取，在許多體內(nèi)外基然PEI的毒性減弱，但轉(zhuǎn)染效率降低110,113?116。王倩等117致力于提高PEI轉(zhuǎn)染效率的同時(shí)降低其毒因轉(zhuǎn)染與治療研究中效果顯著108?112。但PEI對(duì)細(xì)胞毒性大，并且不可降解，而降低相對(duì)分子質(zhì)量雖性，利用低分子量的PEI與AuNRs相結(jié)合。一方面利用 PEI的低分子量來(lái)降低陽(yáng)離子聚合物對(duì)細(xì)胞的毒性，另一方面利用AuNRs的大比表面積擴(kuò)大 PEI運(yùn)載基因的能力，從而形成AuNRs/MUA/PEI (圖 9)。AuNRs/MUA/PEI既能夠降低陽(yáng)離子聚合物對(duì)細(xì)胞的毒性，又能夠提高整體的轉(zhuǎn)染率。利用MTT法檢測(cè)AuNRs/MUA/PEI對(duì) MCF-7細(xì)胞的毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AuNRs/MUA/PEI對(duì)細(xì)胞的毒性可以忽略不計(jì)，將加入的聚合物濃度增加，細(xì)胞存活率仍很高，而相同條件下的 PEI細(xì)胞存活率卻很低。由于AuNRs/MUA/PEI制備簡(jiǎn)便，毒性低和表面積大，將作為高效的納米載體運(yùn)送基因及藥物，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展示出良好的應(yīng)用前景。圖 9為AuNRs/MUA/PEI 納米載體的制備原理示意圖。

5.3 光熱療法

圖9 AuNRs/MUA/PEI納米載體的制備原理示意圖117Fig.9 Synthetic scheme of AuNRs/MUA/PEI117.

圖10 殼聚糖修飾的金納米棒用于癌癥的光熱治療Fig.10 Gold nanorods modified by Chitosan used in photothermal therapy for cancer.

圖11 多齒PEG改性的金納米棒用于小鼠腫瘤的光熱療法Fig.11 Multidentate PEG modified AuNRs used in photothermal therapy for mice’s tumors.

近紅外激光具有穿透性好，對(duì)人體組織損傷輕的優(yōu)點(diǎn)118。而金納米棒生物相容性好，毒性低，光穩(wěn)定性好，光熱轉(zhuǎn)換功能高，還能吸收在700?1000 nm近紅外區(qū)的波長(zhǎng)，這些優(yōu)勢(shì)使金納米棒在光熱治療(photothermltherapy)方面可充當(dāng)良好的介質(zhì)119。近年來(lái)，在腫瘤及感染性疾病的治療中越來(lái)越多地應(yīng)用金納米棒的光熱療法120。Charan小組33使用殼聚糖修飾金納米棒(圖10)，制成生物相容性好、無(wú)毒的生物探針，使用光熱療法基于局部高熱可無(wú)創(chuàng)成像，為體內(nèi)靶向治療提供了良好的前景。liu34等人用PEG改性金納米棒，可在體內(nèi)進(jìn)行光熱療法，能消融體內(nèi)腫瘤。該小組設(shè)置如圖11所示的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，用近紅外連續(xù)波激光發(fā)射器照射小鼠大腿部位的腫瘤，跟蹤腫瘤變化情況，結(jié)果表明：注入PEG改性的金納米棒進(jìn)行光熱治療16 d后，腫瘤可被一次性徹底治愈不復(fù)發(fā)34。

隱球菌病是由于隱球菌侵染中樞神經(jīng)而引起的一種深部真菌病121，這種疾病死亡率極高。通常使用兩性霉素進(jìn)行治療，然而這種治療方式需鞘內(nèi)輔助注射，且副作用大不能長(zhǎng)期使用122。而氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥具有耐藥性，治療效果也不好123,124。肖琴等125用隱球菌的莢膜抗體特異性標(biāo)記AuNRs，在體外接受近紅外激光照射進(jìn)行介導(dǎo)光熱治療，發(fā)現(xiàn)抗體標(biāo)記后的AuNRs可以明顯降低隱球菌的細(xì)胞活性。由于抗體對(duì)抗原的靶向性，抗體標(biāo)記的AuNRs更易聚集在隱球菌感染的組織區(qū)域，這樣可以在集中殺死已感染的細(xì)胞的同時(shí)避免AuNRs在光熱治療時(shí)對(duì)周圍正常組織細(xì)胞的損傷和破壞。更重要的是該療法可以替代抗真菌藥物，從而避免過(guò)度使用抗真菌藥物而出現(xiàn)的副作用。雖然目前的實(shí)驗(yàn)尚處于體外階段，但成功制備的 AuNRs-Ab對(duì)隱球菌的特異性靶向性及光熱效應(yīng)，為光熱方法治療隱球菌感染提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和新的思路。

6 結(jié)論與展望

經(jīng)過(guò)近三十年的發(fā)展，金納米棒的合成方法已經(jīng)非常成熟，其長(zhǎng)徑比已經(jīng)可以自由調(diào)控，且已陸續(xù)應(yīng)用于生物感應(yīng)、癌癥治療和藥物載體、基因載體和光熱療法等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本文綜述了金納米棒的合成方法、表面改性及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用新進(jìn)展。重點(diǎn)闡述了金納米棒的可控修飾及其在生物感應(yīng)、癌癥治療和藥物載體、基因載體和光熱療法等領(lǐng)域的最新進(jìn)展。盡管金納米棒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)有了一些初步的應(yīng)用，但仍然有許多問(wèn)題需要研究者們繼續(xù)探索和研究。例如如何提高金納米棒的選擇性或特異性識(shí)別能力？如何解決金納米棒與無(wú)機(jī)納米載體在疾病治療中的瓶頸問(wèn)題？如何解決金納米棒熒光量子產(chǎn)率低的問(wèn)題？如何精確控制金納米棒表面的修飾？還有AuNRs的生長(zhǎng)機(jī)理和不對(duì)稱修飾及其在生物活體內(nèi)的應(yīng)用等至今仍不清楚。這些問(wèn)題都將成為未來(lái)幾年乃至幾十年的研究熱點(diǎn)。

針對(duì)上述問(wèn)題，我們認(rèn)為將分子手性或智能聚合物引入到金納米棒表面，制備出手性金納米棒或智能聚合物修飾的金納米棒，也許會(huì)成為一種新的思路。手性識(shí)別是生物分子之間的一種非常普遍而重要的識(shí)別途徑，因此越來(lái)越多的研究者將分子手性引入到納米材料表面得到手性納米材料。例如我們之前的工作將手性分子引入到金團(tuán)簇的表面，得到手性金團(tuán)簇可以作為一種新型近紅外熒光探針126,127。受此啟發(fā)，我們同樣可以將手性分子引入到金納米棒表面來(lái)制備手性金納米棒，這種具有潛在手性識(shí)別能力的金納米棒將在藥物載體和生物探針領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。另一方面，智能聚合物是指可以對(duì)環(huán)境中力、熱、光、電、pH、溶劑等因素變化表現(xiàn)出響應(yīng)性的一類大分子，如果可以將這類大分子修飾到金納米棒表面，那么這種兼具金納米棒獨(dú)特光學(xué)活性和智能聚合物智能響應(yīng)性能力的新型金納米棒將在環(huán)境監(jiān)控、污水檢測(cè)、大氣治理等領(lǐng)域有著非常廣闊的應(yīng)用前景。

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Gold Nanorods——from Controlled Synthesis and Modification to Nano-Biological and Biomedical Applications

HU Xue-Jiao GAO Guan-Bin* ZHANG Ming-Xi*
(State Key Laboratory of Advanced Technology for Materials Synthesis and Processing,Wuhan University of Technology, Wuhan 430070, P. R. China)

Gold nanorods (AuNRs) have been the focus of considerable attention in the nano-biotechnology and biomedicine fields because of their unique optical activities, adjustable aspect ratios, ease of surface modification, and good biocompatibility. AuNRs offer specific tunable surface plasmon resonance (SPR) effects (including TSPR and LSPR), which can tune their fluorescence-emission between the visible and near-infrared (NIR) zones. Controlled synthesis and surface modification determine the physical and chemical properties of AuNRs, which ultimately determine their biocompatibility and biomedical applicability. In this review, the four main types of controlled synthesis (template, electrochemical synthesis, photochemical synthesis, and seeded growth methods), controlled surface modification methods, as well as the nano-biological and biomedical applications of AuNRs, are summarized. The controlled surface modification methods of AuNRs and their application to molecular probes, bio-sensing, bio-imaging, gene carriers, pharmaceutical carriers,and cancer photothermal therapy are discussed in detail. Finally, we outline our personal perspectives on the main issue affecting AuNRs in biological applications. That is, chiral molecular and smart polymers can be introduced onto the surfaces of AuNRs to improve the specific recognition of tumor cells and to increase fluorescence quantum yields, thus providing a new direction for the development of AuNRs.

Gold nanorods; Controlled synthesis; Controlled modification; Nano-biological applications; Biomedical applications

January 3, 2017; Revised: March 13, 2017; Published online: April 11, 2017.

O648

10.1126/science.283.5408.1676

[Review]

10.3866/PKU.WHXB201704112 www.whxb.pku.edu.cn

*Corresponding authors. GAO Guan-Bin, Email: gbgao@whut.edu.cn; Tel: +86-15827567674. ZHANG Ming-Xi, Email: mxzhang@whut.edu.cn;Tel: +86-13476111239.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China (51533007, 51521001, 21404083).

國(guó)家自然科學(xué)基金(51533007, 51521001, 21404083)資助項(xiàng)目

? Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica

胡雪嬌，1993年生。2015畢業(yè)于沈陽(yáng)化工大學(xué)高分子材料與工程專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。2015年至今就讀于武漢理工大學(xué)材料工程專業(yè)。主要研究方向?yàn)榻鸺{米材料的制備與應(yīng)用。

高冠斌，1987年生。2016年畢業(yè)于武漢理工大學(xué)材料物理與化學(xué)專業(yè)，獲博士學(xué)位。同年留校擔(dān)任材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員。主要研究方向?yàn)橹悄芗{米材料、生物界面材料等。張明曦，1982年生。2010年畢業(yè)于武漢大學(xué)分析化學(xué)專業(yè)，獲博士學(xué)位。2010年起在武漢理工大學(xué)工作，2013年晉升副研究員。主要研究方向?yàn)榧{米生物技術(shù)、仿生復(fù)合材料、生物醫(yī)用材料等。