郭列平 綜述 袁振剛 審校

·綜 述·

節(jié)律性化療在晚期肝細胞肝癌中的應用進展

郭列平 綜述 袁振剛 審校

原發(fā)性肝癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中以肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為最多見。多數HCC患者確診時已為晚期，喪失了手術和局部治療的機會，系統(tǒng)治療被認為是晚期HCC的主要治療方式。傳統(tǒng)細胞毒類藥物化療對晚期HCC效果不明顯，分子靶向藥物索拉非尼雖有生存獲益，但客觀有效率僅為2%～3%，且價格昂貴。節(jié)律性化療由于靶向腫瘤新生血管，在晚期轉移性癌癥中的治療作用越來越受到關注。本文擬對節(jié)律性化療在晚期HCC中的治療進展做一簡要綜述。

節(jié)律性化療 肝細胞肝癌 系統(tǒng)治療

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中90%為肝細胞肝癌（HCC）。HCC是世界第5大常見惡性腫瘤，位居世界癌癥相關性死亡的第2位［1］。由于乙型肝炎病毒（HBV）感染、水源污染（藍綠藻類毒素）、酗酒以及黃曲霉素等原因，我國的肝癌超過全球新發(fā)病例的50%。局限性HCC可以通過手術切除、局部消融治療或肝臟移植而治愈［2］。而70%以上的HCC患者在初診時即為晚期，無法接受根治性手術切除或局部治療。系統(tǒng)治療被認為是晚期HCC的主要治療方式。但是，傳統(tǒng)細胞毒類藥物化療對晚期HCC效果不明顯［3］，并且，多數晚期HCC患者由于慢性肝炎肝硬化所致細胞減少及肝功能異常也不能耐受傳統(tǒng)細胞毒類藥物化療。盡管分子靶向藥物索拉非尼已被證實作為一線治療對晚期HCC有生存獲益，但其客觀有效率很低（僅為2%～3%），不能明顯改善臨床癥狀和延長生存，且不良反應較多，價格昂貴，在我國實際上使用索拉非尼的患者僅1%～2%［4］。整體看來，目前針對HCC的系統(tǒng)治療療效有限，HCC的治療仍面臨較大困難。

節(jié)律性化療（metronomic chemotherapy）是緊密、規(guī)律地給予相對低劑量的細胞毒類藥物（如：環(huán)磷酰胺、長春堿、拓撲替康、順鉑等）。到目前為止，在PubMed上已有400多篇有關節(jié)律性化療影響腫瘤治療療效的臨床及臨床前研究文章發(fā)表，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、血液、腦、皮膚和泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤。最常被選為節(jié)律性化療的抗腫瘤藥物為環(huán)磷酰胺。節(jié)律性化療的主要抗腫瘤機制被認為是抑制腫瘤相關血管生成和刺激機體免疫，而不是直接對腫瘤細胞的細胞毒作用［5-8］。近來一些報告顯示節(jié)律性化療可以靶向腫瘤干細胞［9］，而大劑量環(huán)磷酰胺卻不能［10］。在多種腫瘤中已被證實節(jié)律性化療不良反應小，患者易耐受［11-14］。其中最值得關注的是節(jié)律性化療尤其聯(lián)合靶向抗血管新生藥物在晚期轉移性癌癥中的療效［15］。本文主要介紹節(jié)律性化療在晚期HCC患者中的應用。

作者單位：上海東方肝膽外科醫(yī)院（上海市201805）

1 節(jié)律性化療與HCC的模型研究

不同節(jié)律性化療方案，如環(huán)磷酰胺、替加氟/尿嘧啶（UFT）、順鉑、阿霉素的潛在治療效果已經在HCC的動物模型中研究［16-17］。Park等［18］報道了環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療抑制鼠HCC伴肝硬化模型的腫瘤生長，延長存活時間而沒有嚴重不良反應。Tang等［16］發(fā)現用環(huán)磷酰胺、UFT、和（或）阿霉素組成的單藥或雙藥節(jié)律性化療沒有生存獲益。相反，在報道了接受不同節(jié)律性化療聯(lián)合DC101（抗VEGFR-2靶向抗體）對總生存有顯著改善，節(jié)律性UFT和索拉非尼延遲腫瘤進展和對化療的耐藥［19］。對分子靶向藥物如索拉非尼耐藥是晚期不可切除HCC經常面臨的問題，而節(jié)律性化療聯(lián)合索拉非尼的臨床應用給此類患者帶來了希望。Zhou等［20］發(fā)現節(jié)律性阿霉素聯(lián)合貝伐單抗可以明顯抑制腫瘤生長，延長異種移植模型的生存。Iwamoto等［21］證明了替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西（S-1）節(jié)律性化療可抑制腫瘤生長，延長肝癌小鼠生存，當加入口服抑制內皮細胞生長因子受體（EGFR）和血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）vandetanib時，其效果被加強。單獨S-1節(jié)律性化療的抗腫瘤效果溫和，主要通過上調凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）表達抑制血管生成和抑制腫瘤組織的內皮細胞增殖?？紤]到大量S-1引起體重減輕和骨髓抑制，替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西（S-1）節(jié)律性化療或S-1節(jié)律性化療聯(lián)合vandetanib沒有引起任何不良反應。在Tang等［19］研究中單藥節(jié)律性化療無抗腫瘤效果。然而，在Iwamoto等［21］研究中，不僅S-1節(jié)律性化療聯(lián)合vandetanib，而且單藥S-1節(jié)律性化療也產生明顯抗腫瘤效果。其研究結果不同的可能原因是S-1較UFT抗腫瘤效果更強及研究模型不同。

Dai等［22］前期研究發(fā)現，靶向在VISA骨干中由肝癌特異性α-fetoprotein啟動子/增強器（eAFP）驅動的BikDD（eAFP-VISA-BikDD），在多種原位動物模型中可顯著、特異性殺死肝癌細胞。為了加強其治療效果，將eAFP-VISA-BikDD和化療試劑聯(lián)合，發(fā)現eAFP-VISA-BikDD聯(lián)合阿霉素或5-FU對HCC細胞有協(xié)同毒性作用。尤其在聯(lián)合eAFP-VISA-BikDD和阿霉素時，通過增加Bax線粒體易位和胞質細胞色素C釋放明顯誘導細胞凋亡。與其他試劑單用比較，在鼠原位肝臟異種移植模型中，低劑量阿霉素聯(lián)合eAFP-VISA-BikDD的抗腫瘤效果更強，更明顯延長鼠生存時間。

Jang等［23］用化療誘導的鼠HCC模型比較環(huán)磷酰胺常規(guī)大劑量化療（maximum tolerable dose，MTD）和節(jié)律性化療的不同。發(fā)現節(jié)律性化療在延長生存方面更有效，不僅抑制肝內腫瘤生長，也抑制轉移灶的形成。其中機制包括：抑制HIF-1α水平和MMPs，包括MMP-2、MMP-9、MMP-2活化劑、TIMP-2；環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療抑制鼠HCC模型的VEGFR-2表達［18］。

2 節(jié)律性化療相關的HCC臨床研究

2.1 單藥節(jié)律性化療

2個應用單藥節(jié)律性化療治療晚期HCC的前瞻性臨床研究已被報道。Brandi等［24］研究評估了卡培他濱節(jié)律性化療的有效性。給予卡培他濱500mg 2次/d持續(xù)治療晚期HCC，在之前未治療的59例患者中反應率（RR）為5%，疾病控制率（DCR）為56%，中位無進展生存（PFS）是6個月，中位總生存（OS）14.5個月；而31例對索拉非尼耐藥或無法耐受的患者沒有反應，但32%的患者疾病穩(wěn)定，中位PFS是3.3個月，中位OS為9.8個月。疾病控制率（DCR）與之前報道的兩個Ⅱ期臨床研究（晚期HCC的二線治療）相似（brivanib的DCR為46%，tivantinib的DCR為42%）。另一個前瞻性研究是評估UFT節(jié)律性化療治療晚期HCC。Ishikawa等［25］隨機分配48例局部進展期HCC患者接受支持治療或持續(xù)接受UFT 400mg 2次/d。在28例接受UFT患者中，RR為18%，中位OS為12.1個月，相反，接受支持治療的患者中位OS為6.2個月。另有2個用節(jié)律性卡培他濱、1個節(jié)律性UFT治療HCC的個案報道，也產生了較好的效果［26-28］。

總體上，這些Ⅱ期節(jié)律性化療研究，已經被證實在應用口服氟尿嘧啶節(jié)律性化療治療晚期HCC安全可行?？ㄅ嗨麨I或UFT在晚期未經治療的HCC患者中能誘導腫瘤反應。對索拉非尼耐藥或不能耐受的患者，節(jié)律性化療可使32%晚期HCC患者疾病穩(wěn)定。上述報道證實用卡培他濱或UFT節(jié)律性化療治療HCC有明顯效果，口服氟尿嘧啶節(jié)律性化療可使一些HCC患者臨床獲益。

2.2 抗血管新生治療聯(lián)合節(jié)律性化療

臨床前模型證實了節(jié)律性化療聯(lián)合其他抗血管新生藥物的協(xié)同抗腫瘤活性［17，19-20］。在亞洲3個單臂Ⅱ期試驗和1個回顧性研究評估了各種聯(lián)合作為晚期HCC的一線治療。Hsu等［29-30］應用索拉非尼（400mg bid）聯(lián)合節(jié)律性UFT（替加氟125mg/m2，bid）治療53例Child-Pugh A的晚期HCC患者，評估其有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現中位PFS為3.7個月，中位總生存為7.4個月，其中4例患者達到部分緩解（PR），26例患者達到疾病穩(wěn)定（SD）。治療的嚴重不良反應包括：乏力（15%）、肝功能異常（13%）、血清脂肪酶上升（10%）、手足皮膚反應（9%）和出血（8%）。最后作者得出結論：UFT節(jié)律性化療可以安全地聯(lián)合索拉非尼，與之前報道的用索拉非尼單藥治療類似患者的研究相比較［31-32］，這個聯(lián)合用藥可以改善索拉非尼治療晚期HCC患者的有效性，節(jié)律性化療和索拉非尼聯(lián)合應用增強了抗腫瘤療效而未產生嚴重不良反應。

另一項研究是評估貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱作為一線治療對晚期HCC患者的可行性及有效性［33］。其中貝伐單抗7.5mg/kg，每3周1次靜脈滴注，卡培他濱 800mg/m2口服 2/d，d1～14，間歇1周，每3周重復?？偣?5例患者進入研究?？陀^RR為9%，DCR為52%，中位PFS為2.7個月，中位OS為5.9個月。治療可以很好耐受，沒有3～4級血液學毒性，最常見的3～4級不良反應為胃腸道出血（9%）、手足皮膚反應（9%）和腹瀉（4%）。

第三個研究是在43例晚期HCC患者中沙利度胺聯(lián)合UFT作為一線治療的研究［34］。沙利度胺在晚期HCC患者的單臂II期臨床研究中顯示臨床獲益，總反應率（RRs）為3%～7%［35-38］。沙利度胺的抗腫瘤活性歸功于其抗血管新生作用，可抑制堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）和VEGF誘導的血管生成［39-40］。這個研究中，患者口服沙利度胺200mg/d和UFT（基于替加氟）125mg/m22次/d。被報道RR為9%，DCR為33%，中位PFS是1.9個月，中位OS是4.6個月。治療中3～4級不良反應很少。最常見的3～4級治療相關不良反應是嗜睡（9%）、胃腸道出血（5%）、皮疹（2%）和頭暈（2%）。

上述3個Ⅱ期臨床研究說明聯(lián)合抗血管新生制劑和節(jié)律性口服氟嘧啶化療的策略可行，并在晚期HCC有令人鼓舞的臨床結果，客觀RRs為6%～9%，疾病控制率（DCRs）為33%～57%。另一項對42例患者接受沙利度胺和卡培他濱治療的回顧性研究報告顯示RR為14%，DCR為45%［41］。

國內Wang-Yuan等［42］比較了HCC患者冷循環(huán)射頻消融（RFA）后應用節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺與RFA的療效。HCC患者被隨機分配至治療組（RFA后節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺，共22例）和對照組（僅接受RFA，共28例）。1個月后，腫瘤反應率（TRR），包括完全反應和部分反應率，在試驗組和對照組相似。在12個月時，試驗組的TRR為68%，明顯高于對照組35.7%。治療1個月后，血清循環(huán)內皮細胞（CECs）和血管內皮細胞生長因子（VEGF）水平，在實驗組明顯低于基線，而在對照組明顯增高。隨訪12個月后，試驗組的PFS為2個月。因此，RFA后節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺明顯降低了HCC患者的復發(fā)，延長了PFS，其機制可能是通過減少血清CECs和VEGF水平及抑制腫瘤血管新生。

2.3 節(jié)律性化療聯(lián)合其他藥物研究

Treiber等［43］將38例晚期HCC患者隨機分配進入4個治療組：組1在第1天接受30mg奧曲肽，組2在第1天接受30mg奧曲肽和每天400mg伊馬替尼，組3在第1天接受60～90mg/m2奧沙利鉑，組4在第1、8、15天接受20～30mg/m2奧沙利鉑聯(lián)合30mg奧曲肽d1和每天400mg伊馬替尼。在這個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，組間的治療至進展時間（TTP）及OS沒有明顯差別。Woo等［44］報道了一項Ⅱ期臨床研究，注射節(jié)律性表阿霉素聯(lián)合順鉑和5-FU對HCC伴有門靜脈癌栓安全可行［中位生存時間（MST）：162天］。Allegrini等［45］報道了節(jié)律性UFT和環(huán)磷酰胺聯(lián)合塞來昔布治療嚴重胃腸道惡性腫瘤患者，包括2例HCC，均很好耐受且療效明顯。

為了證實節(jié)律性化療在晚期HCC患者的有效性和安全性，更多其他抗腫瘤試劑和分子靶向制劑的隨機Ⅱ期臨床研究包括隨機對照研究將在大范圍人群中開展。

3 小結

HCC是一種典型血管富集的實體腫瘤，血管新生在HCC的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，聯(lián)合應用抗血管新生藥物和節(jié)律性化療可以增強二者的抗腫瘤療效。目前針對HCC尚無有效的標準化療方案，節(jié)律性化療由于其低毒及多重作用機制，已成為HCC尤其是晚期HCC患者可選擇的治療策略，或作為術后輔助治療，有待進一步研究。

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Progress on metronomic chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma

Lieping GUO,Zhengang YUAN

Department of Oncology,Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Shanghai 201805,China

Primary liver cancer,particularly hepatocellular carcinoma(HCC),is a common type of digestive tumor in China.The majority ofHCCpatientsisdiagnosedwithadvancedstageandthuscannotbetreatedwithsurgeryandlocal treatment.Systemictherapyisconsidered to be the main treatment of advanced HCC.The effect of traditional cytotoxic drug chemotherapy on advanced HCC is not evident.Although sorafenib,a molecular-targeted drug,has survival benefits,this drug is expensive and has low objective effective rate of only 2%-3%.Metronomic chemotherapy has

increasing attention because it targets tumor angiogenesis for the treatment of advanced metastatic cancer.This article aimed to review the progress of metronomic chemotherapy in advanced HCC treatment.

metronomic chemotherapy,hepatocellular carcinoma,systemic therapy

Zhengang YUAN;E-mail:yuanzhengang@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.18.340

袁振剛 yuanzhengang@163.com

（2017-04-01收稿）

（2017-06-07修回）

（編輯：鄭莉 校對：楊紅欣）

郭列平 專業(yè)方向為節(jié)律性化療在血液及腫瘤的臨床基礎研究。

E-mail：glplaying2000@163.com