朱旋，范潔，高文喜，胡少煒，曾令啟，張忠民

消痔靈灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎

朱旋，范潔，高文喜，胡少煒，曾令啟，張忠民

目的：觀察消痔靈灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎(PBS/IC)的療效及安全性。方法：選取39例PBS/IC患者，先行麻醉下膀胱水?dāng)U張術(shù)治療1次，然后隨機(jī)分為消痔靈灌注組（A組20例）和透明質(zhì)酸鈉（西施泰）灌注組（B組19例）。每周灌注1次，連續(xù)灌注4周改為每月1次，直到第6個(gè)月。分別于治療前和治療后第1、6個(gè)月監(jiān)測(cè)每日排尿次數(shù)、最大排尿量、視覺模擬評(píng)分、O’Leary-Sant IC問卷表評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分以及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：膀胱灌注治療1個(gè)月后A、B兩組每日排尿次數(shù)（14.5±7.2、13.4±9.5）、最大排尿量（185.7±41.6、190.8±45.7）、視覺模擬評(píng)分（3.7±0.8、3.4±0.6）、O’Leary-Sant IC問卷評(píng)分（14.7±4.9、13.9±5.9）、生活質(zhì)量評(píng)分（1.8±0.8、1.7±0.9），較治療前均有明顯改善（P＜0.05）。膀胱灌注治療6個(gè)月后A、B兩組每日排尿次數(shù)（15.43±6.7、14.5±7.8）、最大排尿量（195.8±44.5、201.7±48.3）、視覺模擬評(píng)分（3.9±0.8、3.6±0.7）、O’Leary-Sant IC問卷評(píng)分（16.2±4.4、15.5±5.6）、生活質(zhì)量評(píng)分（2.3±1.1、2.1±1.3），較治療前均有明顯改善（P＜0.05）。A、B兩組間相比較各指標(biāo)改變程度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。A組出現(xiàn)膀胱刺激征7例、血尿4例；B組出現(xiàn)膀胱刺激征3例、血尿1例。結(jié)論：消痔靈膀胱灌注治療PBS/IC安全、有效，其療效等同于透明質(zhì)酸鈉。

膀胱疼痛綜合征；間質(zhì)性膀胱炎；消痔靈；透明質(zhì)酸鈉；膀胱灌注

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（painful bladder syndrome/interstitial cystitis,PBS/IC）是一類病因不明的慢性、非感染性炎癥疾病，常累及膀胱全層，女性多發(fā)，表現(xiàn)為尿頻、尿急以及嚴(yán)重的盆腔（下腹或會(huì)陰區(qū)）疼痛等癥狀[1]。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與感染、神經(jīng)源性炎癥、肥大細(xì)胞活化或自身免疫/炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。目前缺乏令人滿意的治療方法，常用的有膀胱水?dāng)U張以及膀胱灌注藥物。常用的膀胱灌注藥物（如透明質(zhì)酸鈉）價(jià)格昂貴，患者難以堅(jiān)持用藥。中藥制劑消痔靈系由五倍子、明礬等有效成分配制而成的注射劑，具有收斂、抑菌等作用，是一種硬化劑。2013年6月—2015年12月，我們應(yīng)用消痔靈膀胱灌注治療PBS/IC 20例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組共39例，男14例，女25例；年齡25～58歲，平均（35.8±10.5）歲。病程均＞6個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：有PBS/IC的典型癥狀，尿頻、尿急、夜尿次數(shù)增多和儲(chǔ)尿期恥骨上區(qū)或盆腔區(qū)疼痛，或伴有間斷發(fā)作不同程度的肉眼血尿。曾反復(fù)應(yīng)用抗生素及解痙止痛藥，療效不佳。常規(guī)行尿常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)、尿脫落細(xì)胞、尿抗酸桿菌、泌尿系B超、殘余尿量測(cè)定、膀胱鏡及膀胱黏膜活檢等檢查，必要時(shí)行尿流動(dòng)力學(xué)、CT、靜脈尿路造影或磁共振水成像等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)未闻拍蛄浚?50 mL；癥狀持續(xù)＜6個(gè)月；應(yīng)用抗生素或解痙藥物后癥狀緩解；每天清醒狀態(tài)下尿頻次數(shù)＜8次，夜尿＜2次；伴發(fā)尿路感染、結(jié)石、結(jié)核、膀胱腫瘤（包括原位癌）、放射性膀胱炎、化學(xué)性膀胱炎、腺性膀胱炎、前列腺炎、下尿路梗阻性疾病、性傳播性疾病和婦科?。ㄈ绨榘l(fā)陰道感染、盆腔炎癥性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥）等[2]。

1.2 治療方法39例均先行麻醉下膀胱水?dāng)U張術(shù)治療（壓力100 cm H2O，持續(xù)8 min）1次。然后按照入院時(shí)間隨機(jī)分為消痔靈灌注組（A組20例）和透明質(zhì)酸鈉（西施泰）灌注組（B組19例）。[隨機(jī)數(shù)字表法：預(yù)定觀察39例（按照入院時(shí)間編號(hào)1～39），查隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生39個(gè)兩位數(shù)的隨機(jī)數(shù)，將隨機(jī)數(shù)從小到大排列后得序號(hào)R，規(guī)定R=1～20者為A組，R= 21～39者為B組]。灌注前2 h禁飲水，截石位，嚴(yán)格無菌操作，留置6F導(dǎo)尿管，排空膀胱。A組將消痔靈20 mg、2%利多卡因20 mL加生理鹽水配成70 mL混合液灌入膀胱，B組將50 mL透明質(zhì)酸鈉、2%利多卡因20 mL配成70 mL混合液灌入膀胱，拔除導(dǎo)尿管，保留60 min后自行排尿。兩組灌注次數(shù)均為水?dāng)U張術(shù)后每周灌注1次，連續(xù)灌注4周改為每月1次，直到第6個(gè)月。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)由專人負(fù)責(zé)（不參于分組和治療）。分別于治療前和治療后第1、6個(gè)月監(jiān)測(cè)每日排尿次數(shù)、最大排尿量、VAS評(píng)分、O’Leary-Sant IC問卷表評(píng)分、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)分以及不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。治療前總體均數(shù)比較及兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（計(jì)量資料）和Fisher確切概率法（計(jì)數(shù)資料）統(tǒng)計(jì)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后的組間比較和組內(nèi)比較均采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

組內(nèi)比較：A、B兩組膀胱灌注治療1、6個(gè)月后，每日排尿次數(shù)、最大排尿量、VAS評(píng)分、O’Leary-Sant IC問卷評(píng)分、QOL評(píng)分與治療前相比均有明顯改善（P＜0.05，表1、2）；而A、B兩組膀胱灌注治療1個(gè)月后與6個(gè)月后相比，各指標(biāo)改變的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1、2）。組間比較：A、B兩組間相比較各指標(biāo)改變程度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

不良反應(yīng)：A組出現(xiàn)膀胱刺激征7例、血尿4例；B組出現(xiàn)膀胱刺激征3例、血尿1例。均可自行緩解。無膀胱攣縮、尿道狹窄、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、過敏等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前，PBS/IC的病理生理機(jī)制尚不完全清楚[3]，可能與自身免疫、過敏、膀胱黏膜上皮破壞、肥大細(xì)胞增多、神經(jīng)源性病因、缺氧、毒性物質(zhì)及一氧化氮代謝異常等有關(guān)。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與膀胱黏膜上皮通透性增加或部分破壞[氨基葡聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）層缺失]導(dǎo)致膀胱黏膜功能障礙有關(guān)，表現(xiàn)為膀胱敏感度增加[4]。膀胱黏膜上皮細(xì)胞的GAG層具有保護(hù)作用，缺失后造成黏膜通透性增加，尿液中的有害物質(zhì)侵入膀胱黏膜下，刺激神經(jīng)末梢釋放炎癥介質(zhì)，激活肥大細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞并釋放組胺，引起黏膜下及膀胱壁間質(zhì)出現(xiàn)廣泛炎癥[5]。長(zhǎng)期炎癥最終可能造成膀胱纖維化而喪失儲(chǔ)尿功能[6]。

由于PBS/IC沒有根治的辦法，主要是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量[7]。目前PBS/IC的治療方法有行為調(diào)節(jié)、疼痛管理、口服藥物（阿米替林、西米替丁、多硫戊聚糖鈉等）、膀胱灌注（透明質(zhì)酸鈉、二甲基亞砜、肝素、利多卡因等）、膀胱水?dāng)U張、膀胱逼尿肌注射A型肉毒毒素以及骶神經(jīng)調(diào)節(jié)等[8]。常用的膀胱水?dāng)U張術(shù)操作簡(jiǎn)便，近期效果良好而遠(yuǎn)期效果有限，因而多聯(lián)合應(yīng)用膀胱灌注治療以改善遠(yuǎn)期效果。本研究也采用膀胱水?dāng)U張與膀胱灌注治療相結(jié)合的方法，其中采用透明質(zhì)酸鈉灌注治療（B組）的療效與文獻(xiàn)報(bào)道相似[9]。透明質(zhì)酸鈉作為構(gòu)成GAG的重要物質(zhì)之一，可以對(duì)膀胱黏膜GAG層進(jìn)行修復(fù)，防止毒性物質(zhì)滲透入肌層而損傷逼尿肌，減少對(duì)上皮下神經(jīng)末梢的刺激[10]。PBS/IC的治療是一個(gè)長(zhǎng)期而反復(fù)的過程，透明質(zhì)酸鈉的高昂價(jià)格常使患者難以堅(jiān)持，因此需要研究開發(fā)新的作用持久、安全、經(jīng)濟(jì)的灌注藥物。

表1 A組PBS/IC患者消痔靈膀胱灌注治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

表1 A組PBS/IC患者消痔靈膀胱灌注治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

注：P1值為治療后1個(gè)月與治療前比較，P2值為治療后6個(gè)月與治療前比較（重復(fù)測(cè)量資料的方差分析）

每日排尿次數(shù)最大排尿量（mL）VAS評(píng)分O’Leary-Sant IC問卷評(píng)分QOL評(píng)分治療前26.2±10.3110.5±35.88.8±0.932.5±5.75.7±0.4治療后1個(gè)月14.5±7.2185.7±41.63.7±0.814.7±4.91.8±0.8治療后6個(gè)月15.43±6.7195.8±44.53.9±0.816.2±4.42.3±1.1 P1值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 P2值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

表2 B組PBS/IC患者透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

表2 B組PBS/IC患者透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

注：P1值為治療后1個(gè)月與治療前比較，P2值為治療后6個(gè)月與治療前比較（重復(fù)測(cè)量資料的方差分析）

每日排尿次數(shù)最大排尿量（mL）VAS評(píng)分O’Leary-Sant IC問卷評(píng)分QOL評(píng)分治療前25.5±11.4119.5±36.78.3±0.831.7±5.35.8±0.6治療后1個(gè)月13.4±9.5190.8±45.73.4±0.613.9±5.91.7±0.9治療后6個(gè)月14.5±7.8201.7±48.33.6±0.715.5±5.62.1±1.3 P1值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 P2值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

研究用于治療PBS/IC的膀胱灌注中藥制劑有重要意義。PBS/IC屬于中醫(yī)“淋證”的范疇，與濕熱、血瘀、腎虛等有關(guān)。其病因病機(jī)為外感濕熱，或因飲食不節(jié)、嗜食辛辣肥甘醇酒之品，濕熱內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)膀胱，膀胱氣化失司、氣機(jī)不利，出現(xiàn)尿頻、尿急以及氣血瘀阻的表現(xiàn)，即膀胱區(qū)或盆腔區(qū)域疼痛；濕熱瘀阻日久，則久病必虛，腎氣虧虛。患者或因先天稟賦不足以及后天腎精虧虛，則氣血、津液運(yùn)行無力，氣血阻滯，不榮則痛，亦可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。本研究中，我們使用具有收斂作用的中藥復(fù)合制劑“消痔靈”進(jìn)行膀胱灌注（A組）治療PBS/IC。結(jié)果顯示A組灌注后1、6月與治療前相比，所有觀察指標(biāo)的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與B組相比較，兩組各指標(biāo)改變程度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。故可以認(rèn)為，消痔靈與透明質(zhì)酸鈉治療PBS/IC的療效相近。另外，本研究雖未實(shí)施盲法，但我們?nèi)圆扇×艘恍┛刂拼胧ㄈ鐚Ｈ素?fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集等），因此結(jié)果仍有較好的可信度。

消痔靈的主要成分為五倍子和明礬。五倍子的主要成分鞣酸對(duì)蛋白質(zhì)有較強(qiáng)的沉淀作用，黏膜、潰瘍接觸鞣酸后，其組織蛋白質(zhì)即被凝固，形成一層保護(hù)膜而呈收斂作用；同時(shí)可使周圍組織凝固，促進(jìn)組織纖維化；還能直接收縮血管而有止血作用。明礬（硫酸鉀鋁）中的鋁離子通過局部給藥后可以產(chǎn)生無菌性炎癥[11]，起到固澀、脫水、纖維化的作用，可使黏膜層、黏膜下層粘連固定。因此，消痔靈灌注后可直接作用于膀胱黏膜表面，五倍子和明礬兩者協(xié)同使膀胱黏膜產(chǎn)生保護(hù)膜及纖維化改變[12]，有類似于修復(fù)膀胱GAG層的作用，因此其主要作用機(jī)制與透明質(zhì)酸鈉相似，可有效降低膀胱黏膜敏感性。此外，研究發(fā)現(xiàn)鞣酸還有局部麻醉（對(duì)黏膜神經(jīng)末梢蛋白質(zhì)的沉淀）、解毒（可與若干金屬、生物堿或甙類形成不溶解化合物）、抗菌（對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌等有明顯的抑制功能）、抗病毒以及抗氧化等作用[13]，明礬還有類似卡介苗樣的免疫調(diào)節(jié)作用（激發(fā)膀胱黏膜的細(xì)胞免疫反應(yīng)），這些均有助于改善癥狀并防止膀胱黏膜上皮再次受損。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)五倍子對(duì)瘢痕組織成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，能改變?cè)錾择：蹆?nèi)成纖維細(xì)胞的形態(tài)，抑制細(xì)胞的有絲分裂以及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原含量[14-15]。因此，消痔靈除對(duì)膀胱黏膜有保護(hù)作用外，是否還可能通過抑制PBS/IC的膀胱肌層纖維化而發(fā)揮治療作用值得進(jìn)一步研究。

由于PBS/IC患者膀胱敏感性高，膀胱灌注治療過程中部分患者膀胱區(qū)疼痛及尿頻、尿急癥狀加重，可導(dǎo)致其不能忍受而縮短藥物作用時(shí)間。因此我們?cè)贏、B兩組中均加入利多卡因同時(shí)灌注，其表面麻醉作用能迅速緩解患者的尿路刺激癥狀。特別是消痔靈中的鋁離子外用局部刺激性較大，使得消痔靈灌注的不良反應(yīng)（如膀胱刺激癥、血尿等）略多于透明質(zhì)酸鈉組，但均可短期內(nèi)自行緩解，且長(zhǎng)期觀察并無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究證實(shí)，消痔靈膀胱灌注治療PBS/IC安全、有效，其療效等同于透明質(zhì)酸鈉，且不良反應(yīng)較少。相對(duì)于透明質(zhì)酸鈉昂貴的價(jià)格，廉價(jià)的消痔靈能夠使患者獲得更持久的治療。但仍需擴(kuò)大臨床觀察病例數(shù)并延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)一步研究其作用機(jī)理及安全性。

[1]Warren JW,Morozov V,Howard FM,et al.Before the onset of in?terstitial cystitis/bladder pain syndrome,the presence of multiple non-bladder syndromes is strongly associated with a history of mul?tiple surgeries[J].J Psychosom Res,2014,76（1）:75-79.

[2]方志偉,張曉鵬,胡浩等.四聯(lián)藥物與透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療問質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征的療效比較[J].中華泌尿外科雜志,2015,36（4）:280-284.

[3]吳階平泌尿外科學(xué)[M].濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2004: 645-655.

[4]Ruggieri MR,Chelsky MJ,Rosen SI,et al.Current findings and future research avenues in the study of interstitial cystitis[J]. Urol Clin North Am,1994,21（1）:163-176.

[5]Parsons CL.The potassium sensitivity test:A new gold standard for diagnosing and understanding the pathophysiology of intemtitial cystitis[J].J Urol,2009,82（5）:432-434.

[6]盧寶健,尚芝群,張衛(wèi),等.膀胱水?dāng)U張聯(lián)合灌注透明質(zhì)酸鈉治療間質(zhì)性膀胱炎的臨床研究[J].臨床泌尿外科雜志,2015,30（5）: 425-428.

[7]Robert JE,Grannum RS.Current diagnosis of interstitial cystitis: an evolving paradigm[J].Urology,2007,69(Suppl 4A):64-72.

[8]Hanno PM,Burks DA,Clemens JQ,et al.AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syn?drome[J].J Urol,2011,185（6）:2162-2170.

[9]楊進(jìn)益,魏偉,葉林,等.膀胱水?dāng)U張后透明質(zhì)酸鈉灌注治療間質(zhì)性膀胱炎療效分析[J].中華泌尿外科雜志,2012,33(3): 219-222.

[10]Gulpinar O,Kayis A,Suer E,et al.Clinical comparision of intra?vesical hyaluronic acid and hyaluronic acid-chondroitin sulphate therapy for patients with bladder pain syndrome/interstitital cystitis [J].Can Urol Assoc J,2014,8:E610-E614.

[11]楊春暉,龔群軍,黃文娟,等.消痔靈在微創(chuàng)腋臭術(shù)中的應(yīng)用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2013,22(5):514-517.

[12]金鑫,姚良蘋,盧云,等.消痔靈體外誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào),2011,47（6）:514-516.

[13]劉軍蓮,唐德才,金芳.五倍子研究近況[J].中藥材,2002,25(12): 911-914.

[14]任麗虹,肖志波,楊大平，等.五倍子對(duì)裸鼠瘢痕疙瘩動(dòng)物模型的作用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2009,18(6):806-808.

[15]丁繼存,翟曉翔,陳向輝,等.五倍子瘢痕膏水溶液對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(6): 829-832.

Xiaozhiling Perfusion in the Treatment of Painful Bladder Syndrome/Interstitial Cystitis

ZHU Xuan, FAN Jie,GAO Wen-xi,et al.Department of Urology,The Chinese Medicine Hospital in Hubei Province,Wuhan（430061）,China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Xiaozhiling perfusion in the treatment of pain?ful bladder syndrome/interstitial cystitis（PBS/IC）.MethodsThirty-nine patients with PBS/IC were selected. All patients were treated with endoscopic bladder dilation and then random ly divided into Xiaozhiling perfusion group(A group,n=20)and sodium hyaluronate(Cystistat)reperfusion group(B group,n=19).Postoperative water perfusion was performed once per week,for four consecutive weeks,followed by once per month up to the sixth month.Daily micturition times,maximum voiding volume,visual analogue scale,O Leary-Sant IC questionnaire score,quality of life score and adverse reaction were monitored before and after treatment respectively.ResultsFor A and B groups after 1 month perfusion,daily urination(14.5±7.2,13.4±9.5),maximum urine volume (185.7±41.6,190.8±45.7),visual analogue scale(3.7±0.8,3.4±0.6),O'Leary-Sant IC questionnaire score (14.7±4.9,13.9±5.9),and quality of life score(1.8±0.8,1.7±0.9)were all improved significantly,compared to pre-treatment.For A and B groups after 6 months perfusion,daily urination(15.43±6.7,14.5±7.8),maxi?mum urine volume(195.8±44.5,201.7±48.3),visual analogue scale(3.9±0.8,3.6±0.7),O'Leary-Sant IC questionnaire score(16.2±4.4,15.5±5.6),and quality of life score(2.3±1.1,2.1±1.3)were also improved sig?nificantly.But there were no significant differences in the degree of change of these indexes between two groups. There were 7 cases of bladder irritation and 4 cases of hematuria in group A,3 cases of bladder irritation and 1 case of hematuria in group B.ConclusionXiaozhiling intravesical treatment of PBS/IC is safe and effective. Its effect is equivalent to sodium hyaluronate.

Painful bladder syndrome；interstitial cystitis；Xiaozhiling injections；sodium hyaluronate；blad?dler perfusion

R694+.3

A

1007-6948(2017)05-0506-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.012

湖北省中醫(yī)院泌尿外科（湖北省中醫(yī)藥研究院）（武漢430061）

范潔,E-mail：821334939@qq.com

（收稿：2017-06-26 修回：2017-09-20）

（責(zé)任編輯 張亞強(qiáng)）