蓋延紅，欒曉東，徐丹，王萍

替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對PCI術(shù)后STEMI患者心功能恢復(fù)及炎癥反應(yīng)的影響

蓋延紅1，欒曉東2，徐丹1，王萍1

目的探討替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心功能恢復(fù)及炎癥反應(yīng)的影響。方法連續(xù)入選2014年4月～2016年2月于青島大學(xué)附屬中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的STEMI患者60例，其中男性32例，女性28例，年齡48～77（55.7±6.5）歲。采用系統(tǒng)隨機(jī)的方法分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，觀察組應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療。對比分析兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)：左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）并計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；炎癥反應(yīng)指標(biāo)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。觀察兩組患者的心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療前，比較兩組患者心功能指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者Pro-BNP、LVEDD、E/A均明顯降低，且觀察組患者明顯低于對照組患者；兩組患者LVEF指標(biāo)均明顯上升，觀察組患者明顯高于對照組，組間比較差異明顯（P＜0.05）。治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6及IL-8炎癥指標(biāo)水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6及IL-8炎癥指標(biāo)水平與治療前相比明顯降低（P＜0.05），且對照組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6及IL-8炎癥指標(biāo)水平明顯高于觀察組（P＜0.05）。觀察組患者的心血管事件發(fā)生率為10%明顯低于對照組患者的70%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%與對照組的19.35%相比無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對STEMI患者行PCI術(shù)后進(jìn)行輔助治療，可有效促進(jìn)患者心功能恢復(fù)，改善炎癥反應(yīng)，降低心血管不良事件發(fā)生率，且患者不良反應(yīng)較小。

阿司匹林；替格瑞洛；STEMI；PCI

PCI急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作為臨床上心內(nèi)科常見的一種心血管疾病[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）是治療STEMI最為有效的治療方法。也有相關(guān)學(xué)者提出，STEMI患者行PCI手術(shù)治療后會增加患者的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者再次發(fā)生心血管事件[2]。STEMI患者行PCI術(shù)后應(yīng)及時(shí)關(guān)注患者的炎癥反應(yīng)，以促進(jìn)患者康復(fù)。替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體抑制劑藥物，其對于STEMI患者的病情控制起到重要價(jià)值，但臨床上關(guān)于其與阿司匹林合用對STEMI患者心功能及炎癥反應(yīng)等的影響報(bào)道并不全面[3]。本研究旨在探討替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對PCI術(shù)后STEMI患者心功能恢復(fù)及炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2014年4月～2016年

2月于青島大學(xué)附屬中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的STEMI患者60例，其中男性32例，女性28例，年齡48～77（55.7±6.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合世界心臟病協(xié)會和WHO及中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)分會關(guān)于急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，所有患者均為首次發(fā)病，且患者發(fā)病時(shí)間均＜12 h，患者或其家屬同意行急診PCI，且均成功完成PCI手術(shù)治療，所有患者均經(jīng)我院倫理委員會審核通過，并簽署同意書，積極配合此次研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常及嚴(yán)重心血管系統(tǒng)患者，不穩(wěn)定性心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死，對研究所涉及藥物的用藥禁忌癥及藥物過敏者，嚴(yán)重心、肝、腎、肺等功能障礙或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，術(shù)前3個(gè)月內(nèi)服用過激素藥物的患者，腦器質(zhì)性疾病及嚴(yán)重軀體疾病患者，已接受相關(guān)治療并可能對觀測指標(biāo)造成影響。將60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各30例。

1.2 方法

1.2.1 治療方式兩組患者均行PCI手術(shù)治療。觀察組術(shù)后給予阿司匹林（合肥久聯(lián)制藥有限公司，0.3 g/片，20140319）聯(lián)合替格瑞洛（AstraZeneca AB，90 mg×56片/盒，20131225）進(jìn)行輔助治療，其藥物劑量為：阿司匹林首次服用劑量為300 mg，之后服用劑量為100 mg，1/d，替格瑞洛劑量為90 mg，2/d。對照組術(shù)后給予患者阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（樂普藥業(yè)股份有限公司，75 mg×10片/盒，20140226）進(jìn)行治療，其藥物劑量為：阿司匹林首次服用劑量為300 mg，之后服用劑量為100 mg，1/d；氯吡格雷首次服用劑量為300 mg，后期服用劑量為75 mg，2/d。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)①所有患者均于治療前后采集5 ml空腹靜脈血，然后進(jìn)行常規(guī)肝素抗凝，抗凝后將其置于6000 r/min離心機(jī)上進(jìn)行10 min離心，將血清分離，最后將血清置于冰箱（溫度為-80℃）中備用。②心功能：采用快速免疫熒光（RAMP）法對患者治療前后的血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平進(jìn)行檢測，予以彩色多普勒超聲診斷儀（CX30型，國產(chǎn)）由專人對所有患者行心臟超聲波檢查，其中以心尖四腔心切面測量左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左心室舒張末期的內(nèi)徑（LVEDD）并計(jì)算出患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（測量3次取平均值）同時(shí)在患者呼氣末，采用多普勒分別在主動脈瓣口和二尖瓣及最大血流處進(jìn)行取樣（血流與取樣線夾角應(yīng)＜200），測得二尖瓣口舒張起的E峰和A峰，并計(jì)算出E/A。③予以放射免疫法檢測患者的炎癥因子（血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）指標(biāo)，試劑盒均來自山西博達(dá)制藥有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。④心血管事件：觀察記錄兩組治療過程中患者心血管事件（再發(fā)心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、死亡）發(fā)生情況，治療后對結(jié)果進(jìn)行比較。⑤不良反應(yīng)：觀察記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療后對結(jié)果進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成比例、合并高血壓病、糖尿病、高酯血癥比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較治療前，比較兩組患者心功能指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者Pro-BNP、LVEDD、E/A均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組；兩組患者LVEF指標(biāo)均明顯上升，觀察組明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6及IL-8炎癥指標(biāo)水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6及IL-8炎癥指標(biāo)水平與治療前相比明顯降低，且對照組患者炎癥指標(biāo)水平明顯高于觀察組（P均＜0.05），表3。

2.4 兩組患者心血管事件發(fā)生率比較觀察組患者的心血管事件發(fā)生率為10%明顯低于對照組的70%，組間比較有明顯差異（P＜0.05），表4。

2.5 安全性評價(jià)在治療結(jié)束之后，所有患者均有不同層度的不良反應(yīng)發(fā)作。主要為惡心嘔吐、皮膚瘙癢、頭痛乏力、腹瀉和白細(xì)胞減少。其中觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%與對照組的19.35%相比無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

STEMI作為臨床上心內(nèi)科常見的一種心血管疾病[5]，臨床研究表明，誘發(fā)STEMI產(chǎn)生的主要原因就是患者出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化，從而引發(fā)患者的心肌供血不足及管腔嚴(yán)重狹窄，且側(cè)支循環(huán)也尚未形成，因此在這種情形下，患者一旦出現(xiàn)血供急促減少甚至中斷，導(dǎo)致心肌出現(xiàn)急性缺血，且缺血情況達(dá)到1 h以上，患者則會出現(xiàn)心肌梗死[6]。據(jù)相關(guān)報(bào)道稱：STEMI患者在發(fā)病后1 h內(nèi)死亡率高達(dá)50%及以上，對其生命安全構(gòu)成威脅[7,8]，因此對STEMI患者采取及時(shí)有效的治療對患者的預(yù)后有著重要意義[9]。PCI手術(shù)是目前臨床上主要采用的STEMI患者的治療方法，但臨床研究資料顯示：大部分STEMI患者行PCI術(shù)后易出現(xiàn)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，從而增加各種不良心臟事件的發(fā)生率，因此患者行PCI術(shù)后的治療也很重要[10]。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：NT-proBNP ：N末端腦鈉肽前體；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左心室舒張末期的內(nèi)徑；E/A：E峰和A峰比值；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

項(xiàng)目觀察組（n=30） 對照組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后NT-proBNP（pg/L） 659.21±40.57 573.30±82.45ab 657.09±36.71 590.19±69.51a LVEF（%） 47.31±5.19 52.01±5.21ab 47.96±5.85 50.53±5.49a LVEDD（mm） 59.04±5.75 53.94±6.67ab 58.31±6.65 56.01±6.99a E/A 5.67±3.74 4.19±2.08ab 6.39±4.75 5.21±1.78a

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較

氯吡格雷是一種前體藥物，其藥物要發(fā)生作用就必須經(jīng)過肝內(nèi)的肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）從而起到抑制血小板效應(yīng)，因此導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測[11]。替格瑞洛在化學(xué)分類上屬于環(huán)戊基三唑嘧啶（CPTP）的一種，CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑是一種后體藥物，其可直接作用于P2Y12受體，不需經(jīng)肝臟代謝激活，則可快速生成代謝產(chǎn)物ARC124910XX。其代謝產(chǎn)物及其藥物本身均具有較強(qiáng)的活性，因此此藥物不但能快速有效地抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，且患者在停止服用藥物后其血小板功能均能得到快速的恢復(fù)[12]。

炎癥反應(yīng)能夠使氧自由基過度生成，引起氧化應(yīng)激損傷，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)而參與不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)病及發(fā)展過程，因此在對不穩(wěn)定性心絞痛治療時(shí)，應(yīng)對患者的炎癥反應(yīng)及時(shí)觀察治療[13,14]。TNF-α為機(jī)體重要的促炎性因子，可介導(dǎo)炎性細(xì)胞的產(chǎn)生聚集、黏附，引發(fā)炎癥，加速細(xì)胞凋亡、壞死，還可促進(jìn)血管新生[15]。IL-6其可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成hs-CRP，使巨噬細(xì)胞逐漸蛋白化，導(dǎo)致患者冠狀動脈粥樣硬化加速，利于血栓的形成[16]。IL-8具有激活巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的作用，從而產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生，動脈粥樣硬化穩(wěn)定性減弱，促進(jìn)斑塊產(chǎn)生分裂，利于血栓形成。hs-CRP為炎癥反應(yīng)的急性蛋白，可參與動脈粥樣硬化形成的整個(gè)過程[17]。本研究顯示，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者治療后血清IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α明顯低于使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的患者，表明替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林存在較好的抗炎作用，能夠降低機(jī)體炎癥介質(zhì)。

表4 兩組患者心血管事件發(fā)生率比較（n，%）

本研究對比分析所有患者治療后的心血管事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示，使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率為0%、心絞痛的發(fā)生率為3.33%、心力衰竭發(fā)生率為3.33%、嚴(yán)重心律失常發(fā)生率為3.33%明顯低于使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療患者的10%、20%、23.33%及16.67%，表明替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以降低STEMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率。本次研究還觀察了兩組患者治療前后的心功能情況，提示所有患者治療后心功能指標(biāo)水平較治療前均得到了明顯改善，且使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者治療后NT-proBNP、LVEF、LVEDD、E/A指標(biāo)水平改善情況明顯優(yōu)于使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的患者。在本研究中，兩組患者均產(chǎn)生較輕微的不良反應(yīng)，且經(jīng)對應(yīng)處理后不良反應(yīng)消失。

本實(shí)驗(yàn)通過對60例STEMI患者的心功能指標(biāo)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)、心血管事件及不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，證實(shí)了采用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對STEMI患者行PCI術(shù)后進(jìn)行輔助治療，可有效促進(jìn)心功能恢復(fù)，改善炎癥反應(yīng)，降低心血管不良事件的發(fā)生率，且不良反應(yīng)較小。

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本文編輯：楊新穎，田國祥

Effects of ticagrelor and aspirin on cardiac function recovery and inflammatory response in patients with STEMI after PCI

Gai Yanhong*, Luan Xiaodong, Xu Dan, Wang Ping.
*Department of Cardiology, The affiliated hospital of Qingdao university, Qingdao 266042, China.

ObjectiveTo explore the effects of ticagrelor and aspirin on cardiac function recovery and inflammatory response in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods60 STEMI inpatients were enrolled from February 2014 to February 2016 and were divided into observation group and control group. The control group was treated with aspirin combined with clopidogrel. The observation group was treated with aspirin and ticagrelor. Cardiac function indexes and the level of inflammatory response indicators before and after treatment were compared between two groups, including left ventricular end - systolic volume index (LVESVI), left ventricular end - diastolic volume index (LVEDVI), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) left ventricular ejection fraction (LVEF), serum interleukin-6 (IL-6),serum interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor (TNF-α), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP). The cardiovascular events and adverse events were recorded in both groups.ResultsBefore treatment, there was no significant difference in cardiac function between two groups (P＞0.05). After treatment, the Pro-BNP, LVEDD and E/A were significantly decreased, and those in the observation group was significantly lower than the control group.The LVEF in the two groups were significantly increased, and that in the observation group were significantly higher than the control group (P＜0.05). There was no significant difference in the level of hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 between the two groups before treatment (P＞0.05). After treatment, the levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 in the two groups were significantly lower (P＜0.05), and the levels of hs-CRP, TNF-α, IL -6 and IL-8 in the control group were significantly higher than those in the observation group (P＜0.05). The incidence of cardiovascular events in the observation group was significantly lower than that in the control group (10% vs. 70%, P＜0.05). The incidence of adverse reactions was in the observation group (16.13%) was lower than that in the control group (19.35%, P＞0.05).ConclusionTicagrelor combined with aspirin in the treatment of STEMI patients after PCI can effectively promote the recovery of cardiac function in patients with improved patients with inflammatory response, reduce the incidence of cardiovascular adverse events in patients with less adverse reactions.

Aspirin; Ticagrelor; STEMI;

Luan Xiaodong, E-mail: 1301276752@qq.com

R816.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1092-04

1266042 青島,青島大學(xué)附屬中心醫(yī)院心內(nèi)科;2266042 青島,青島大學(xué)附屬中心醫(yī)院乳腺外科

欒曉東,E-mail:1301276752@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.20