李文霞，陳漠水，張光星，許云

GDF-15在擴張型心肌病患者中的變化及其與NT-proBNP的關(guān)系

李文霞1，陳漠水2，張光星3，許云1

目的探討擴張型心肌病患者血漿中生長分化因子15（GDF-15）及N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的變化及其相關(guān)性。方法收集海南省儋州市人民醫(yī)院心內(nèi)科擴張型心肌病患者50例，按左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）＞70 mm或≤70 mm分為A組（28例）和B組（22例），同時設(shè)對照組30例。入組患者進行 GDF-15及NT-proBNP檢測；擴張型心肌病患者按紐約心臟協(xié)會（NYHA）分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，觀察心功能分級與GDF-15及NT-proBNP水平的相關(guān)性。結(jié)果與對照組相比，A組及B組患者的GDF-15及NT-proBNP均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與B組比較，A組GDF-15及NT-proBNP升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨著NYHA心功能分級越高，其GDF-15及NT-proBNP水平越高。結(jié)論GDF-15及NT-proBNP水平對于擴張型心肌病患者的危險分層及預(yù)后有指導(dǎo)意義。

GDF-15；NT-proBNP；擴張型心肌病

擴張型心肌病是一類以左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙為特征的心肌病，病因及發(fā)病機制不詳。研究表明，生長分化因子15（GDF-15）作為一種新的生物標志物，對于心力衰竭診斷、危險分層和預(yù)后評估等，已成為國內(nèi)外心衰發(fā)病機制的研究熱點[1,2]。本研究旨在分析比較血漿GDF-15、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平在擴張型心肌病患者心功能分級及病情嚴重程度和預(yù)后評估中的作用。

1 資料和方法

1.1 研究對象收集海南省儋州市人民醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月～2016年8月間擴張型心肌病患者50例，其中男性37例，女性13例，年齡（51.26±11.32）歲，均行冠狀動脈造影除外冠心病。對照組30例，年齡（50.89±12.05）歲，為同期住院心血管疾病并除外心力衰竭患者。將擴張型心肌病患者按左心室舒張末內(nèi)徑（LVDD）的大小，分為A組（＞70 mm）和B組（≤70 mm），比較兩組血漿GDF-15表達水平及NT-proBNP值；按NYHA心功能分級分為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、對照組。比較各組之間血漿NT-proBNP與GDF-15表達水平，三組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表1。

1.2 方法所有研究對象在入選后簽署入組知情同意書，即行血常規(guī)、生化、心肌酶譜、心肌損傷標記物、心電圖及胸片檢查，并采集入院第2 d清晨空腹，平靜狀態(tài)下的肘靜脈血，化驗血糖，血脂，肝功，超敏C反應(yīng)蛋白。入院24 h內(nèi)記錄患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、伴隨疾病、心功能NYHA分級，出院后隨訪1年。

1.3 GDF-15、NT-proBNP指標監(jiān)測入院第2 d采肘靜脈血行ELLESA檢測血漿GDF-15的表達水平，檢測范圍分別為75 pg/ml～1500 pg/ml和25 pg/ml～1000 pg/ml。血漿NT-proBNP濃度的測定應(yīng)用Roche/Hitach公司Modular E170診斷儀測量。

1.4 心功能指標的檢測當(dāng)天行心臟超聲檢查測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（FS）值。超聲心動圖檢測由未知本試驗內(nèi)容的我院同一名有經(jīng)驗的超聲診斷醫(yī)師進行超聲心動圖檢查。采用Philips5000彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率215MHz，測量LVDD、LVEF、FS、E/A值。測量3個心動周期的平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對結(jié)果進行統(tǒng)計處理。正態(tài)分布的計量資料采用（±s）

表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較三組患者GDF-15、NT-proBNP等相關(guān)數(shù)據(jù)擴張型心肌病組患者GDF-15、NT-proBNP、LVDD水平分別為（1313.34±269.42）pg/ml、（10360.50±5062.35）pg/ml、（74.32±12.36）mm，與對照組相比，GDF-15、NT-proBNP、LVDD水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），LVEF及FS水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與B組相比，A組GDF-15與NT-proBNP 水平均高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

2.2 比較NYHA分級后血漿GDF-15 、NT-proBNP水平擴張性心肌病患者依據(jù)NYHA分級分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，分別為12例、16例、22例。與對照組比較，心功能為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的擴張性心肌病患者的GDF-15、NT-proBNP水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時隨著心功能級別越高，GDF-15、NT-proBNP水平越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表3。

表1 三組患者臨床數(shù)據(jù)基線資料

2.3 Pearson相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法分析心功能級別與血漿GDF-15 、NT-proBNP、LVDD、LVEF的關(guān)系，隨著心功能級別的升高，血漿GDF-15 、NT-proBNP水平亦逐步升高，且與LVDD呈正相關(guān)（r=0.672）；與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.706）。

2.4 評估擴張型心肌病兩組患者死亡率將50例擴張心肌病進行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，出院后1年內(nèi)發(fā)生兩例因心力衰竭死亡，均為A組患者，即LVDD＞70 mm組患者。

3 討論

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β（ TGF-β）細胞因子超家族中的一員[3]，Bottner等[4]首次將其命名為GDF-15；生理條件下，GDF-15在心臟組織中的表達水平較弱[5]，心衰患者可能在感染，炎癥，中毒和內(nèi)分泌代謝異常及其他病理生理狀態(tài)刺激下，其表達水平明顯升高[6-8]。越來越多的研究表明，GDF-15是心血管疾病危險分層和藥物治療靶點的新的生物標志物[9-12]。對于擴張型心肌病所致的心衰的危險分層與 GDF-15的表達水平關(guān)系如何，尚未見特別報道。

該研究以擴張型心肌病患者為研究對象，依據(jù)LVDD分為兩組（A、B組），采集血漿GDF-15及NT-proBNP值做對比研究，發(fā)現(xiàn)GDF-15與NT-proBNP水平均與LVDD呈正相關(guān)，而與LVEF呈負相關(guān)。且GDF-15及NT-proBNP表達水平越高，預(yù)后越差，一年內(nèi)死亡率更高，GDF-15可能是發(fā)病率和死亡率的獨立預(yù)測因素；這與目前國內(nèi)外大多數(shù)此方面的研究結(jié)果相符。

表2 三組患者血漿GDF-15 、NT-proBNP水平比較（±s）

表2 三組患者血漿GDF-15 、NT-proBNP水平比較（±s）

注：GDF-15：生長分化因子15；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；LVDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分數(shù)；FS：左室短軸縮短率；與對照組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

組別 GDF-15（pg/ml） NT-proBNP（pg/ml） LVDD（mm） LVEF（%） FS（%）對照組（n=30） 543.90±126.79 123.37±61.76 44.53±2.49 57.77±3.50 30.83±1.70擴張型心肌病 1313.34±269.42a 10360.50±5062.35a 74.32±12.36a 37.4±6.72a 22.88±2.90a A組（n=28） 1441.36±189.99ab 12843.29±4155.96ab 79.89±6.48ab 33.68±5.68ab 22.89±2.81ab B組（n=22） 1150.27±156.27a 7200.41±1953.88a 67.23±1.68a 42.14±5.00a 22.86±2.61a

GDF-15具有抑制心室肥厚、心肌重塑和細胞凋亡的作用，但具體作用機制尚不清楚，考慮可能與GDF-15受體通過SMAD（某些基因轉(zhuǎn)錄激活因子）依賴和SMAD非依賴兩種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[13]，在心血管疾病中GDF-15發(fā)揮抗心肌細胞凋亡，抑制炎性因子及保護心肌的作用有關(guān)。但亦有研究顯示，GDF-15在心臟重塑中的作用可能是雙重的，在抗心肌肥大的同時，也可促進心肌成纖維細胞的生長和膠原沉積[14]。本研究亦發(fā)現(xiàn)GDF-15與心功能分級及NT-proBNP均呈正相關(guān)，隨著心功能分級及NT-proBNP水平的升高，GDF-15亦隨之升高，且呈正相關(guān)。提示GDF-15可反映心衰的嚴重程度及危險分層，與Kempf[15]等的研究結(jié)果相似。表明GDF-15水平有可能成為獨立的心衰預(yù)測因子，為擴張型心肌病的診斷及治療提供了一個重要的臨床思路。

本研究因樣本量較少，且是單中心，研究周期短，沒有動態(tài)觀察GDF-15的變化，可能會存在其局限性。但對于擴張型心肌病的預(yù)后及危險分層尚有一定的指導(dǎo)意義。對于GDF-15預(yù)測心血管疾病的具體作用機制尚需進一步探討。

表3 患者NYHA分級血漿GDF-15 、NT-proBNP水平比較（±s）

表3 患者NYHA分級血漿GDF-15 、NT-proBNP水平比較（±s）

注：GDF-15：生長分化因子15；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體與對照組比較，aP＜0.05；Ⅳ級和Ⅱ、Ⅲ級比較，bP＜0.05；Ⅱ和Ⅲ級比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) GDF-15 NT-proBNP對照組 30 543.90±126.79 123.37±61.76 NYHA分級 — — —Ⅱ12 1115.58±386.37a 6021.89±563.24aⅢ16 1311.43±426.19ac 9050.14±671.32acⅣ22 1422.60±495.25ab 13680.01±835.4ab

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本文編輯：陳亞磊，田國祥

Changes of GDF-15 in patients with dilated cardiomyopathy and its relationship with NT-proBNP

Li Wenxia*, Chen Moshui, Zhang Guangxing, Xu Yun.
*Department of Cardiology, Danzhou People 's Hospital of Hainan Province, Danzhou 571700, China;

Objectives To investigate the changes of plasma growth differentiation factor 15 (GDF-15) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and their correlations.Methods50 DCM patients were enrolled and divided into group A and group B, and 30 controls were enrolled as control group. GDF-15 and NT-proBNP were measured in patients who were enrolled in this study.DCM patients were classified into grade II, III and IV according to the New York Heart Association (NYHA). The correlation between cardiac function grade and GDF-15 and NT-proBNP levels was observed.ResultsCompared with the control group, GDF-15 and NT-proBNP were increased in group A and B, the difference was statistically significant (P＜0.05). Compared with group B, GDF-15 and NT-proBNP in group A increased, the difference was statistically significant (P＜0.05). The higher the NYHA cardiac function grade, the higher the level of GDF-15 and NT-proBNP.Conclusions GDF-15 and NT-proBNP levels are instructive for the risk stratification and prognosis of DCM patients.

Growth differentiation factor 15 (GDF-15); N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Dilated cardiomyopathy

Xu Yun, Email: li53184493@qq.com

R542.2 【文獻標志碼】 A 【文獻標志碼】1674-4055(2017)09-1055-03

海南省自然科學(xué)基金(812177)

1571700 儋州,海南省儋州市人民醫(yī)院心內(nèi)科;2570100 ?？??？谑腥嗣襻t(yī)院心內(nèi)科;3570100 ?？?海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

許云,E-mail:li53184493@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.09