黃青青+趙鐘文

【摘 要】 痛風(fēng)屬“痹證”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣不足為內(nèi)因，暴飲暴食、情緒等誘因致濕熱毒流注關(guān)節(jié)而發(fā)病，臨床辨證用桂枝芍藥知母湯加減取得良好的效果。對(duì)桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的臨床應(yīng)用和作用機(jī)制研究進(jìn)行總結(jié)，希望可以為臨床醫(yī)生提供治療痛風(fēng)的有效方法。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；桂枝芍藥知母湯；綜述

急性痛風(fēng)是尿酸鈉結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織而引起的急性炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)常以突發(fā)單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)劇痛，可伴有紅、腫、熱等為特點(diǎn)，多在數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。近年來(lái)，隨著人們物質(zhì)生活的豐富，痛風(fēng)的患病率也呈現(xiàn)逐漸上升、年輕化的趨勢(shì)。西醫(yī)學(xué)對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的治療已趨于成熟和有效，但治療藥物如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等，有胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等副作用。中醫(yī)藥治療急性痛風(fēng)有一定優(yōu)勢(shì)，其中桂枝芍藥知母湯加減在臨床上有較好的療效。本文對(duì)桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)。

1 痛風(fēng)的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，痛風(fēng)屬于“痹證”范疇，有的醫(yī)家稱為“歷節(jié)風(fēng)”“白虎病”“腳氣病”等。元代已有痛風(fēng)病因病機(jī)的論述，如朱丹溪《格致余論·痛風(fēng)論》曰：“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外搏，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也?！闭f(shuō)明痛風(fēng)病機(jī)內(nèi)因是血分有熱，外因是風(fēng)濕寒等邪氣侵襲，污濁凝滯而作痛。路志正[1-2]認(rèn)為，痛風(fēng)的病因病機(jī)是恣食肥甘厚膩，脾失健運(yùn)，濕熱痰瘀壅滯，流注關(guān)節(jié)，并提出其具有“源之中焦，流阻下焦，病于下肢”和“起于脾胃，終于肝腎”的病理特點(diǎn)。朱良春[3]指出痛風(fēng)“癥似風(fēng)而本非風(fēng)”“乃濁毒瘀滯使然”，并命名為“濁瘀痹”，認(rèn)為濁瘀內(nèi)阻、脾腎失調(diào)是痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，治宜瀉濁化瘀、調(diào)益脾腎。胡玉靈[4]認(rèn)為，痛風(fēng)病機(jī)是以腎虛為本，濕毒瘀滯為標(biāo)，當(dāng)以補(bǔ)腎健脾治本，清利濕毒、祛瘀通絡(luò)止痛治標(biāo)。李小娟[5]認(rèn)為，急性痛風(fēng)的病機(jī)為營(yíng)衛(wèi)虧虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，方用桂枝芍藥知母湯加減，以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、清熱祛濕。總之，腎為先天之本，主水；脾為后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化水液。脾腎虧虛，一方面致機(jī)體正氣不足，易受風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲；另一方面導(dǎo)致水液代謝失常，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，久之血行不暢而瘀，濕、熱、瘀互結(jié)成毒，痹阻于關(guān)節(jié)發(fā)病，故痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以正氣不足為本，濕、熱、瘀、毒為主要病機(jī)，病性屬虛實(shí)夾雜。

2 桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的臨床研究

周禮雙[6]使用桂枝芍藥知母湯加減（桂枝、防風(fēng)、麻黃、白術(shù)、生姜、牛膝各15 g，芍藥、桑枝各30 g，知母45 g，附子、甘草、通草各10 g）治療痛風(fēng)患者136例，15 d為1個(gè)療程，結(jié)果治愈81例，好轉(zhuǎn)49例，無(wú)效6例。石愛(ài)偉等[7]運(yùn)用桂枝芍藥知母湯加減[桂枝、知母、白術(shù)各12 g，炮附子（先煎）10 g，芍藥9 g，防風(fēng)、生姜各8 g，麻黃、甘草各6 g，隨癥加減：關(guān)節(jié)紅腫熱痛者，減附子，倍加芍藥、甘草、知母以緩急止痛；乏力、氣短等氣虛者，加黃芪；濕盛者，白術(shù)加倍以健脾祛濕；脈細(xì)澀兼陰虛者，減麻黃、附子，加玄參、麥冬、生地黃；熱盛者，則加石膏、薏苡仁]治療急性期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者50例，以秋水仙堿治療作為對(duì)照（50例），7 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程，結(jié)果治療組顯效33例（66%），對(duì)照組顯效12例（24%），且治療后2組血尿酸平均水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。何力[8]用桂枝芍藥知母加薏苡仁湯[炒薏苡仁30 g，炒白芍15 g，知母12 g，桂枝、炒白術(shù)、防風(fēng)各9 g，制附子（先煎）9 g，炙麻黃、炙甘草、生姜各6 g。辨證加減：濕熱盛者，加生石膏、黃柏、金銀花、連翹、土茯苓；血分盛者，加生地黃、牡丹皮、丹參、牛膝；熱毒熾盛傷及陰分者，加玄參、麥冬；寒濕化熱者，加秦艽、威靈仙、防己]治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者45例（共14 d），臨床治愈率55.56%，與對(duì)照組（秋水仙堿+洛索洛芬鈉）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且在降低血尿酸、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等方面優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。王頌歌[9]在服用塞來(lái)昔布（對(duì)照組）的基礎(chǔ)上，加用桂枝芍藥知母湯加味（炒薏苡仁30 g，澤瀉、粉萆薢、土茯苓、酒川牛膝、白術(shù)、知母、白芍、桂枝各15 g，獨(dú)活、防風(fēng)各12 g，熟附子10 g，蜜麻黃9 g，細(xì)辛6 g。隨癥加減：關(guān)節(jié)紅腫明顯者，麻黃、熟附子加量，并加忍冬藤30 g，虎杖、黃柏各15 g；關(guān)節(jié)疼痛屈伸不利者，加活血通絡(luò)之藥，如雞血藤、三七、土鱉蟲(chóng)等；久病及腎者，加用杜仲、續(xù)斷等益腎強(qiáng)骨）治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者40例（觀察組），持續(xù)治療1個(gè)月，結(jié)果臨床痊愈57.5%，2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組降尿酸效果優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。何曉紅等[10]運(yùn)用加味桂枝芍藥知母湯（桂枝、白芍、白術(shù)、知母、酒川牛膝、土茯苓、粉萆薢、澤瀉各15 g，熟附子10 g，蜜麻黃9 g，細(xì)辛6 g，防風(fēng)、獨(dú)活各12 g，炒薏苡仁30 g）治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者30例，治療1個(gè)月，結(jié)果臨床治愈17例，且治療后尿酸水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。沈維增等[11]運(yùn)用桂枝芍藥知母湯加味[桂枝、知母、防風(fēng)各20 g，炮附子（先煎1 h）20 g，白術(shù)、生姜各25 g，白芍15 g，麻黃、生甘草、桑枝各10 g，懷牛膝、土茯苓、川萆薢各30 g]治療風(fēng)濕寒型痛風(fēng)患者35例，并以秋水仙堿加塞來(lái)昔布為對(duì)照組，治療7 d。結(jié)果治療組總有效率為88.57%，對(duì)照組為85.71%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療組血尿酸水平較對(duì)照組明顯降低（P < 0.01），且無(wú)胃腸道反應(yīng)、血常規(guī)異常、肝腎損害等明顯不良反應(yīng)（P < 0.01）。姚惠娟等[12]運(yùn)用桂枝芍藥知母湯（桂枝、川烏各6 g，赤芍、知母、黃柏、生地黃、牛膝、炒白術(shù)、生甘草各10 g，生薏苡仁、蒲公英、忍冬藤各30 g。加減：熱重者，加石膏；濕重者，加蒼術(shù)、土茯苓、車(chē)前草；痛甚者，加延胡索、威靈仙）配合止痛消炎軟膏外敷、TDP理療治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者56例，以口服秋水仙堿為對(duì)照組（52例），7 d后停藥，10 d后評(píng)定療效。結(jié)果治療組臨床治愈35例，1年后復(fù)發(fā)4例，臨床復(fù)發(fā)率為11.43%；對(duì)照組臨床治愈36例，1年后復(fù)發(fā)16例，臨床復(fù)發(fā)率為44.44%。2組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組臨床復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。羅偉奇[13]將180例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組90例，治療組予口服桂枝芍藥知母湯[桂枝、知母各12 g，防風(fēng)、芍藥、白術(shù)各10 g，炮附子（先煎2 h）20 g，川芎、木瓜、山慈菇各15 g，烏梢蛇10 g，麻黃8 g，生姜、甘草各6 g。加減：關(guān)節(jié)紅腫熱痛者，減附子，加四妙散；濕盛者，去生姜，加白術(shù)、干姜、防己、透骨草；上肢關(guān)節(jié)痛甚者，加羌活；下肢關(guān)節(jié)痛甚者，加獨(dú)活]，并配合針刺、放血療法，對(duì)照組予口服秋水仙堿、碳酸氫鈉片，1周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。結(jié)果治療組臨床控制率為55.6%，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；對(duì)照組臨床控制率為35.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。武榮等[14]采用桂枝芍藥知母湯加減（附子30 g，桂枝12 g，白術(shù)、甘草各10 g，知母9 g，防風(fēng)、芍藥、麻黃各6 g，生姜5 g。肝腎陰虛者，減麻黃、附子，加玄參、麥冬；春夏季節(jié)發(fā)病或脈浮者，加柴胡、夏枯草。4周為1個(gè)治療周期），配合針灸治療（針刺太沖、合谷、中脘、水分、地機(jī)，并點(diǎn)刺手足井穴放血，每日1次，以5 d為1個(gè)治療周期）急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者40例，治療3個(gè)療程。結(jié)果治療組的總有效率明顯優(yōu)于常規(guī)中藥組（P < 0.05），并可提高各項(xiàng)癥狀的緩解時(shí)間（P < 0.05），說(shuō)明桂枝芍藥知母湯配合針刺效果更好。endprint

綜上可見(jiàn)，桂枝芍藥知母湯加減可治療痛風(fēng)的各種證型，具有鎮(zhèn)痛、降低血尿酸的作用，配合中藥外敷、針刺等療法，可快速緩解癥狀，并減少臨床復(fù)發(fā)。

3 桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的機(jī)制研究

3.1 成分研究 董運(yùn)茁等[15]采用HPLC法測(cè)出桂枝芍藥知母湯有芒果苷、芍藥苷、升麻素苷、甘草苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷、異甘草苷、甘草酸7種成分；胡慶華等[16]發(fā)現(xiàn)芒果苷可顯著下調(diào)高尿酸血癥小鼠腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體1（mURAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（mGLUT9）mRNA蛋白的表達(dá)，提示芒果苷可能通過(guò)抑制該模型動(dòng)物腎臟尿酸重吸收和增加尿酸分泌，促進(jìn)尿酸排泄，以降低血清尿酸水平。芍藥苷具有中樞神經(jīng)保護(hù)、免疫抑制、促進(jìn)造血等功能[17]。薛寶云等[18]研究表明，5-O-甲基維斯阿米醇苷、升麻素苷均具有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗血小板聚集作用。甘草酸、甘草苷、異甘草苷是甘草發(fā)揮抗炎作用的基礎(chǔ)。總之，桂枝芍藥知母湯具有抗炎、降低血清尿酸、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等作用。

3.2 抗炎機(jī)制研究 肖碧躍等[19]探討桂枝芍藥知母湯對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-4含量的影響，結(jié)果表明，該方能抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠促炎因子IL-1的表達(dá)，同時(shí)增加急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠抗炎因子IL-4含量。李雅等[20]觀察并分析桂枝芍藥知母湯對(duì)尿酸鈉誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠促炎因子IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)的影響，與模型對(duì)照組、秋水仙堿對(duì)照組比較，桂枝芍藥知母湯組血清IL-6、TNF-α含量均降低（P < 0.05）。武士杰等[21]探討桂枝芍藥知母湯對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)大鼠抗炎作用機(jī)制，表明該方可降低大鼠血清中前列腺素E2（PGE2）和白三烯（LTB4）的含量。胡陽(yáng)廣等[22]觀察桂枝芍藥知母湯對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血漿炎癥因子的影響，治療組在秋水仙堿（對(duì)照組）基礎(chǔ)上，予桂枝芍藥知母湯加減，結(jié)果治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，其血漿IL-1、IL-6、TNF-α水平下降幅度較對(duì)照組更明顯

（P < 0.05）。王永輝等[23]基于Toll-MyD88信號(hào)通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的作用機(jī)制，結(jié)果表明，該方能抑制激活炎癥反應(yīng)的Toll樣受體（TLRs-2、TLRs-4）、MyD88蛋白表達(dá)，從而阻礙IL-1等促炎因子的生成。房樹(shù)標(biāo)等[24]基于NLRP3炎性體信號(hào)通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、半胱氨酸天冬氨酸酶-4等參與炎癥發(fā)生的蛋白表達(dá)減少，而半胱氨酸天冬氨酸酶-12等抑制炎癥反應(yīng)的蛋白表達(dá)增加。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯可能通過(guò)Toll-MyD88信號(hào)通路、NLRP3炎性體信號(hào)通路阻礙IL-1、IL-6、TNF-α炎癥因子的生成，從而達(dá)到抗炎作用。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的病理基礎(chǔ)，該方又可通過(guò)抑制腎臟重吸收尿酸而起降尿酸作用。由上可知，桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)具有標(biāo)本兼治的優(yōu)點(diǎn)。

4 小 結(jié)

桂枝芍藥知母湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治篇》：“諸肢節(jié)疼痛，身體魁羸，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之?！狈接谩肮鹬λ膬?，芍藥三兩，甘草二兩，麻黃二兩，生姜五兩，白術(shù)五兩，知母四兩，防風(fēng)四兩，附子二枚（炮）”。方中附子辛熱，桂枝辛甘熱，兩者相伍可溫陽(yáng)通絡(luò)，祛寒宣痹。桂枝配防風(fēng)、麻黃辛溫以散表濕，正如《金匱要略·痙濕暍病脈證治篇》曰：“風(fēng)濕相搏，一身盡疼痛，法當(dāng)汗出而解……若治風(fēng)濕者，發(fā)其汗，但微微似欲汗出者，風(fēng)濕俱去也?！毙爸鶞?，其氣必虛，方中白術(shù)、附片溫腎助陽(yáng)除內(nèi)濕。芍藥、知母清熱養(yǎng)陰。生姜、白術(shù)、甘草健脾和胃調(diào)中。桂枝、芍藥、甘草三者相伍，取桂枝湯之意以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)。諸藥相合，共奏散寒除濕通絡(luò)、清熱滋陰止痛之效。

目前，雖然有較多的臨床研究證實(shí)了桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)有效，但是其作用機(jī)制尚未闡明。大多研究不能滿足隨機(jī)、雙盲原則，造成結(jié)果的可信度不足。多數(shù)臨床研究未能對(duì)桂枝芍藥知母湯治療有效的痛風(fēng)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以評(píng)估遠(yuǎn)期臨床療效。目前研究多側(cè)重于臨床療效觀察的宏觀階段，因此該方在治療痛風(fēng)過(guò)程的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)等方面有待深入研究。此外，中藥湯劑味苦，常影響患者用藥依從性，而丸劑、膠囊劑、片劑等可以改善此不足，目前尚未有桂枝芍藥知母湯其他劑型的研究。

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[23] 王永輝，房樹(shù)標(biāo)，李艷彥，等.基于Toll-MyD88信號(hào)通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（21）：1-6.

[24] 房樹(shù)標(biāo)，王永輝，李艷彥，等.基于NLRP3炎性體信號(hào)通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（9）：91-95.endprint