徐佳蘅+任長春

2015年，屠呦呦研究員獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，是我國第一位在國內開展科學研究并獲得諾貝爾獎的本土科學家。她的主要貢獻是發(fā)現了治療瘧疾的青蒿素。有趣的是，我們生活中常用的阿司匹林（又名乙酰水楊酸，與青霉素、安定并稱為“醫(yī)藥史上三大經典藥物”）的發(fā)明與瘧疾也有著莫大的關系。并且如同青蒿素發(fā)現的貢獻大小在國內爭論不休一樣，阿司匹林的發(fā)明人及所有權紛爭也持續(xù)了上百年。

一、阿司匹林的誕生

公元前5000年，兩河文明（底格里斯河和幼發(fā)拉底河）的石板書中就刻有包括柳樹在內的十多種藥用植物名。3500年前的古埃及紙草書也記錄了柳樹皮可用于消炎止痛。我國東漢的《神農本草經》及明代《本草綱目》中均有柳樹皮的用藥記載。當然，現在已經清楚：柳樹皮中主要的活性成分就是水楊酸。

詭異的是，現代阿司匹林的發(fā)明并非像我們發(fā)現青蒿素一樣是受到古書記載的啟發(fā)。因為，中世紀的歐洲陷入了黑暗的強權與殘暴統治，古埃及文明與古希臘文明積累下來的醫(yī)學財富早已消亡的無影無蹤。

歷史的車輪來到了18世紀，伴隨著歐洲殖民者的腳步，寒熱?。ê髞斫沂緸榀懠玻┰跉W美大陸肆虐。當時西班牙人通過秘魯土著已知金雞納樹皮磨成粉（提取物即奎寧）可以治療寒熱病，但由于路途遙遠，價格昂貴，人們一直在尋找能夠替代金雞納粉的藥物。英國愛德華·斯通牧師驚喜的發(fā)現：柳樹皮與金雞納樹皮一樣具有很重的苦味，且柳樹往往生長在潮濕之地，而潮濕的環(huán)境好發(fā)寒熱病。由此，斯通牧師認為柳樹皮也可以治療寒熱病，他甚至進行了一些臨床試驗證實柳樹皮粉的退熱作用。

法國大革命后，拿破侖與英國爭奪世界霸權。當時，世界上最強大的英國海軍封鎖了大西洋，導致無法順利的將南美的金雞納樹皮運到歐洲，迫使歐洲科學家加快尋找替代治療藥物的步伐。法國化學家首當其沖，分離出尼古丁、番木鱉堿、馬錢子堿、咖啡因和奎寧。很快，柳樹皮也引起了注意，意大利、德國等科學家相繼從中提純出柳苷——水楊酸。

到此為止，盡管只有一步之遙，但仍未直接導致阿司匹林的誕生。這時，英國人登場了。為了替代昂貴的金雞納樹皮，18歲的年輕英國皇家工學院學生鉑金致力于奎寧的人工合成，可陰差陽錯，他未能合成出奎寧，卻得到了一種新型染料——苯胺紫，借此創(chuàng)立了染料工廠，所生產的紫色染料得到歐洲各國女王、王后及貴族的喜愛，35歲即成為巨富。鉑金的成功激勵了德國人，德國化學家及工商界開始合力開創(chuàng)新的合成染料工業(yè)，并很快成為全世界的龍頭老大。

在德國出現的第一批合成染料公司中，就包括了38歲的弗里德里希·拜耳與約翰·弗里德里?！ろf斯科特在1863年合伙創(chuàng)建的弗里德里?！ぐ荻尽?880年老拜耳去世，其女婿卡爾·倫普夫上位。此時，由于激烈的競爭，公司只是在苦苦支撐，倫普夫的兩大高招使公司起死回生。首先就是公司上市，由此“弗里德里?！ぐ荻咸柸玖瞎尽薄竺ΧΦ陌荻締柺?。其次是延攬人才，他重用了一批剛取得博士學位或正在做博士后研究的青年化學家，其中就包括阿司匹林的問世不可或缺的人，那就是青年研究生卡爾·杜伊斯貝格。

卡爾·杜伊斯貝格，窮其一生實現化學與制藥學最有力的結合，造就了一個可以影響世界事務的工業(yè)帝國；居然用一種人類沿用了6000年之久的物質實現了藥物的大規(guī)模商業(yè)生產，該藥物就是阿司匹林。

杜伊斯貝格看到拜耳的競爭對手合成的安替比林及乙酰苯胺作為退熱藥賺了大錢，也想在市場上分一杯羹。恰好公司后院堆著30噸的對硝基苯酚，他要求技術人員從這些廢料中得到退熱效果更好的藥物。幾個星期后，非那西丁成功合成，又恰逢1888年歐洲、北美大流感，非那西丁為拜耳賺的盆滿缽滿。拜耳公司看到制藥行業(yè)的廣闊前景，迅速決定由一家染料企業(yè)轉型為制藥公司。由此，從古埃及紙草書到斯通牧師，從鉑金的苯胺紫到染料工業(yè)興盛，所有的條件匯聚到一個地方，阿司匹林即將在拜耳誕生。

19世紀90年代，發(fā)明世界上最傳奇藥物的三個重要人物都集合到了拜耳公司，分別是藥理處長海因里?！さ吕诐桑幯刑庨L阿圖爾·艾亨格倫和青年化學家費利克斯·霍夫曼。

應該說明，在此之前，法國人已經合成了乙酰水楊酸，文章1853年發(fā)表在《化學與制藥學記事》。德國海登化學公司也已經自1869年開始生產乙酰水楊酸。因此嚴格說來，艾亨格倫交給費利克斯·霍夫曼的合成工作并非完全意義上的創(chuàng)新。但是德雷澤的實驗表明霍夫曼合成的乙酰水楊酸具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛效果，又沒有成癮性，沒有水楊酸的種種不良反應。在卡爾·杜伊斯貝格主導下，為了占領市場，壓制對手，拜耳公司為本公司乙酰水楊酸起了一個響亮百年的商品名——阿司匹林，并于1899年7月投產。

阿司匹林的傳奇故事開始了。

二、由輝煌到沉寂

即使拜耳的阿司匹林無法在德國本土獲得專利，在英國的專利權由于與海登公司的訴訟而被收回，但拜耳保住了當時世界最大市場——美國的專利權，并通過瘋狂的銷售深入美國人心，在尚處于混亂狀態(tài)的美國醫(yī)藥市場占據了主要份額。

1914年第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，處于敵對狀態(tài)的英國、澳大利亞自然不愿意再進口德國產品，即使質量不如拜耳，在政府支持下，各國自己生產的阿司匹林也逐漸動搖了拜耳的市場壟斷地位。在美國，最初由于德國政府的暗中支持（拜耳美國子公司負責人同時為德國間諜），拜耳一度未受戰(zhàn)爭的影響，而且增加了市場銷售。但不久東窗事發(fā)，拜耳陷入困境。1918年，德國戰(zhàn)敗，卡爾·杜伊斯貝格一家被開進德國的新西蘭士兵趕入地下室，而拜耳的美國資產甚至被強行拍賣給一家靠賣假藥起家的施德齡公司。

伴隨著一戰(zhàn)的還有著名的1918-1919年的世界大流感，據事后統計，全世界死于這場流感的總人數在一億上下。并且，有關非洲、中國、東南亞地區(qū)和南美提供的數字都偏低。當時，醫(yī)學界的治療手段十分有限，除了讓患者臥床休息，加強營養(yǎng)，就是服用阿司匹林。1920年冬，大流感銷聲匿跡，而阿司匹林在許多幸存者記憶中樹立了大好名聲，對阿司匹林的市場需求大增。彼此競爭的制藥廠都摩拳擦掌，集結力量。1923年缺乏核心技術的施德齡公司與拜耳公司簽署協議，試圖共同瓜分世界市場。而此時，美國已經出現了上百種不同品牌的阿司匹林。英國、澳大利亞本土生產的阿司匹林的銷售也風生水起。各種吸引眼球的廣告與促銷活動紛紛出籠，也開始通過電臺插播廣告。施德齡公司花巨資將“此節(jié)目是由拜耳阿司匹林奉獻給諸位，拜耳阿司匹林是真正的阿司匹林”成為所有美國家庭耳熟能詳的廣告詞。阿司匹林已經迅速上升為一種文化形象，西班牙作家加塞特稱之為“阿司匹林時代”。阿司匹林一度成為假藥制備的目標，甚至是偷盜團伙盜竊的目標。endprint

越來越多的人服用阿司匹林，也造成了醫(yī)學上的問題，《英國醫(yī)學雜志》和《柳葉刀》雜志均發(fā)表了不少有關其不良反應的文章。但同時證實：以正常劑量服用阿司匹林是非常安全的。

然而，此時德國發(fā)生了變化。1938年，拜耳公司出版了介紹其50年光輝成就的精美小冊子，其末尾是一副公司新購置飛機的照片，雙翼上印著“拜耳十字”的著名標識，但尾翼上卻是大大的納粹“卐”字黑色標記。

為再造德國化學工業(yè)稱霸世界的輝煌，1925年德國6大化工企業(yè)形成一個新的聯合體——染料工業(yè)利益集團有限公司（法本公司）。1933年已經掌握德國實權的希特勒將手伸向了德國工業(yè)界的翹楚——法本公司。二戰(zhàn)開始，法本公司為納粹德國提供了大量侵略所必需的戰(zhàn)略物資：合成石油、橡膠和火藥，還有巨額財政支持。阿司匹林的發(fā)明者被認定為德雷澤和霍夫曼，因為阿圖爾·艾亨格倫的猶太族裔身份導致他從歷史中被完全抹去。而拜耳公司獲得的美國專利證書發(fā)明人只有霍夫曼一人。這為阿司匹林發(fā)明“三劍客”之間的恩怨糾葛埋下了伏筆。

后來，艾亨格倫甚至被押進了集中營，直到1945年才回到柏林。1949年，他發(fā)表了“阿司匹林的五十年”一文，為三人在發(fā)明阿司匹林過程中的貢獻做了簡明扼要的敘述。但是由于該文僅僅發(fā)表在不出名的藥學雜志上，并未引起多大注意，真相又過了50年才大白于天下。

二戰(zhàn)終于結束了，法本公司被盟國解散，拜耳公司重新回到藥品研制和生產領域。

1938年英國醫(yī)生阿瑟·杜思韋特發(fā)現阿司匹林導致胃出血，后來又發(fā)現病人如果服用添加了鈣的阿司匹林，阿司匹林在胃中會加速溶解，胃炎的反應大大減輕。這一發(fā)現促使英國利高曼公司“易溶阿司匹林”的成功制備與暢銷。

20世紀60年代至80年代，阿司匹林受到了撲熱息痛、布洛芬等新合成的鎮(zhèn)痛抗炎藥的大力沖擊，阿司匹林可導致雷諾綜合征的不良反應將境遇變得更為糟糕。止痛劑由阿司匹林獨霸天下變?yōu)榕c撲熱息痛、布洛芬的三足鼎立。

這時，科學界提出一個看似簡單的問題：阿司匹林究竟為什么會治??？從研究這個問題得出的答案，再一次改變了這個小白藥片的前途。

阿司匹林的中興之路即將來臨。

三、重回巔峰

揭示阿司匹林的作用機制，必須提到3位主要的科學家：英國藥理學教授約翰·范恩，出生在巴西的美國派克戴維斯藥廠倫敦分廠藥理部的哈里·科利爾，聰明的年輕藥理學博士生普麗西拉·派珀女士。他們?yōu)殛U明阿司匹林的作用機制進行了大量的研究，最終摘下明珠的是范恩教授。

1971年4月的一個周末，約翰·范恩在家中構思論文時頓悟到阿司匹林或許通過抑制前列腺素的釋放起效。轉天的周一，他拒絕同事們的幫忙，自己親手實驗，找到了所需的實驗證據。1982年他與其他兩位科學家共同獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

20世紀以來，世界進入繁榮發(fā)展的新階段。生活的方便和經濟條件的寬裕，閑適的享受環(huán)境，也為人類健康產生新的影響。近70年來，心血管病的發(fā)病率及死亡率急劇上升。在最早關注該疾病的科學家中，牛津大學的約翰·普爾和約翰·弗倫奇1961年提出，避免心肌梗死的最好出路，在于設法不讓血小板凝聚在一起，但他們無法找到對血栓中血小板起作用的手段。但實際上，在此之前，美國醫(yī)生勞倫斯·克雷文已經發(fā)現“服用阿司匹林是安全可靠的預防血栓病的措施”。但由于克雷文僅僅是家庭醫(yī)生，級別很低，而文章又發(fā)表在無足輕重的刊物，再加上有人批評其理論缺陷，直至1957年猝死于心臟病，他的成果也沒有得到廣泛承認。但阿司匹林對心臟病的神奇功效始終吸引著越來越多的學者的注意。

1971年英國批準進行阿司匹林對心肌梗死作用的雙盲臨床試驗，臨床試驗雖然經歷了一些波折，但仍完整的持續(xù)了30個月。1239名志愿者中，108名死亡，其中47人服用阿司匹林，61人服用安慰劑。雖然顯示阿司匹林發(fā)揮了一定的效果，但未能得到令人信服的定論?？茖W家認為可能是樣本量過少導致無法得出確定結論。1975年開始，美國耗巨資進行了歷時4年的研究——阿司匹林心肌梗死研究（AMIS），然而1980年公布的實驗結果仍然令人失望。包括其他有關阿司匹林的臨床實驗均表明阿司匹林有預防心肌梗死的繼發(fā)效應，但又有個別不支持該結果的實驗。對于臨床實驗得到了正面結果，卻無法得出毋庸置疑定論的問題，流行病學家總感到有什么地方不對頭，但始終無法滿意的解決。

這一難題促使一種全新的實驗評估及統計學理論應運而生，它的誕生開創(chuàng)了循證醫(yī)學蓬勃發(fā)展的全新局面。

這就是牛津大學理查德·皮托發(fā)明的元分析（meta-analysis）。他的理論基礎是：不應當將各項臨床實驗孤立起來分別看待，而應將它們合到一起通盤分析。每次不同實驗的偶然性既可能造成正面效應，也會產生負面影響，但將一系列實驗綜合分析，這兩種作用就會彼此抵消，由此得到更加可靠的結論。皮托將英國、德國、法國完成的5次阿司匹林實驗歸納在一起，通過元分析方法，證實阿司匹林可將心肌梗死繼發(fā)性發(fā)作的危險降低25%。

但對于阿司匹林的爭議仍在繼續(xù)。1983年美國FDA召開了有關阿司匹林對心肌梗死功效的聽證會，由于評委會委員與證人科學家之間不是擺事實講道理的科學辯論，而是充滿敵意的相互指責，聽證會不歡而散。1984年12月FDA召開第二次聽證會，會上首先介紹了為期1年的1200名美國退伍軍人進行的臨床研究，表明給心絞痛患者服用阿司匹林后，死亡率降低了43%。皮托再次具體介紹了元分析的原理及阿司匹林的情況。委員會一致認可“阿司匹林可減少病人死于心肌梗死及其復發(fā)”，并同意將此適應癥列入阿司匹林藥品說明書。

當年的神藥再度大顯神通。

進入21世紀，拜耳公司也走過了100多年的歷程，如今以生產高品質藥物享譽世界，并做出了若干重要發(fā)現，開發(fā)了多種有效藥物。但拜耳公司仍念念不忘收回施德齡公司在美國的品牌所有權，經過收購、重組，終于以10億美元代價買回在北美營銷產品的權利。從此，北美地區(qū)的阿司匹林終于是正宗的德國拜耳制造了。當然，醫(yī)學界對于阿司匹林的研究仍在繼續(xù)，研究表明其可預防中風，改善老年癡呆認知能力，治療先兆子癇、牙周炎、白內障、偏頭痛，甚至治療結腸癌等某些癌癥。盡管有多種藥物競爭，阿司匹林全球年消耗量仍達到1200億片（5萬噸）左右。

古埃及和中國的醫(yī)學先賢也許會十分驚訝，愛德華·斯通牧師也許會特別興奮，一塊小小的柳樹皮百年來經歷了這么多的波折。經過這么大的社會變革與科技革命的今天，阿司匹林對于人類健康仍然具有如此重要的價值，而有關阿司匹林的傳奇故事仍在繼續(xù)。endprint