林坤，次旦旺久，王曉明*

多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖診斷中的應(yīng)用

林坤1，次旦旺久2，王曉明1*

腦膠質(zhì)瘤是一種臨床發(fā)病率高、預(yù)后不良的惡性腫瘤，目前其術(shù)前診斷分級(jí)及預(yù)后評(píng)價(jià)仍缺乏有效的方法。多模態(tài)磁共振成像技術(shù)能夠反映腫瘤的組織病理學(xué)變化，細(xì)胞增殖是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵行為，與腫瘤的臨床診斷、分級(jí)、治療及預(yù)后密切相關(guān)。本文就多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖診斷方面的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；磁共振成像；細(xì)胞增殖；擴(kuò)散加權(quán)成像；磁共振波譜成像

顱內(nèi)膠質(zhì)瘤，又稱腦膠質(zhì)瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的32%，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%，男性的發(fā)病率約為女性的1.5倍，白人發(fā)病率約為黑人的2倍[1-2]。2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)修訂版[3]中腦膠質(zhì)瘤仍被分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，將基因型納入到腦腫瘤的臨床診斷，但現(xiàn)階段單純依賴基因型無(wú)法完成腦腫瘤的臨床診斷，腦腫瘤的分級(jí)仍以組織學(xué)改變?yōu)榛A(chǔ)，包括腫瘤的細(xì)胞增殖、分裂、壞死以及血管生成、周圍侵襲情況等[4]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)緩慢，分化程度高，囊變壞死少，瘤周水腫輕微，侵襲性較弱，預(yù)后較好，生存時(shí)間從2年到10年不等[4-6]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)速度快，細(xì)胞核異質(zhì)性強(qiáng)，囊變壞死多見(jiàn)，瘤周血管源性水腫較重，侵襲性及浸潤(rùn)性強(qiáng)[1]，其中發(fā)病率最高、預(yù)后最差的Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤，即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，中位生存時(shí)間為14.6個(gè)月，2年和3年的平均生存率分別只有3.3%和1.2%[1-2，7]。

膠質(zhì)瘤的預(yù)后主要取決于其組織病理學(xué)特征，其中細(xì)胞密度與腫瘤細(xì)胞的增殖活性緊密相關(guān)[8]。以往腫瘤細(xì)胞密度的評(píng)價(jià)主要通過(guò)活檢以及外科手術(shù)獲得。由于膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性高，活檢所得病理標(biāo)本的代表性差，診斷準(zhǔn)確性低，因此如果能在影像學(xué)進(jìn)行腫瘤活性定位的基礎(chǔ)上進(jìn)行活檢，那么診斷精度可以得到很大的提高。近年來(lái)，迅速發(fā)展的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)多模態(tài)技術(shù)逐漸實(shí)現(xiàn)了無(wú)創(chuàng)性評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖。本文就多模態(tài)MRI技術(shù)評(píng)估腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的評(píng)價(jià)

1.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)序列目前廣泛應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞密度評(píng)價(jià)，DWI通過(guò)評(píng)估自由水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)幅度的改變，提供局部微環(huán)境信息。腫瘤細(xì)胞的密度越高，水分子的自由擴(kuò)散越受限制，DWI顯示高信號(hào)。根據(jù)DWI序列獲得的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值能對(duì)水分子的擴(kuò)散進(jìn)行量化評(píng)估，且與擴(kuò)散受限程度呈負(fù)相關(guān)，意味著ADC值越低，其腫瘤密度越高。據(jù)此，ADC值在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷、分級(jí)、治療評(píng)估以及預(yù)后評(píng)價(jià)中得到普遍應(yīng)用[11-13]。

膠質(zhì)瘤組織及細(xì)胞有較強(qiáng)的異質(zhì)性，尤其是高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high grade glioma，HGG)往往伴有液化、囊變、壞死、出血等，因此平均ADC值往往不能夠準(zhǔn)確反映膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度、增殖情況。部分學(xué)者認(rèn)為最小ADC (minimal ADC，ADCmin)值反映了腫瘤的最高細(xì)胞密度，這與腫瘤的病理分級(jí)密切相關(guān)。Mabray等[14]發(fā)現(xiàn)ADCmin能夠鑒別診斷腫塊樣脫髓鞘病變與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤等原發(fā)性腦腫瘤，其效能高于平均ADC (average ADC，ADCavg)值。Cuccarini等[6]對(duì)68例疑似低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者行多模態(tài)磁共振掃描，發(fā)現(xiàn)相對(duì)最小ADC (relative minimal ADC，rADCmin)值的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)的截?cái)嘀禐?.69，對(duì)疑似低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG)患者能夠完成高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷，其敏感度及特異度分別為53.8%和43%，并且rADCmin聯(lián)合灌注指標(biāo)與總生存時(shí)間有明顯的相關(guān)性。

而隨著研究的深入，部分學(xué)者提出ADC值的評(píng)估能力有限，對(duì)部分特殊類型的膠質(zhì)瘤以及放化療后的膠質(zhì)瘤評(píng)估效能不佳，甚至不能夠進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。Togao等[15]發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯強(qiáng)化的彌漫性膠質(zhì)瘤，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的ADC值對(duì)HGG和LGG不具有鑒別診斷價(jià)值，可能是由于在無(wú)明顯強(qiáng)化彌漫性膠質(zhì)瘤中，不同級(jí)別腫瘤的細(xì)胞密度無(wú)明顯差異，而決定差異的是腫瘤內(nèi)可移動(dòng)的蛋白質(zhì)或氨基酸。因此，DWI在實(shí)際應(yīng)用中可能需要對(duì)腫瘤類型做具體要求，或者聯(lián)合其他功能磁共振檢查。

1.2 擴(kuò)散峰度成像

擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)技術(shù)是在擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種非高斯擴(kuò)散成像技術(shù)。由于細(xì)胞膜、細(xì)胞器以及細(xì)胞內(nèi)多種水功能區(qū)的存在，水分子不完全符合高斯分布，因而基于高斯分布的DWI與DTI技術(shù)難以準(zhǔn)確反映水分子的真實(shí)擴(kuò)散情況，尤其對(duì)于膠質(zhì)瘤這種惡性腫瘤，其組織及細(xì)胞的異質(zhì)性較高，細(xì)胞增殖率高，微結(jié)構(gòu)復(fù)雜，非高斯運(yùn)動(dòng)更是廣泛存在，DKI引入了峰度值(kurtosis)的概念，能夠通過(guò)水分子擴(kuò)散更加準(zhǔn)確地反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)。此外，通過(guò)DKI技術(shù)獲得的常規(guī)擴(kuò)散定量值較傳統(tǒng)的DTI技術(shù)更加精確。

Jiang等[9]對(duì)組織病理學(xué)資料完整的74例患者術(shù)前行常規(guī)DWI與DKI檢查，感興趣區(qū)(region of interest，ROI)取腫瘤的實(shí)性成分，將獲得的常規(guī)擴(kuò)散指標(biāo)與擴(kuò)散峰度指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)診斷分析，部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)在各級(jí)別膠質(zhì)瘤中無(wú)顯著差異，而除了平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)在Ⅲ、Ⅳ級(jí)星形細(xì)胞瘤間缺乏鑒別診斷能力外，擴(kuò)散峰度指標(biāo)、MD和ADC在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤中均有顯著性差異。在所有的指標(biāo)中，擴(kuò)散峰度指標(biāo)在鑒別高、低級(jí)別以及Ⅱ、Ⅲ級(jí)別膠質(zhì)瘤中顯示出最大的ROC曲線下面積和最佳敏感度和特異度，而ADC和MD卻相對(duì)較低。在與細(xì)胞增殖核抗原Ki-67的相關(guān)性分析中，擴(kuò)散峰度指標(biāo)也顯示出了最好的相關(guān)性，高于ADC、MD和FA。作者指出，由于高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤在細(xì)胞密度、壞死、出血、血管生成以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖方面有明顯差異，而擴(kuò)散峰度指標(biāo)與由此導(dǎo)致的異質(zhì)性、復(fù)雜性等微結(jié)構(gòu)呈正相關(guān)，因此能夠用于評(píng)估細(xì)胞增殖，而且與Ki-67的顯著相關(guān)性也證實(shí)了這一點(diǎn)。Tonoyan等[16]對(duì)47例膠質(zhì)瘤患者的腫瘤實(shí)性部分行DKI檢查，獲得絕對(duì)值和規(guī)格化的擴(kuò)散峰度指標(biāo)和常規(guī)擴(kuò)散指標(biāo)，并與Ki-67表達(dá)進(jìn)行相關(guān)性分析，而除了絕對(duì)值和規(guī)格化的FA和相對(duì)各向異性(relative anisotropy，RA)，其他指標(biāo)均呈明顯相關(guān)，而因?yàn)橄酥T如腫瘤位置、性別、年齡等干擾因素，規(guī)格化的指標(biāo)與絕對(duì)值相比與Ki-67的相關(guān)性更緊密。

由于腫瘤的惡性程度越高，細(xì)胞增殖分裂速度越快，細(xì)胞密度越大，而細(xì)胞外空間減小，腫瘤內(nèi)水分子的擴(kuò)散就會(huì)受限，導(dǎo)致擴(kuò)散峰度值增高，擴(kuò)散值降低。細(xì)胞的增殖情況與細(xì)胞密度緊密相關(guān)，因此DKI能夠用于評(píng)估腫瘤細(xì)胞密度、細(xì)胞增殖，并且在腫瘤分級(jí)診斷中發(fā)揮重要作用。除了DKI，研究者還開(kāi)發(fā)出了其他類型的非高斯、多b值、高b值的掃描技術(shù)，獲得的定量指標(biāo)在膠質(zhì)瘤的分級(jí)以及組織病理學(xué)診斷方面較常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)[10，17]。

2 磁共振波譜成像對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的評(píng)價(jià)

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)在膠質(zhì)瘤的診斷分級(jí)、輪廓勾畫(huà)、預(yù)后評(píng)價(jià)、用藥監(jiān)測(cè)、基因探測(cè)等方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。目前臨床應(yīng)用的MRS主要包括1H-MRS、31P-MRS、13C-MRS，而由于1H自然豐度最高以及旋磁比較高的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1 高級(jí)別膠質(zhì)瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷

一項(xiàng)薈萃分析對(duì)膽堿(choline，Cho)/肌酸(creatine，Cr)、Cho/N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)以及NAA/Cr鑒別診斷高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷效能進(jìn)行了比較分析，結(jié)果顯示三者均具有中等鑒別診斷效能，雖然曲線下面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Cho/NAA具有較高的敏感度及特異度[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)Cho/Cr與乳酸(lactate，Lac)/Cr能夠?qū)ε袛喔摺⒌图?jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別診斷，閾值均為1.789，敏感度和特異度分別為73.9%、100.0%和91.3%, 77.8%，并且兩者都與Ki-67呈明顯相關(guān)，因此MRS能夠?qū)ξ唇?jīng)外科手術(shù)患者的腫瘤細(xì)胞增殖情況進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)估[19]。Shang等[20]也在多體素1H-MRS成像研究中得出高級(jí)別膠質(zhì)瘤的Cho/Cr和Cho/NAA明顯高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，而且脂質(zhì)(lipid，Lip)信號(hào)與腫瘤壞死密切相關(guān)；部分高級(jí)別膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)的Cho減低主要是腫瘤嚴(yán)重壞死導(dǎo)致所有代謝物均減低所致。由于膠質(zhì)瘤具有異質(zhì)性，作者認(rèn)為將MRS單獨(dú)作為臨床診斷的依據(jù)不夠準(zhǔn)確，可用作常規(guī)MRI檢查的補(bǔ)充，也可用于鑒別診斷。

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的鑒別診斷

在外科手術(shù)后的放化療中，膠質(zhì)瘤病灶在MRI檢查中表現(xiàn)為T(mén)1強(qiáng)化或者T2高信號(hào)，這可能是放化療引起的損傷，可能是疾病進(jìn)展，也可能是兩者共存，而兩者的鑒別對(duì)于疾病后續(xù)治療方案的制訂意義重大。Fink等[21]對(duì)40個(gè)疑似膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行多體素及單體素MRS，結(jié)果提示多體素MRS的Cho/Cr峰面積值與Cho/NAA峰高度值在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)方面具有較高的診斷效能，而單體素MRS的診斷效力不佳，這可能是由感興趣體積(volume of interest，VOI)過(guò)大以及位置不準(zhǔn)確造成。Anbarloui等[22]對(duì)外科手術(shù)聯(lián)合化療后新出現(xiàn)的腫瘤強(qiáng)化區(qū)域行單體素MRS，得出Cho/NAA以及Cho/Lip能夠有效辨別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展。由于MRS能夠反映細(xì)胞增殖情況，因此無(wú)論多體素或單體素波譜成像都具有鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的潛力。

2.3 2-羥基戊二酸波譜

2016修訂版WHO腫瘤分級(jí)中，IDH基因已經(jīng)被列入膠質(zhì)瘤的規(guī)范化診斷[3]。2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutaric acid，2-HG)是IDH突變型的基因產(chǎn)物。在IDH1-R132H表達(dá)陽(yáng)性的人惡性膠質(zhì)瘤中2-HG的表達(dá)增多，而MRS對(duì)于2-HG比較敏感，能夠獲得相對(duì)準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果[23-25]。Pope等[24]對(duì)27例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行MRS檢查，發(fā)現(xiàn)IDH1突變型的2-HG含量明顯高于野生型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病理組織中2-HG的含量與MRS測(cè)得的2-HG含量明顯相關(guān)。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，2-HG的含量與腫瘤組織中的Ki-67呈相關(guān)性。盡管既往研究顯示IDH1突變型膠質(zhì)瘤的生存時(shí)間優(yōu)于野生型，但由于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅僅與腫瘤增殖相關(guān)，也與轉(zhuǎn)移、血管形成及壞死密切相關(guān)，因此IDH1基因突變?cè)谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。Fuente等[25]在對(duì)89例膠質(zhì)瘤患者的研究中同樣證明了MRS測(cè)得的2-HG的定量值與腫瘤中的IDH1突變細(xì)胞密切相關(guān)，而且2-HG的含量與腫瘤細(xì)胞密度明顯相關(guān)。此外隨著疾病的治療，腫瘤細(xì)胞的減少與2-HG的減少呈相同趨勢(shì)，進(jìn)一步延伸了2-HG波譜在腫瘤診治中的應(yīng)用范圍。

3 氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的評(píng)價(jià)

依賴化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)技術(shù)能反映受檢組織的pH值、代謝物濃度及酶的活性，氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)技術(shù)基于CEST技術(shù)，能檢測(cè)內(nèi)源性游離蛋白和多肽，可以評(píng)估細(xì)胞內(nèi)蛋白和組織的物理、化學(xué)特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)APT信號(hào)強(qiáng)度與膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞的增殖指數(shù)Ki-67以及細(xì)胞密度呈相關(guān)性，這是由于細(xì)胞漿中可移動(dòng)的氨基質(zhì)子是APT信號(hào)的主要來(lái)源，而腫瘤細(xì)胞增殖越活躍，細(xì)胞質(zhì)中游離的氨基酸就越多[26-27]。

3.1 高級(jí)別膠質(zhì)瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷

APT能夠鑒別彌漫性膠質(zhì)瘤HGG和LGG，而ADC和相對(duì)腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)無(wú)鑒別診斷能力；APT與rCBV表現(xiàn)出相關(guān)性，可能由于腫瘤細(xì)胞質(zhì)中的游離蛋白以及多肽與血管生成相關(guān)[15]。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的壞死與APT的信號(hào)呈明顯相關(guān)性[26]。壞死是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的重要病理學(xué)特點(diǎn)，壞死程度也與腫瘤的分級(jí)密切相關(guān)。此外，為了減少3D圖像采集導(dǎo)致的較長(zhǎng)掃描時(shí)間，研究者探索采用2D單層面APT成像，結(jié)果顯示獲得圖像能夠?qū)Ω摺⒌图?jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行有效分級(jí)[28]。

3.2 腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的鑒別診斷

腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的影像表現(xiàn)相似，兩者難以區(qū)分。因APT能夠反映細(xì)胞的增殖水平，與Ki-67具有相關(guān)性，因此在膠質(zhì)瘤治療后的療效評(píng)估方面有優(yōu)勢(shì)[27]。在APT成像中，腫瘤復(fù)發(fā)較對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)呈高信號(hào)，假性進(jìn)展呈等或稍高信號(hào)，兩者的量化指標(biāo)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是由于真性進(jìn)展活躍的腫瘤組織中細(xì)胞密度以及細(xì)胞質(zhì)中游離蛋白的含量較高，而假性進(jìn)展恰恰相反，細(xì)胞質(zhì)被破壞、細(xì)胞密度低。因此未來(lái)有望用APT替代反復(fù)的穿刺活檢，可以減少相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

4 其他細(xì)胞增殖相關(guān)的功能MRI技術(shù)

磁共振檢查技術(shù)的不斷發(fā)展使得在影像學(xué)水平對(duì)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞及分子改變進(jìn)行評(píng)估成為可能。在腫瘤細(xì)胞增殖評(píng)價(jià)方面，部分磁共振檢查技術(shù)已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，逐漸應(yīng)用于臨床，部分仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和大量數(shù)據(jù)支持，如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、DTI、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)磁共振成像(intravoxel incoherent motion MRI，IVIM-MRI)等。DCE-MRI主要用于評(píng)價(jià)腫瘤組織的灌注，與腫瘤血管形成及血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)，而腫瘤的細(xì)胞增殖與血管生成是密切相關(guān)的，因此，DCE-MRI的灌注參數(shù)與細(xì)胞增殖呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性[30]。SWI主要用于腫瘤血管生成的評(píng)價(jià)，已有研究發(fā)現(xiàn)SWI的定量指標(biāo)與IDH1-R132H基因的突變狀態(tài)密切相關(guān)[31]，而IDH1-R132H基因與腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，SWI在評(píng)價(jià)腫瘤增殖方面的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的研究證明。DTI在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，主要用于檢測(cè)水分子擴(kuò)散方向，在瘤周水腫區(qū)的腫瘤侵襲性評(píng)價(jià)中具有重要價(jià)值，并且表現(xiàn)出與腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)性[32]。IVIM是一種同時(shí)反映水分子擴(kuò)散與微灌注的MRI技術(shù)，在乳腺癌的研究中已經(jīng)獲得與Ki-67的相關(guān)性，因此在腦膠質(zhì)瘤中也具有評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖的潛能[33]。

5 小結(jié)與展望

腦膠質(zhì)瘤作為顱腦發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其預(yù)后不良，腫瘤的診斷與術(shù)前分級(jí)對(duì)于腫瘤的臨床治療與預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。功能磁共振成像技術(shù)在傳統(tǒng)磁共振成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，能夠提供腫瘤的組織病理學(xué)、代謝甚至遺傳等更加豐富的微觀信息。其中，腫瘤細(xì)胞增殖水平與腫瘤的診斷與分級(jí)密切相關(guān)，多種功能磁共振技術(shù)能夠準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖水平，使得未來(lái)對(duì)于細(xì)胞增殖的無(wú)創(chuàng)性診斷成為可能，并且聯(lián)合多種功能磁共振技術(shù)的多模態(tài)磁共振技術(shù)能夠大大提高診斷的精準(zhǔn)度。雖然，現(xiàn)階段各種功能磁共振技術(shù)尚存在爭(zhēng)議和不足，但相信隨著功能磁共振技術(shù)的不斷成熟和改良，將會(huì)為腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化診斷、治療以及有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間帶來(lái)有利的支持。

[References]

[1] Stylli SS, Luwor RB, Ware TM, et al. Mouse models of glioma. J Clin Neurosci, 2015, 22(4): 619-626.

[2] Alifieris C, Trafalis DT. Glioblastoma multiforme: pathogenesis and treatment. Pharmacol Ther, 2015, 152: 63-82.

[3] Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol, 2016, 131(6): 803-820.

[4] Arevalo-Perez J, Peck KK, Young RJ, et al. Dynamic contrastenhanced perfusion MRI and diffusion-weighted imaging in grading of gliomas. J Neurooncol, 2015, 25(5): 792-798.

[5] Ryken TC, Parney I, Buatti J, et al. The role of radiotherapy in the management of patients with diffuse low grade glioma: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol,2015, 125(3): 551-583.

[6] Cuccarini V, Erbetta A, Farinotti M, et al. Advanced MRI may complement histological diagnosis of lower grade gliomas and help in predicting survival. J Neurooncol, 2016, 126(2): 279-288.

[7] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.

[8] Jeong JW, Juhasz C, Mittal S, et al. Multi-modal imaging of tumor cellularity and Tryptophan metabolism in human Gliomas. Cancer Imaging, 2015, 15(1): 10.

[9] Jiang RF, Jiang JJ, Zhao LY, et al. Diffusion kurtosis imaging can efficiently assess the glioma grade and cellular proliferation.Oncotarget, 2015, 6(39): 42380-42393.

[10] Ren Y, Pang HP, Feng XY, et al. Non-Gaussian diffusion MR imaging of glioma: comparisons of multiple diffusion parameters and correlation with histologic grade and MIB-1 (Ki-67 labeling) index.Neuroradiology, 2016, 58(2): 121-132.

[11] Lotumolo A, Caivano R, Rabasco P, et al. Comparison between magnetic resonance spectroscopy and diffusion weighted imaging in the evaluation of gliomas response after treatment. Eur J Radiol,2015, 84(12): 2597-2604.

[12] Zhao J, Yang ZY, Luo BN, et al. Quantitative evaluation of diffusion and dynamic contrast-enhanced MR in tumor parenchyma and peritumoral area for distinction of brain tumors. PloS One, 2015,10(9): e0138573.

[13] Choi H, Paeng JC, Cheon GJ, et al. Correlation of 11C-methionine PET and diffusion-weighted MRI: is there a complementary diagnostic role for gliomas?. Nucl Med Commun, 2014, 35(7): 720-726.

[14] Mabray MC, Cohen BA, Villanueva-Meyer JE, et al. Performance of apparent diffusion coefficient values and conventional MRI features in differentiating tumefactive demyelinating lesions from primary brain neoplasms. AJR Am J Roentgenol, 2015, 205(5):1075-1085.

[15] Togao O, Hiwatash A, Yamashita K, et al. Grading diffuse gliomas without intense contrast enhancement by amide proton transfer MR imaging: comparisons with diffusion- and perfusion-weighted imaging. Eur Radiol, 2017, 27(2): 578-588.

[16] Tonoyan AS, Pronin IN, Pitskhelauri DI, et al. A correlation between diffusion kurtosis imaging and the proliferative activity of brain glioma. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko, 2015, 79(6): 5-14.

[17] Sui Y, Xiong Y, Jiang J, et al. Differentiation of Low- and High-Grade Gliomas Using High b-Value Diffusion Imaging with a Non-Gaussian Diffusion Model. AJNR American Journal of Neuroradiology, 2016, 37(9): 1643-1649.

[18] Wang Q, Zhang H, Zhang JS, et al. The diagnostic performance of magnetic resonance spectroscopy in differentiating high-from lowgrade gliomas: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol,2016, 26(8): 2670-2684.

[19] Fudaba H, Shimomura T, Abe T, et al. Comparison of multiple parameters obtained on 3.0 T pulsed arterial spin-labeling, diffusion tensor imaging, and MRS and the Ki-67 labeling index in evaluating glioma grading. AJNR Am J Neuroradiol, 2014, 35(11): 2091-2098.

[20] Shang HB, Zhao WG, Zhang WF. Preoperative assessment using multimodal functional magnetic resonance imaging techniques in patients with brain gliomas. Turk Neurosurg, 2012, 22(5): 558-565.

[21] Fink JR, Carr RB, Matsusue E, et al. Comparison of 3.0 Tesla proton MR spectroscopy, MR perfusion and MR diffusion for distinguishing glioma recurrence from posttreatment effects. J Magn Reson Imaging, 2012, 35(1): 56-63.

[22] Anbarloui MR, Ghodsi SM, Khoshnevisan A, et al. Accuracy of magnetic resonance spectroscopy in distinction between radiation necrosis and recurrence of brain tumors. Iran J Neurol, 2015, 14(1):29-34.

[23] Lazovic J, Soto H, Piccioni D, et al. Detection of 2-hydroxyglutaric acid in vivo by proton magnetic resonance spectroscopy in U87 glioma cells overexpressing isocitrate dehydrogenase-1 mutation.Neuro Oncol, 2012, 14(12): 1465-11472.

[24] Pope WB, Prins RM, Albert Thomas M, et al. Non-invasive detection of 2-hydroxyglutarate and other metabolites in IDH1 mutant glioma patients using magnetic resonance spectroscopy. J Neurooncol, 2012,107(1): 197-205.

[25] Fuente MIDL, Young RJ, Rubel J, et al. Integration of 2-hydroxyglutarate-proton magnetic resonance spectroscopy into clinical practice for disease monitoring in isocitrate dehydrogenasemutant glioma. Neuro Oncol, 2016, 18(2): 283-290.

[26] Togao O, Yoshiura T, Keupp J, et al. Amide proton transfer imaging of adult diffuse gliomas: correlation with histopathological grades.Neuro Oncol, 2014, 16(3): 441-448.

[27] Park JE, Kim HS, Park KJ, et al. Pre- and posttreatment glioma:comparison of amide proton transfer imaging with MR spectroscopy for biomarkers of tumor proliferation. Radiology, 2016, 278(2): 514-523.

[28] Sakata A, Okada T, Yamamoto A, et al. Grading glial tumors with amide proton transfer MR imaging: different analytical approaches. J Neurooncol, 2015, 122(2): 339-348.

[29] Ma B, Blakeley JO, Hong X, et al. Applying amide proton transfer-weighted MRI to distinguish pseudoprogression from true progression in malignant gliomas. J Magn Reson Imaging, 2016,44(2): 456-462.

[30] Ginat DT, Mangla R, Yeaney G, et al. Correlation of diffusion and perfusion MRI with Ki-67 in high-grade meningiomas. AJR Am J Roentgenol, 2010, 195(6): 1391-1395.

[31] Grabner G, Kiesel B, W?hrer A, et al. Local image variance of 7.0 Tesla SWI is a new technique for preoperative characterization of diffusely infiltrating gliomas: correlation with tumour grade and IDH1 mutational status. Eur Radiol, 2017, 27(4): 1556-1567.

[32] Ma CS, Wu J, Zhao RH, et al. Correlative study of apparent diffusion coefficient with Ki-67 in high grade gliomas. Med Imaging, 2013,23(9): 1350-1353.馬長(zhǎng)順, 吳靜, 趙瑞華, 等. 高級(jí)別膠質(zhì)瘤ADC值與Ki-67的相關(guān)性研究. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2013, 23(9): 1350-1353.

[33] Cai LF. The application study of intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging in breast lesions. Fuzhou: Fujian Medical University, 2014.蔡林峰. 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像在乳腺病變中的應(yīng)用研究. 福州: 福建醫(yī)科大學(xué), 2014.

Application of multimodal magnetic resonance imaging in the diagnosis of glioma cell proliferation

LIN Kun1, CIDAN Wang-jiu2, WANG Xiao-ming1*1Department of Radiology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China
2Department of Radiology, People's Hospital of Tibet Autonomous Region, Lhasa 850000, China

Brain glioma is a kind of malignant tumor with high incidence and poor prognosis, which lacks effective method of preoperative diagnosis, grading and prognosis evaluation. Multimodal magnetic resonance imaging is able to evaluate histopathological change of tumor based on structural MRI. Cell proliferation is key to tumor development, which is closely related to the clinical diagnosis, grading,treatment and prognosis. This article will review and discuss the progresses of multimodal magnetic resonance imaging in the evaluation of brain glioma cell proliferation.

Glioma; Magnetic resonance imaging; Cell proliferation; Diffusion weighted imaging; Magnetic resonance spectroscopy

21 Dec 2016, Accepted 21 Feb 2017

作者單位：
1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽(yáng) 110004
2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院放射科，拉薩850000

遼寧省臨床能力建設(shè)項(xiàng)目(編號(hào)：LNCCC-B06-2014)；盛京自由研究者基金(編號(hào)：201402)

王曉明，E-mail：wangxm024@163.com

2016-12-21

接受日期：2017-02-21

R445.2；R739.41

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.06.015

林坤, 次旦旺久, 王曉明. 多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖診斷中的應(yīng)用. 磁共振成像, 2017, 8(6):470-474.

*Correspondence to: Wang XM, E-mail: wangxm024@163.com

ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of Clinical Capability Construction Project for Liaoning Provincial Hospitals (No. LNCCC-B06-2014); Outstanding Scientific Fund of Shengjing Hospital (No. 201402).