譚小平，丁 也，郭 陽*，肇麗梅，李國飛

拉莫三嗪在產(chǎn)后早期癲癇女性乳汁中的分泌特點(diǎn)及母乳喂養(yǎng)安全性評(píng)價(jià)

譚小平a，丁 也a，郭 陽a*，肇麗梅b，李國飛b

目的探討口服拉莫三嗪的癲癇女性產(chǎn)后藥物乳汁分泌特點(diǎn)及母乳喂養(yǎng)的安全性。方法分析2例妊娠期長(zhǎng)期口服拉莫三嗪的癲癇女性患者產(chǎn)后早期(2、3、12、14 d)血漿及乳汁拉莫三嗪藥物濃度的連續(xù)性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并計(jì)算臨床常用的評(píng)估嬰兒藥物暴露的相關(guān)指標(biāo)(M/P值、TID、RID值)，評(píng)估拉莫三嗪母乳喂養(yǎng)的安全性。結(jié)果產(chǎn)后早期拉莫三嗪在乳汁中的分泌特點(diǎn)與血漿藥物濃度相關(guān)。拉莫三嗪乳汁藥物分泌高峰在服藥后2 h左右。評(píng)估藥物暴露的相關(guān)指標(biāo)M/P、TID、RID值變異較大,符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)論根據(jù)我們有限的臨床觀察及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)可以看出，口服拉莫三嗪的癲癇女性進(jìn)行母乳喂養(yǎng)相對(duì)安全。

癲癇；母乳喂養(yǎng)；拉莫三嗪

0 引言

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見疾病，一旦診斷確立，需要長(zhǎng)時(shí)間服用抗癲癇藥物。生育期女性的癲癇患病率高達(dá)0.3%～0.5%[1-2]。哺乳期癲癇女性仍需要繼續(xù)服用抗癲癇藥物以控制癲癇發(fā)作。幾乎所有的抗癲癇藥物都能夠進(jìn)入乳汁，因此,母乳喂養(yǎng)的新生兒間接通過乳汁暴露于抗癲癇藥物，可能對(duì)其造成潛在的危害。拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)是一種電壓門控式鈉離子通道阻滯劑，可抑制谷氨酸及天冬氨酸的釋放，發(fā)揮抗癲癇的作用?！犊拱d癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)》指出[3]：拉莫三嗪為健康育齡期婦女特發(fā)性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選藥物。目前,關(guān)于哺乳期口服拉莫三嗪抗癲癇治療的相關(guān)文獻(xiàn)較少，口服拉莫三嗪是否可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的結(jié)論尚不明確。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，通過分析2例服用拉莫三嗪的癲癇女性產(chǎn)后血清及乳汁藥物濃度的監(jiān)測(cè)結(jié)果，探討產(chǎn)后拉莫三嗪的乳汁分泌特點(diǎn)及母乳喂養(yǎng)的安全性。

1 資料與方法

分析2例妊娠期長(zhǎng)期口服拉莫三嗪的癲癇女性患者產(chǎn)后早期血漿及乳汁拉莫三嗪藥物濃度的連續(xù)性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并計(jì)算臨床常用的評(píng)估嬰兒藥物暴露的相關(guān)指標(biāo)(M/P值、RID、TID值)，評(píng)估拉莫三嗪母乳喂養(yǎng)的安全性。

1.1 病例資料 病例1：35歲癲癇產(chǎn)婦，癲癇病史5年，孕期持續(xù)服用拉莫三嗪控制癲癇，服藥劑量為50 mg，bid。采用高效液相色譜法測(cè)定產(chǎn)后第3天服藥前及服藥后2、4、6、8、12 h血液和乳汁藥物濃度,產(chǎn)后12 d藥物減量后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的乳汁藥物濃度,產(chǎn)后14 d藥物減量后的乳汁藥物濃度。懷孕27周時(shí)服藥前的血清藥物濃度谷值為0.44 μg/mL，峰值為0.59 μg/mL。 病例2：31歲癲癇產(chǎn)婦，懷孕期間持續(xù)服用拉莫三嗪(25 mg bid)和卡馬西平(50 mg qd)控制癲癇，病情未得到有效控制。產(chǎn)后第2天于服藥前及服藥后2、4、6、8、12 h采集血液樣品和乳汁樣品。采用高效液相色譜法測(cè)定血清及乳汁樣品中的藥物濃度。分娩前1 d拉莫三嗪谷值為0.85 μg/mL。

1.2 評(píng)估藥物暴露的相關(guān)指標(biāo) M/P(Milk/Plasma，M/P)：乳汁濃度/血藥濃度;理論嬰兒劑量(Theoretical infant dose,TID)[mg/(kg·d)]：乳汁藥物濃度×每天攝入乳汁量[150 mL/(kg·d)]；乳汁藥物濃度=母體血漿藥物濃度×M/P;相對(duì)嬰兒劑量(Relative infant dose，RID)(%)：TID[mg/(kg·d)]/母體劑量[mg/(kg·d)]。

2 結(jié)果

產(chǎn)后早期拉莫三嗪在乳汁中的分泌特點(diǎn)與血清藥物濃度相關(guān)，兩者曲線基本一致。產(chǎn)后拉莫三嗪乳汁藥物分泌高峰在服藥后2 h左右。評(píng)估藥物暴露的相關(guān)指標(biāo)M/P值、RID、TID值變異較大。兩例患者拉莫三嗪的藥物濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)見表1～表4。

表1 病例1產(chǎn)后第3天拉莫三嗪的藥物濃度監(jiān)測(cè)

表2 病例1產(chǎn)后第12天拉莫三嗪的藥物濃度監(jiān)測(cè)

表3 病例1產(chǎn)后第14天拉莫三嗪的藥物濃度監(jiān)測(cè)

表4 病例2產(chǎn)后第2天拉莫三嗪的藥物濃度監(jiān)測(cè)

3 討論

3.1 孕期及產(chǎn)后拉莫三嗪的代謝特點(diǎn) 作為新一代抗癲癇藥物(AEDs)，拉莫三嗪具有低分子量、低蛋白結(jié)合率和高親脂性等特點(diǎn)，其乳汁通過率高。大多數(shù)抗癲癇藥物是通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)或腎臟清除，而拉莫三嗪是通過肝臟的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝。UGT1A4催化共軛90%的拉莫三嗪，其代謝產(chǎn)物2-N-葡萄糖醛酸通過腎臟排出[4-5]。雌二醇上調(diào)UGT1A4的表達(dá)，因此，妊娠期雌激素的上升增加拉莫三嗪的清除[6]。妊娠期雌激素可使拉莫三嗪血清藥物濃度減少50%以上[7]。Ohman等[8]研究發(fā)現(xiàn),妊娠晚期2-N-葡萄糖醛酸水平較分娩后1個(gè)月增加175%。妊娠期拉莫三嗪的平均清除速度是未妊娠狀態(tài)下的2～3倍，清除速率進(jìn)行性增加直至妊娠32周,在分娩后幾天或1～2周內(nèi)，拉莫三嗪的代謝很快恢復(fù)到妊娠前的狀態(tài)[8-10]。因此，在妊娠期需要4～5周監(jiān)測(cè)1次血藥濃度，如果低于參考血藥濃度水平，通常會(huì)增加拉莫三嗪的劑量(20%～25%)以達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的。并需要每4～5周重復(fù)上述過程[11]。結(jié)合我們監(jiān)測(cè)，病例1無論谷值還是峰值，產(chǎn)后第3天拉莫三嗪的血漿藥物濃度明顯高于妊娠27周時(shí)的水平。因此，暴露于拉莫三嗪的胎兒在出生時(shí)新生兒體內(nèi)藥物濃度最高[12]。為了減少嬰兒通過母乳接受的藥物量，我們建議出生后幾天到1周內(nèi)盡量避免母乳喂養(yǎng)，或在服藥前行母乳喂養(yǎng)或采取混合喂養(yǎng)的方式。分娩后母乳喂養(yǎng)的嬰兒需要及時(shí)監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦及新生兒的血清藥物濃度，減少服藥量，降低乳汁的藥物濃度，從而減少新生兒的暴露量。

3.2 嬰兒拉莫三嗪藥物暴露的評(píng)估方法 具有較高蛋白結(jié)合率的藥物不能輕易進(jìn)入乳汁。研究表明,具有較高血漿蛋白結(jié)合率的藥物更適合母乳喂養(yǎng)[13]。拉莫三嗪的半衰期較長(zhǎng)(29 h)，血漿蛋白結(jié)合率較低(55%)，因此，母乳喂養(yǎng)需要提高警惕[14]。

從上述2例監(jiān)測(cè)病例可以看出，服用拉莫三嗪的產(chǎn)后婦女在服藥約4 h左右達(dá)到血藥濃度高峰，而乳汁藥物分泌高峰在服藥后2 h左右。目前有許多評(píng)估哺乳期嬰兒藥物暴露的方法。其中M/P是最早被用來量化藥物自血漿進(jìn)入乳汁的程度。文獻(xiàn)報(bào)道拉莫三嗪平均的M/P比值為0.4(0.1～1.4)[15]。M/P>1暗示乳汁中藥物的蓄積。病例1的M/P值為0.65(0.59～0.70)，病例2的M/P值為0.78(0.71～0.99)，并未提示藥物的蓄積。然而，M/P值的大小受母體血漿藥物水平限制，而母體血漿的藥物濃度變異較大，因此，M/P值并不能反映嬰兒體內(nèi)藥物的實(shí)際水平，因此，不能作為藥物安全性的預(yù)測(cè)因子[15-17]，其臨床應(yīng)用受到限制。乳汁中實(shí)際藥物濃度和嬰兒攝入母乳的量將決定最終嬰兒體內(nèi)藥物的量。在評(píng)估嬰兒藥物暴露的臨床實(shí)踐中，計(jì)算藥物暴露的另一個(gè)重要的指標(biāo)是TID[18]。嬰兒每天乳汁的攝取量不同，取決于嬰兒的年齡和母乳喂養(yǎng)的程度。臨床醫(yī)生通常用平均每千克體重每天攝入乳汁150 mL作為標(biāo)準(zhǔn)來估計(jì)嬰兒攝入的乳汁量。為了評(píng)估不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這種評(píng)估劑量需要與兒科的治療劑量相對(duì)比。如果兒科治療劑量高于TID，則服用該藥物可以安全哺乳。如果兒科治療劑量不明確，則需要與母親體重校正后的劑量作比較，即相對(duì)嬰兒劑量(RID)[15]。RID是評(píng)估母乳喂養(yǎng)時(shí)藥物安全性的最有用參數(shù)。RID提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化的計(jì)算嬰兒劑量相對(duì)于母體劑量的方法。RID>10%被視為嬰兒藥物暴露的一個(gè)“關(guān)切水平”，RID為10%以內(nèi)的藥物所導(dǎo)致的乳汁暴露被認(rèn)為不具備顯著的臨床意義[18-22]。本研究中，病例1平均RID為11%，病例2平均RID為19%，略高于“關(guān)切水平”，與Newport等[14]的研究結(jié)果相符(3.1%～21.1%)?？紤]原因可能為分娩后血清藥物濃度較高及藥物的乳汁通過率高。

進(jìn)入嬰兒系統(tǒng)循環(huán)的實(shí)際藥物劑量還取決于吸收、分布、代謝和藥物的清除[23-25]，尤其是小于2～3個(gè)月的嬰兒及早產(chǎn)兒，由于肝UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝能力受限，導(dǎo)致血漿蛋白結(jié)合率降低，新生兒血漿藥物濃度升高，導(dǎo)致藥物的蓄積[24]。因此，在臨床實(shí)踐中，最理想的評(píng)估嬰兒藥物暴露的方法是測(cè)量嬰兒血清藥物濃度[26]。但是，獲取理想的嬰兒血清樣本并不容易。

3.3 嬰兒暴露于拉莫三嗪的安全性評(píng)價(jià) 出生2周～6個(gè)月的嬰幼兒是藥物暴露的中度風(fēng)險(xiǎn)人群，因?yàn)榇穗A段可能存在影響藥物清除的因素(如腎功能不全)。早產(chǎn)兒、新生兒或伴有急性或慢性疾病的嬰幼兒是藥物暴露的高危人群[19]。直到嬰兒3個(gè)月時(shí)，才出現(xiàn)足以代謝體內(nèi)拉莫三嗪的UGT，而3歲時(shí)才能達(dá)到成人的代謝水平[27]。

乳汁中拉莫三嗪的濃度變異較大。Newport等[14]研究納入了30例服用拉莫三嗪(300～450 mg/d)超過7 d的哺乳期癲癇女性病例，結(jié)果顯示,乳汁拉莫三嗪藥物濃度為0.5～18.1 μg/mL，M/P值為0.057～1.47。計(jì)算得出嬰兒劑量在0.37～0.65 mg/(kg·d)范圍內(nèi)，遠(yuǎn)低于常規(guī)治療劑量，平均RID為9.2。哺乳期婦女口服拉莫三嗪對(duì)嬰兒的影響較少，不良反應(yīng)報(bào)道很少。Sabers等[28]綜述了抗癲癇藥對(duì)孕婦和哺乳的影響，認(rèn)為雖然母乳喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)拉莫三嗪血藥濃度可以達(dá)到藥效水平，但是沒有因?yàn)椴溉槎a(chǎn)生有臨床意義的不良事件的報(bào)道，提示接受拉莫三嗪治療的哺乳婦女進(jìn)行母乳喂養(yǎng)總體來說是安全的，但仍提示需要注意監(jiān)測(cè)嬰兒的反應(yīng)。Liporace等[29]認(rèn)為，母乳喂養(yǎng)嬰兒拉莫三嗪血清藥物濃度通常高于預(yù)期，在某些個(gè)例中甚至達(dá)到“治療水平”。這種較高的血藥濃度可能與新生兒UGT的不足而導(dǎo)致藥物清除能力降低有關(guān)。但是，目前仍沒有拉莫三嗪對(duì)嬰兒造成危險(xiǎn)的相關(guān)報(bào)道，但也有報(bào)道顯示，拉莫三嗪可能導(dǎo)致嬰兒沒有臨床癥狀的輕微血小板增多[14]，以及較為嚴(yán)重的呼吸暫停，停止哺乳后癥狀很快恢復(fù)[26，28]。Nordmo等[30]報(bào)道了1例16個(gè)月母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)病例，其母親因?yàn)檎`服了大劑量的拉莫三嗪(850 mg/d)出現(xiàn)視力障礙和眩暈。很快，嬰兒出現(xiàn)了呼吸困難、紫紺需要搶救。嬰兒血漿拉莫三嗪濃度持續(xù)在高水平(4.87 μg/mL)，在停用藥物后，嬰兒很快康復(fù)。因此，服用拉莫三嗪并母乳喂養(yǎng)是相對(duì)安全的，但仍需要監(jiān)測(cè)皮疹、食量減少以及多睡等不良反應(yīng)。如果懷疑出現(xiàn)不良反應(yīng)則應(yīng)該監(jiān)測(cè)嬰兒的血清藥物濃度。病例2口服兩種抗癲癇藥物，涉及到藥物的相互作用。卡馬西平本身可分泌進(jìn)入乳汁，對(duì)嬰兒造成潛在影響。但查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，乳汁中卡馬西平的濃度偏低，相對(duì)嬰兒劑量RID<10%(3.8%～5.9%)，顯著低于治療劑量，可以認(rèn)為沒有顯著的藥理學(xué)作用?？R西平乳汁濃度較低，考慮可能與其蛋白結(jié)合率較高有關(guān)。因此，哺乳期服用卡馬西平相對(duì)安全。且文獻(xiàn)報(bào)道，通過乳汁導(dǎo)致卡馬西平藥物暴露帶來的相關(guān)不良反應(yīng)很少[31-32]?？R西平作為肝酶誘導(dǎo)劑，理論上會(huì)增加拉莫三嗪的代謝，但我們所監(jiān)測(cè)的病例并未發(fā)現(xiàn)異常的拉莫三嗪血藥濃度及乳汁濃度波動(dòng)，乳汁藥物分泌規(guī)律與病例1相同。

3.4 孕期及母乳喂養(yǎng)暴露于拉莫三嗪對(duì)認(rèn)知功能的影響 NEAD研究是一項(xiàng)關(guān)于胎兒在子宮內(nèi)單一暴露于丙戊酸(VPA)、拉莫三嗪(LTG)、卡馬西平(CBZ)或苯妥英(PHT)對(duì)認(rèn)知發(fā)育影響的前瞻性觀察性研究。6年隨訪224例，結(jié)果顯示，暴露于LTG時(shí)，6歲智力評(píng)分(IQ)為108，與CBZ(105)、PHT(108)對(duì)比無明顯差異[33]。另一項(xiàng)研究是關(guān)于使用AED對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育長(zhǎng)期影響的前瞻性、觀察性、多中心研究，共隨訪181例，結(jié)果顯示，通過母乳暴露于AED(CBZ、LTG、PHT、VPA單藥治療)并不影響6歲時(shí)兒童的認(rèn)知功能[34]。NEAD研究調(diào)查母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童智力發(fā)育的影響(195例)，發(fā)現(xiàn)與沒有母乳喂養(yǎng)的兒童相比，服用AEDs(CBZ、LTG、PHT或VPA單一用藥)的母乳喂養(yǎng)兒童3歲時(shí)IQ水平?jīng)]有顯著差異[35]。因此，我們認(rèn)為服用拉莫三嗪時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的獲益超過其風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該鼓勵(lì)服用AEDs的癲癇女性母乳喂養(yǎng)兒童。盡管我們已經(jīng)建議上述監(jiān)測(cè)病例可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，但由于各種原因，病例1母乳喂養(yǎng)半年后選擇了人工喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)期間未發(fā)現(xiàn)嬰兒與口服藥物相關(guān)的任何不良反應(yīng)。病例2放棄母乳喂養(yǎng)。

綜上所述，在臨床實(shí)踐中，如果能獲得理想的血漿樣本或母乳藥物水平，可通過計(jì)算TID或RID值來評(píng)估嬰兒的藥物暴露。如上述樣本不易獲得，最可行的和精確的方法是測(cè)量嬰兒的血清藥物濃度。

癲癇女性口服拉莫三嗪，其分泌進(jìn)入乳汁的藥物量較多，相應(yīng)的TID值或RID值較高，嬰兒實(shí)際的血藥濃度甚至達(dá)到治療劑量。盡管如此，根據(jù)我們有限的臨床觀察及相關(guān)的文獻(xiàn)資料，可以得出口服拉莫三嗪的癲癇女性可以安全地進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。盡管相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道拉莫三嗪對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響較小，但喂養(yǎng)期間仍需要注意藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如皮疹、睡眠過多、進(jìn)食減少、血小板計(jì)數(shù)異常等情況。本研究顯示，癲癇女性服用拉莫三嗪，產(chǎn)后第2、3天血藥濃度高峰在服藥后4 h左右，而乳汁藥物分泌高峰在服藥后2 h左右。因此，我們建議在服藥前或服藥2 h后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，避免藥物的乳汁分泌高峰，或者選擇其他喂養(yǎng)方式。鑒于目前病例資料有限，需要更大樣本量的數(shù)據(jù)及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來系統(tǒng)評(píng)估哺乳期拉莫三嗪乳汁暴露對(duì)嬰幼兒造成的影響。

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Secretioncharacteristicsoflamotrigineinbreastmilkofwomenwithepilepsyandsafetyofbreastfeeding

TAN Xiao-pinga,DING Yea,GUO Yanga*,ZHAO Li-meib,LI Guo-feib

(a.Department of Neurology,b.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the milk secretion characteristics of lamotrigine used by women with epilepsy and the safety of breastfeeding.MethodsContinuous monitoring data of lamotrigine serum and breast milk samples from two postpartum women with epilepsy at 2,3,12 and 14 d after delivery were analyzed.The lamotrigine serum and breast milk concentrations were used to calculate 3 conventional estimates (M/P,TID and RID) of infant drug exposure during lactation and evaluate the safety of lamotrigine in nursing infants was evaluated.ResultsThe breast milk secretion characteristics of lamotrigine for early postpartum women with epilepsy were associated with plasma drug concentrations.The peak of lamotrigine concentrations in breast milk was at 2 h after drug use.The lamotrigine M/P ratio,TID and RID were highly variable,which was consistent with previous literatures.ConclusionAccording to our clinical observation data and literature information,lamotrigine is compatible safe for breastfeeding.

Epilepsy;Breastfeeding;Lamotrigine

2017-01-03

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a.第二神經(jīng)內(nèi)科，b.藥學(xué)部，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709014