朱海暴++++++楊靜++++++沈永玲++++++齊麗敏++++++馮麗++++++張冠文++++++桑曉一++++++程瑞年

[摘要] 目的 評(píng)測(cè)輕型缺血性卒中TOAST各亞型rt-PA靜脈溶栓治療的安全性和短期預(yù)后。 方法 選取承德市中心醫(yī)院2013年11月～2016年1月收治的256例輕型缺血性卒中患者，其中136例接受rt-PA靜脈溶栓（靜脈溶栓組），120例接受口服藥物治療（未溶栓組），并對(duì)兩組患者進(jìn)行TOAST病因分型。治療90 d后評(píng)測(cè)NIHSS評(píng)分、改良Rankin量表評(píng)分（mRS），其中NIHSS評(píng)分0～1分、mRS為0～1分者定義為良好結(jié)局，并比較兩組患者90 d內(nèi)腦出血率、死亡率和復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 靜脈溶栓組患者良好結(jié)局的比例明顯高于未溶栓組（P < 0.05），復(fù)發(fā)率明顯低于未溶栓組（P < 0.05）。其中，大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）亞組患者接受靜脈溶栓良好結(jié)局的比例明顯高于未溶栓者（P < 0.05），其腦梗死復(fù)發(fā)率明顯降低（P < 0.05）。 結(jié)論 rt-PA靜脈溶栓治療可提高輕型缺血性卒中，尤其是LAA型患者90 d內(nèi)良好結(jié)局的比例，減少?gòu)?fù)發(fā)率，安全性可。

[關(guān)鍵詞] 輕型缺血性卒中；重組組織型纖溶酶原激活劑；溶栓治療；TOAST分型

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0056-04

[Abstract] Objective To analysis safety and short-term prognosis of rt-PA intravenous thrombolysis treatment in different TOAST subtype of minor ischaemic stroke. Methods From November 2013 to January 2016， 256 patients with mild ischaemic stroke in Chengde Central Hospital were selected. 136 patients were treated with rt-PA intravenous thrombolysis （intravenous thrombolysis group）， and 120 patients were treated with oral drugs （non thrombolysis group）， the patients in the two groups were divided by TOAST etiology. 90 days after treatment， the scores of NIHSS and mRS， the cerebral hemorrhage rate， death rate， recurrence rate were observed， besides the NIHSS score of 0-1 and mRS of 0-1 were defined as good outcomes. Results The proportion of good outcomes in the intravenous thrombolysis group was higher than that of the non thrombolysis group， the recurrence rate was lower than that of the non thrombolysis group， with statistically significant difference （P < 0.05）. And the proportion of good outcomes in the LAA subgroup who were treated with rt-PA intravenous thrombolysis was higher and the recurrence rate was lower （P < 0.05）. Conclusion rt-PA intravenous thrombolysis can improve the proportion of good outcomes in the patients with minor ischaemic stroke in 90 days， especially LAA subtype， reduce the recurrence rate， and it has good safety.

[Key words] Minor ischaemic stroke； Recombinant tissue plasminogen activator； Thrombolytic therapy； TOAST etiology

急性缺血性腦卒中（acute ischaemic stroke，AIS）的靜脈溶栓可以明顯降低患者的殘疾率和死亡率，能夠明顯改善患者的預(yù)后。因此，對(duì)于AIS，目前國(guó)際指南已將應(yīng)用重組人組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療作為第一推薦，然而僅有1%～5%的患者接受此治療，在沒(méi)有接受靜脈溶栓治療的患者中，輕型缺血性卒中（minor ischemic stroke，MIS）及卒中癥狀快速恢復(fù)是其中一個(gè)重要的原因[1]。雖然MIS定義不一，一般是指腦卒中后癥狀較輕，僅僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的AIS[2]。目前關(guān)于MIS的rt-PA靜脈溶栓遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)論不一致，有研究認(rèn)為，接受溶栓的MIS患者可以獲得好的預(yù)后結(jié)果[3-5]，也有研究認(rèn)為，MIS靜脈溶栓治療并不能遠(yuǎn)期獲益[6-8]。因此，承德市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）開(kāi)展了輕型卒中rt-PA靜脈溶栓治療，將MIS患者進(jìn)行TOAST病因分型，明確病因后，再與對(duì)照組比較，以觀察MIS患者接受rt-PA靜脈溶栓治療的效果，同時(shí)評(píng)估MIS靜脈溶栓的安全性。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年11月～2016年1月在我院治療的256例MIS患者資料，分為靜脈溶栓組（136例）和未溶栓組（120例）。靜脈溶栓組中，男75例，女61例，年齡為45～79歲，平均（66.3±9.0）歲，TOAST分型[9]：大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）33例、心源性栓塞（CE）8例、小動(dòng)脈閉塞型（SAO）64例、不明原因型（SUE）25例、其他原因型（SOE）6例。未溶栓組中，男67例，女53例，年齡為49～81歲，平均（66.9±10.1）歲，TOAST分型：LAA 35例，CE 13例，SAO 48例，SUE 13例，SOE 11例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①性別不限；②NIHSS評(píng)分：≤4分，其中意識(shí)狀態(tài)評(píng)分項(xiàng)為0分；③年齡≥18歲；④在開(kāi)始溶栓治療之前癥狀發(fā)生< 4.5 h。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

最近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；既往患者存在明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中病史；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤；血壓高（收縮壓>185 mmHg或舒張壓>110 mmHg）；癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；有活動(dòng)性內(nèi)出血；血小板計(jì)數(shù)< 100×109/L；最近48 h 內(nèi)接受肝素治療，aPTT高于正常范圍的上限，正在口服抗凝劑； INR> 1.5或PT> 15 s，如果發(fā)病后3～4.5 h，不管aPTT或INR數(shù)值如何；CT提示多腦葉梗死（低密度范圍>1/3大腦半球）；血糖濃度< 50 mg/dL（2.8 mmol/L）；癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損；妊娠；最近14 d內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；最近21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血；最近3個(gè)月內(nèi)心肌梗死[10]。

1.4 治療方法

rt-PA由德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co.公司生產(chǎn)，商品名為阿替普酶，規(guī)格分別為50 mg/支和20 mg/支兩種劑型，。按照0.9 mg/kg計(jì)算患者需要的藥物劑量，最大劑量不超過(guò)90 mg。應(yīng)用藥品自帶的滅菌注射用水稀釋，其中10%的rt-PA藥物在1 min內(nèi)靜脈團(tuán)注，剩余90%的rt-PA應(yīng)用靜脈泵在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。靜脈溶栓組24 h后復(fù)查頭顱CT，排除腦出血轉(zhuǎn)換后，完善頭顱磁共振、頸動(dòng)脈超聲、經(jīng)顱多普勒及24 h動(dòng)態(tài)心電圖等檢查。

未溶栓組中CE亞組分型患者給予華法林（由Orion Corporation生產(chǎn)）初始劑量3 mg/d口服，定期復(fù)查INR，控制在2.0～3.0，非CE亞組分型患者給予阿司匹林由（Bayer S.P.A生產(chǎn)）100 mg/d口服治療，同時(shí)聯(lián)合氯吡格雷（Samofi Winthrop Industrie生產(chǎn)）75 mg/d口服治療2周，然后繼續(xù)單用阿司匹林藥物治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用NIHSS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況；應(yīng)用改良Rankin量表評(píng)分（mRS）評(píng)估患者殘疾情況，患者評(píng)分采用相對(duì)應(yīng)的專業(yè)評(píng)分量表。NIHSS評(píng)分0～1分、mRS評(píng)分為0～1分者定義為良好結(jié)局[10]。評(píng)估90 d內(nèi)腦出血率、死亡率和腦梗死復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TOAST分型各亞組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分

入院時(shí)對(duì)各組患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，各組的輕型缺血性卒中患者NIHSS評(píng)分皆≤4分，各組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 TOAST分型各亞組治療后NIHSS評(píng)分0～1分的患者分布結(jié)果比較

治療后，靜脈溶栓組NIHSS評(píng)分0～1分者比例高于未溶栓組（P < 0.05）。靜脈溶栓LAA亞組NIHSS評(píng)分0～1分者比例高于未溶栓LAA亞組（P < 0.05）；靜脈溶栓SAO亞組NIHSS評(píng)分0～1分者比例高于未溶栓SAO亞組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 TOAST分型各亞組治療后mRS評(píng)分為0～1分的患者分布結(jié)果比較

治療后，靜脈溶栓組mRS評(píng)分0～1分者多于未溶栓組NIHSS評(píng)分0～1分者（P < 0.05）。靜脈溶栓LAA亞組mRS評(píng)分0～1分者明顯多于未溶栓LAA亞組（P < 0.01）；靜脈溶栓SAO亞組mRS評(píng)分0～1分者明顯多于未溶栓SAO亞組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 TOAST分型各亞組90 d腦出血率、死亡率及腦梗死復(fù)發(fā)率

溶栓組及未溶栓組患者90 d隨訪，均無(wú)腦出血及死亡患者；未溶栓組患者腦梗死復(fù)發(fā)率高于靜脈溶栓組（P < 0.05）。靜脈溶栓LAA亞組腦梗死復(fù)發(fā)率低于未接受溶栓的LAA亞組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

目前MIS定義并沒(méi)有完全統(tǒng)一，不同的定義仍然在同時(shí)使用，例如一些研究定義NIHSS≤3分為MIS，而部分研究定義NIHSS≤5分為MIS[11]。另外，mRS評(píng)分≤3分者也被定義為MIS[12]。目前MIS患者數(shù)量巨大，在美國(guó)，大約有一半的缺血性卒中是NIHSS評(píng)分≤5分的輕型卒中[13]，大量研究提示，MIS及快速癥狀改善的卒中，大約有29%的患者預(yù)后不良[14-16]，在住院期間因?yàn)槲唇邮苋芩ㄖ委煟蠹s有15%～31%的MIS加重遺留有殘疾或死亡[1]。IST-3研究提示，比較嚴(yán)重的卒中在接受rt-PA靜脈溶栓治療后似乎可以明顯獲益，但MIS的溶栓治療不能獲益[8]。也有大量研究得出相反結(jié)果，比如，澳大利亞卒中注冊(cè)登記研究表明，接受rt-PA靜脈溶栓治療的輕型缺血性患者與未接受溶栓治療者比較，3個(gè)月mRS≤1分的良好結(jié)局明顯增高[4]。從本研究總體數(shù)據(jù)來(lái)看，無(wú)論90 d的NIHSS評(píng)分還是mRS評(píng)分，靜脈溶栓組患者良好結(jié)局比例明顯多于未溶栓組患者（P < 0.05），與既往研究結(jié)論一致[17]。endprint

缺血性卒中TOAST病因分型是1993年由美國(guó)Adams等在類肝素藥物Org10172治療急性缺血性腦卒中多中心臨床試驗(yàn)中制訂的，其側(cè)重于病因?qū)W的分型，且具有良好的信度和效度，廣泛應(yīng)用于世界各國(guó)的臨床研究。本研究數(shù)據(jù)表明，MIS患者TOAST分型中，SAO亞組患者比例最高，其次是LAA亞組的患者，與之前的研究結(jié)果基本一致[18-19]。從90 d的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分看，LAA亞組靜脈溶栓患者良好結(jié)局比例明顯高于未接受溶栓組患者（P < 0.05）。此結(jié)果提示，大動(dòng)脈粥樣硬化所致的MIS接受靜脈溶栓治療最為獲益。另外，接受靜脈溶栓SAO亞組患者，雖然未能明顯改善90 d的NIHSS評(píng)分，但從90 d的mRS評(píng)分來(lái)看，靜脈溶栓后0～1分的患者比例明顯高于未接受溶栓者，也提示小動(dòng)脈閉塞的卒中患者溶栓治療也是有益的。

IST-3研究中，在NIHSS評(píng)分≤5分的304例接受rt-PA靜脈溶栓MIS患者中有9例出現(xiàn)腦出血，出血率約為3%[1]，本研究數(shù)據(jù)顯示，MIS接受靜脈溶栓治療后，無(wú)一例患者出現(xiàn)腦出血，此結(jié)果考慮與本研究入組患者NIHSS評(píng)分更低有關(guān)。接受靜脈溶栓的輕型卒中患者，90 d腦梗死復(fù)發(fā)率僅為8.82%，明顯低于未接受溶栓組患者，數(shù)據(jù)也表明靜脈溶栓治療尤其可以降低LAA亞組MIS患者的腦梗死復(fù)發(fā)率或進(jìn)展。

通過(guò)本研究可以得出如下結(jié)論，MIS患者，特別是TOAST分型中，LAA亞組MIS患者接受靜脈溶栓治療可獲益，可以降低腦梗死復(fù)發(fā)率，同時(shí)本研究表明，MIS患者靜脈溶栓治療安全。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barber PA，Zhang J，Demchuk AM，et al. Why are stroke？鄄patients excluded from TPA therapy？An analysis of patient eligibility [J]. Neurology，2001，56（8）：1015-1020.

[2] 姬海超，閆福嶺.輕型腦梗死的溶栓治療[J].中華腦血管病雜志，2012，6（5）：239-245.

[3] Yeo LL，Ho R，Paliwal P，et al. Intravenously administered tissue plasminogen activator useful in milder strokes？A meta-analysis [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（8）：2156-2162.

[4] Greisenegger S，Seyfang L，Kiechl S，et al. Thrombolysis in patients with mild stroke：results from the Austrian Stroke Unit Registry [J]. Stroke，2014，45（3）：765-769.

[5] Logallo N，Kvistad CE，Naess H，et al. Mild stroke：safety and outcome in patients receiving thrombolysis [J]. Acta Neurol Scand Suppl，2014，129（198）：37-40.

[6] Huisa BN，Raman R，Neil W，et al. Intravenous tissue plasminogen activator for patients with minor ischemic stroke [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21（8）：732-736.

[7] Frank B，Grotta JC，Alexandrov AV，et al. Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings？[J] Stroke，2013，44（3）：727-733.

[8] Sandercock P，Wardlaw JM，Lindley RI，et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke （the third international stroke trial [IST-3]）：a ran？鄄domised controlled trial [J]. Lancet，2012，379（9834）：2352-2363.

[9] Adams HP Jr，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment [J]. Stroke，1993，24（1）：35-41.

[10] Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke [J]. N Engl J Med，2008，359（13）：1317-1329.

[11] National Institute of Neurological Disorders Stroke rt-PASS Stroke Study Group. Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes：the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study experience [J]. Ann Emerg Med，2005，46（2）：243-252.endprint

[12] Fischer U，Baumgartner A，Arnold M，et al. What is a minor stroke？[J]. Stroke，2010，41（4）：661-666.

[13] Reeves M， Khoury J， Alwell K， et al. Distribution of National Institutes of Health stroke scale in the Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study[J]. Stroke. 2013， 44（11）：3211-3213.

[14] Smith EE，F(xiàn)onarow GC， Reeves MJ，et al. Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator：findings from get with the guidelines-stroke [J]. Stroke，2011，42（11）：3110-3115.

[15] Khatri P，Conaway MR，Johnston KC. Ninety-day outcome rates of a prospective cohort of consecutive patients with mild ischemic stroke [J]. Stroke，2012，43（2）：560-562.

[16] Nedeltchev K，Schwegler B，Haefeli T，et al. Outcome of stroke with mild or rapidly improving symptoms [J]. Stroke，2007，38（9）：2531-2535.

[17] Choi JC，Jang MU，Kang K，et al. Comparative effectiveness of standard care with Ⅳthrombolysis versus without Ⅳ thrombolysis for mild ischemic stroke [J]. J Am Heart Assoc，2015，4（1）：e001306.

[18] Khatri P，Kleindorfer DO，Yeatts SD，et al. Strokes with minor symptoms：an exploratory analysis of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator trials [J]. Stroke，2010，41（11）：2581-2586.

[19] Hassan AE，Zacharatos H，Hassanzadeh B，et al. Does mild deficit for patients with stroke justify the use of intravenous tissue plasminogen activator？[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19（2）：116-120.endprint