魏軍波，趙奔騰，慈玉印

(1.中國(guó)海洋大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266100；2.山東省海洋化工科學(xué)研究院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濰坊 262737；3.山東天一化學(xué)股份有限公司，山東 濰坊 262737；4.山東天信化工有限公司，山東 壽光 262725)

吡啶氫溴酸鹽合成研究

魏軍波1,2，趙奔騰3，慈玉印4

(1.中國(guó)海洋大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266100；2.山東省海洋化工科學(xué)研究院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濰坊 262737；3.山東天一化學(xué)股份有限公司，山東 濰坊 262737；4.山東天信化工有限公司，山東 壽光 262725)

以氫溴酸和吡啶為主要原料合成吡啶氫溴酸鹽，具體研究了其合成工藝過(guò)程。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和產(chǎn)品結(jié)果表明，吡啶氫溴酸鹽合成工藝條件為n(吡啶)∶n(氫溴酸)=1.01∶1，反應(yīng)溫度為小于50℃，終點(diǎn)pH值范圍3.0～3.5間，常壓蒸發(fā)至150～154℃，攪拌冷卻過(guò)濾，用二氯甲烷攪拌洗滌，再過(guò)濾。80℃烘干，產(chǎn)品收率>93%。

氫溴酸；吡啶；氫溴酸吡啶鹽

吡啶氫溴酸鹽是頭孢噻啶、頭孢匹林及頭孢它啶等頭孢霉素類抗菌藥，即頭孢先鋒系列藥，如7-ADCA(7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸)的重要中間體，是一種強(qiáng)酸弱堿鹽[1]。大型制藥公司如山東魯抗，石家莊制藥，廣州白云山等都對(duì)此產(chǎn)品有需求。有較好的市場(chǎng)前景。本實(shí)驗(yàn)對(duì)其合成過(guò)程條件控制及其母液套用做了一些詳細(xì)的研究。

1 反應(yīng)原理

物化性質(zhì)：強(qiáng)酸弱堿鹽；白色或類白色固體；同水和乙醇混溶，不溶于四氯化碳、丙酮和芳烴[2]；熔點(diǎn)：217～220℃；pH值(1 g溶于10 mL水)：2.65～2.75卡氏水分<0.2% 。

2 主要實(shí)驗(yàn)原料及儀器

氫溴酸(48%)，工業(yè)級(jí)，山東天信化工有限公司；吡啶，化學(xué)純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司。

設(shè)備：500 mL四口燒瓶、冷凝管、滴定管、電爐、燒杯、抽濾瓶和抽濾漏斗。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 反應(yīng)過(guò)程

在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和滴定管的500 mL四口瓶中加入48%的氫溴酸70 mL，在滴定管中加入吡啶50 mL。開攪拌，在30min內(nèi)勻速滴加完畢。滴加開始后四口瓶?jī)?nèi)出現(xiàn)大量的白色“煙霧”，反應(yīng)放熱。反應(yīng)結(jié)束后再攪拌10～15min，此時(shí)生成了吡啶氫溴酸鹽水溶液，無(wú)色透明。

3.2 蒸發(fā)過(guò)濾

將料液倒入燒杯中，電爐加熱常壓蒸發(fā)至150～154℃。取下攪拌降溫，到80℃左右時(shí)攪拌困難，停止攪拌，自然降溫至室溫。過(guò)濾，將燒杯內(nèi)的看不到液體的固體析出物倒在抽濾瓶?jī)?nèi)，得到白色的濾餅。

3.3 精制烘干

將濾餅搗碎倒入500 mL燒杯中，加入對(duì)等質(zhì)量的二氯甲烷，室溫?cái)嚢?5min，過(guò)濾。80℃鼓風(fēng)干燥15min，期間翻粉2次。水分合格后稱重裝袋。

4 檢驗(yàn)

滴定檢測(cè)純度≥99%，熔點(diǎn)218.6～219.2℃，水分<0.2%。

5 過(guò)程精化

對(duì)料液滴加方式、反應(yīng)終點(diǎn)pH值、蒸發(fā)終點(diǎn)溫度、洗滌方式、烘干方式和母液套用等做了相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)。

5.1 滴加方式

實(shí)驗(yàn)中采用HBr向吡啶中滴加和吡啶向HBr中滴加兩種方式。由于是較強(qiáng)的放熱反應(yīng)，故滴加時(shí)間控制在溫度不超過(guò)45℃的時(shí)間內(nèi)。兩種滴加方式反應(yīng)開始均有大量的白色“煙霧”生成，隨反應(yīng)進(jìn)行“煙霧”會(huì)逐漸減少并最終消退。在不套用母液情況下，反應(yīng)后的料液呈近無(wú)色透明狀。

在相同反應(yīng)料液量的情況下，吡啶向HBr滴加方式得到的產(chǎn)品抽濾后色澤要比HBr向吡啶中滴加方式得到的產(chǎn)品要白一點(diǎn)，并且吡啶反應(yīng)要徹底，故后面實(shí)驗(yàn)均采用吡啶向HBr中滴加的方式。

5.2 反應(yīng)終點(diǎn)pH值

實(shí)驗(yàn)中主要進(jìn)行了pH值在0.5～1.0、1.0～1.5、2.0、3.0、4.0條件下的產(chǎn)品收率、顏色及干燥后的保存效果進(jìn)行了分析。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡啶氫溴酸鹽收率隨pH值的變小而增大，但色澤卻是隨pH值的變小而逐漸變紅。其中pH值在3～4時(shí)，產(chǎn)品顏色基本上是白色的。由于在抽濾環(huán)節(jié)損失較大，故未對(duì)pH值間的收率做對(duì)比。

對(duì)pH值為0.5～1.0的產(chǎn)品二氯甲烷洗滌烘干后，產(chǎn)品為類白色且放置幾天后仍有紅色斑點(diǎn)出現(xiàn)。pH值為3.0～4.0的產(chǎn)品使用二氯甲烷洗滌后，產(chǎn)品為白色，放置幾天后觀察，除有結(jié)塊現(xiàn)象外沒(méi)有紅色斑點(diǎn)出現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)采用反應(yīng)終點(diǎn)pH值為3.0～4.0。

5.3 蒸發(fā)終點(diǎn)溫度

實(shí)驗(yàn)中采用了減壓蒸發(fā)水分和常壓蒸發(fā)水分兩種方式。減壓蒸發(fā)，溫度低，蒸發(fā)后期會(huì)有固體產(chǎn)品析出。常壓蒸發(fā)一直到200℃都沒(méi)有固體產(chǎn)品析出，在冷卻過(guò)程中才有產(chǎn)品析出。實(shí)驗(yàn)室采用了常壓電爐加熱蒸發(fā)，蒸發(fā)溫度越高產(chǎn)品越多，母液相應(yīng)減少。

表1 物料物質(zhì)的量配比對(duì)收率的影響Table 1 Effect of molar ratio of the material on the yield

實(shí)驗(yàn)中采用電爐加熱蒸發(fā)至152～154℃，料液呈淡黃色透明狀，取下冷卻。

冷卻方式實(shí)驗(yàn)中使用了兩種方法：一是蒸發(fā)后取下自然冷卻至室溫，冷卻后發(fā)現(xiàn)整體呈固體，看不到液體，晶體較大；二是蒸發(fā)后攪拌冷卻，到80℃左右時(shí)攪拌困難，停止攪拌再靜置冷卻至室溫，白色粉狀固液狀。

5.4 洗滌方式

如果吡啶氫溴酸鹽不洗滌，由于母液抽濾不均勻，放置一段時(shí)間后會(huì)有紅色斑點(diǎn)出現(xiàn)或者整體呈現(xiàn)淡紅色，所以在過(guò)濾后加一步溶劑洗滌以除去粗品中的流離溴。根據(jù)吡啶氫溴酸鹽的物理性質(zhì)和烘干溫度，實(shí)驗(yàn)中分別采用了甲醇、二氯甲烷、丙酮三種溶劑作為洗滌溶劑，均為室溫?cái)嚢鑋4]。

吡啶氫溴酸鹽在甲醇中的溶解度較大，10 mL甲醇可溶解8.8g，采用加入過(guò)量吡啶氫溴酸鹽的方式，室溫?cái)嚢?0min，抽濾，產(chǎn)品呈類白色沙狀，濾液呈淡紅黃色。如果繼續(xù)套用甲醇，洗滌后的產(chǎn)品顏色會(huì)逐漸加深，濾液顏色也會(huì)相應(yīng)的加深，而且使用活性炭處理母液沒(méi)有效果。

吡啶氫溴酸鹽在丙酮和二氯甲烷中的溶解度相似，溶解度很小，洗滌效果也基本上相當(dāng)。洗滌后的產(chǎn)品均呈白色沙狀，80℃鼓風(fēng)干燥15min后裝袋。放置幾天后觀察，除結(jié)塊外無(wú)顏色變化。

甲醇、二氯甲烷和丙酮這三種溶劑套用次數(shù)上相比，甲醇最少，約3～4次；二氯甲烷和丙酮相當(dāng)，約5～6次。

5.5 烘干方式

實(shí)驗(yàn)室中采用了真空干燥和鼓風(fēng)干燥兩種干燥方式，其中對(duì)不同鼓風(fēng)干燥的溫度進(jìn)行了觀察實(shí)驗(yàn)。

開始實(shí)驗(yàn)采用的是真空干燥，42～45℃，-0.09MPa，得到的吡啶氫溴酸鹽色澤要比鼓風(fēng)干燥的色澤好的很多，即產(chǎn)品要白一點(diǎn)。

鼓風(fēng)干燥分為不洗滌干燥和洗滌后干燥兩種。抽濾后的亮白粗品不洗滌直接干燥時(shí)，溫度高，分別考察了120℃、130℃和140℃三種溫度。由于溫度高，干燥后的產(chǎn)品發(fā)烏；溶劑洗滌后，干燥溫度降低，80℃干燥15min，期間翻粉兩次。

5.6 母液套用實(shí)驗(yàn)

驗(yàn)證母液不處理情況下，母液套用次數(shù)對(duì)吡啶氫溴酸鹽有沒(méi)有影響。采用50 mL吡啶和70 mL HBr，反應(yīng)完后加入上次的母液，攪拌10min，反應(yīng)終點(diǎn)pH值3.5左右。蒸發(fā)。數(shù)據(jù)如表2。

表2 母液套用次數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響Table 2 Effect of molar ratio of the material on the yield

9次實(shí)驗(yàn)，套用母液8次。共投入吡啶450mL(438.57 g)，HBr 630mL(450 g)，理論收率887.2 g(以吡啶作為計(jì)量)。最后得到產(chǎn)品769.54 g，母液60 mL(含產(chǎn)品48.5g)。則總收率(769.54+48.5)/887.2=92.2%。

由于在抽濾環(huán)節(jié)損失較大，故實(shí)際收率應(yīng)>93%。

6 結(jié)論

通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)得到最終的反應(yīng)方式：50 mL吡啶向70 mL氫溴酸溶液滴加反應(yīng)，溫度不超50℃，反應(yīng)結(jié)束后添加上次母液，終點(diǎn)pH值控制在3.0～3.5間。常壓蒸發(fā)至150～154℃，攪拌冷卻至80℃后再靜止冷卻。過(guò)濾(盡量抽干)，用二氯甲烷室溫?cái)嚢柘礈?5～30min，再過(guò)濾。80℃鼓風(fēng)干燥30min或至水分合格，期間翻粉兩次。水分合格后，稍冷后裝袋，不要完全冷卻，極易吸潮。

產(chǎn)品收率>93%，純度>99%。

[1] 醫(yī)藥中間體吡啶氫溴酸鹽生產(chǎn)技術(shù)[J].創(chuàng)新科技,2007(3):58.

[2] 方長(zhǎng)明.吡啶氫溴酸鹽合成工藝研究[J].河南化工,1996(11):43.

[3] 杜秋江.由2-氯吡啶制備2-溴吡啶[J].化工時(shí)刊,2005,19(2):39-40.

[4] 朱小玲.吡啶鹽酸鹽的合成工藝[J].化工時(shí)刊,1999,13(2):34-35.

(本文文獻(xiàn)格式：魏軍波，趙奔騰，慈玉印.吡啶氫溴酸鹽合成研究[J].山東化工,2017,46(15):35-36,38.)

Synthesis of Pyridine Hydrobromide

WeiJunbo1,ZhaoBenteng2,CiYuyin3

(1.College of Chemical Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266100,China;2.Key Laboratory of Marine Science and Technology,Shandong Province,Weifang 262737,China;3.Shandong Tianyi Chemical Co.,Ltd.,Weifang 262737,China;4.Shandong Tianxin Chemical Co.,Ltd.,Shouguang 262725,China)

Pyridine hydrobromide was synthesized from hydrobromic acid and pyridine as the main raw materials.The synthesis process was studied.The experimental data and product results show that the synthesis conditions of pyridine hydrobromide salt are n(pyridine):n(hydrobromic acid) =1.01∶1 ，reaction temperature is less than 50 ℃,end point pH range is 3.0～3.5,154 ℃,stirred and filtered,stirred with dichloromethane and filtered. 80 ℃ drying,product yield> 93%.

hydrobromic acid; pyridine; pyridine hydrobromide salt

2017-05-23

魏軍波(1984—)，男，中級(jí)工程師，在職碩士。

TQ253.21

A

1008-021X(2017)15-0035-02